Ексфорж 5 мг/160 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭКСФОРЖ (EXFORGE ®)

действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан; 1 таблетка содержит амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчёте на амлодипин основание 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчёте на амлодипин основание 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина бесилата 13,87 мг в пересчёте на амлодипин основание 10 мг и 160 мг валсартана; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кроповидон, тип А; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; макрогол 4000; тальк; гипромеллоза, тип замещения 2910 (3 мПа·с); титана диоксид (Е 171); железа оксид жёлтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172) – только для таблеток 10 мг/160 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг/80 мг: темно-желтые, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «NV» — с другой; таблетки 5 мг/160 мг: темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «ЕСЕ» — с другой; таблетки 10 мг/160 мг: светло-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «UIC» — с другой.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Код АТХ С09D B01.

Ексфорж містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект та знижує артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо. Амлодипін Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується в дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Процеси скорочення серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в клітини цих органів через специфічні іонні канали. Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому застосуванні. Ефект корелює з концентраціями в плазмі у молодих і літніх пацієнтів. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії. Як і у разі застосування інших блокаторів кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, загалом показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP / dt або на кінцевий діастолічний тиск, або на об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами людям. Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами, у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не було відзначено. Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією Рандомізоване подвійно сліпе дослідження захворюваності і смертності – Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого нападу [ Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – проведено з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі 2,5–10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або лізиноприлу у дозі 10–40 мг на добу (інгібітору АПФ) як першої лінії терапії у порівнянні із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії. Було рандомізовано загалом 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років з подальшим спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У кожного пацієнта був хоча б один додатковий фактор ризику розвитку ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда чи інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення у дослідження) або документально підтверджене інше захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (загалом 51,5 %), цукровий діабет ІІ типу (36,1 %), концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності < 35 мг/дл, або < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії чи ехокардіографії (20,9 %), куріння на момент включення у дослідження (21,9 %). Первинною кінцевою точкою були ішемічна хвороба серця з летальним наслідком або нелетальний інфаркт міокарда. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не спостерігалося: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95 % ДІ (0,90–1,07), p = 0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності (компонент композитної кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему) була значущо більшою в групі застосування амлодипіну у порівнянні з групою застосування хлорталідону (10,2 % у порівнянні з 7,7 %, ВР = 1,38, 95% ДІ (1,25–1,52), p < 0,001). Однак не було відмічено значущих відмінностей за показником смертності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону, ВР = 0,96, 95 % ДІ (0,89–1,02), p = 0,20. Валсартан Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ 1 , які є рідко поширеними і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ 1 -рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ 2 -рецептори, що врівноважує ефект АТ 1 -рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста АТ 1 -рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ 1 -рецепторами , ніж з АТ 2 -рецепторами. Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. З огляду на відсутність впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну чи субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи. Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу. У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2 – 4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ. Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II – IY). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда. Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET – Глобальне дослідження, що триває, зі встановлення кінцевих точок при застосуванні телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом [ ONgoing Telmisartan Alone and in c ombination with Ramipril Global Endpoint Trial ]) та (VA NEPHRON - D – Дослідження нефропатії при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ та АРА. Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням або цукровим діабетом ІІ типу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRON- D проводилося за участю пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією. У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та смертність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З огляду на подібність фармакокінетичних властивостей, дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА. Таким чином, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією. ALTITUDE (Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукровий діабет ІІ типу [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ чи АРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням останніх. Дослідження було припинено на ранній стадії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Смерть з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у групі застосування аліскірену порівняно з групою плацебо також більш часто повідомлялося про розвиток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок). Валсартан/амлодипін Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин. Більше ніж 1400 пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосовували Ексфорж 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідженнях. Ексфорж вивчався у ході двох плацебо-контрольованих досліджень за участю пацієнтів з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня (середній діастолічний тиск в сидячому положенні ≥ 95 та < 110 мм рт. ст.). Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатністю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом одного року. У мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлено нормалізацію артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином монотерапією валсартаном у дозі 160 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 75 % пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, у 62 % пацієнтів, які застосовували 5 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, порівняно з 53 % пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну обумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з такими при застосовуванні тільки 160 мг валсартану. У мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлено нормалізацію артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробування) у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином монотерапією амлодипіном у дозі 10 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 78 % пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, порівняно з 67 % пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 мм рт. ст. порівняно з такими при застосовуванні тільки 10 мг амлодипіну. Ексфорж вивчався в активно контрольованому дослідженні за участю 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, з середнім діастолічним тиском у положенні сидячи ≥ 110 мм рт. ст. і < 120 мм рт. ст. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 мм рт. ст.) застосування Ексфоржу у дозі від 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг знижувало сталий артеріальний тиск на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні лізиноприлу/гідрохлоротіазиду у дозі 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг. У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект Ексфоржу зберігався більше одного року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску. У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску зі зменшенням набряків. Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м 2 , < 30 кг/м 2 ) пацієнта не впливали на клінічну відповідь при застосуванні Ексфоржу. Дослідження Ексфоржу за участю пацієнтів інших популяцій, крім хворих на артеріальну гіпертензію, не проводилися. Існують дослідження валсартану за участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведено дослідження амлодипіну за участю пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики. Амлодипин. Всасывание. После приёма внутрь терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 6 – 12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы. Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно на 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно 30 – 50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного применения в течение 7 – 8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой. Валсартан. Всасывание. После приёма препарата внутрь Cmax валсартана в плазме достигается в течение 2 – 4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), приблизительно на 40 %, а Cmax – на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова у пациентов, принимавших препарат натощак, и пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Равновесный объём распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы (94 – 97 %), главным образом с сывороточным альбумином. Биотрансформация. Валсартан в значительной мере не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10 % AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который является фармакологически неактивным. Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т1/2 a < 1 часа и Т1/2 b приблизительно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизменённом виде с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов. Валсартан/амлодипин. После перорального применения Экфоржа Cmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6 – 8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Экфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в виде монопрепаратов. Особые популяции. Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов молодого возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы. Почечная недостаточность. Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось. Нарушения функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40 – 60 %. В среднем у пациентов с лёгкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определённая по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (подобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожны при применении препарата. Клинические характеристики.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не контролируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ препарата. Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз. Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжелая гипотензия. Шок (включая кардиогенный шок). Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Межлекарственные взаимодействия Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Экспорж с другими лекарственными средствами не проводились. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Другие гипотензивные препараты Часто применяемые гипотензивные препараты (например альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации. Взаимодействия, связанные с амлодипином Сопутствующее применение не рекомендуется Грейпфрут или грейпфрутовый сок Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Ингибиторы CYP3A4 Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз. Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)) При сопутствующем применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозирование во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum). Симвастатин Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин. Дантролен (инфузии) У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Прочие В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина. Взаимодействия, связанные с валсартаном Сопутствующее применение не рекомендуется Литий При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть дополнительно повышен при совместном применении с Экспоржем и диуретиками. Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/день) и неселективные НПВП При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента. Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана. Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА – включая валсартан – или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Прочие При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены. Пациенты с дефицитом натрия и/или объёма циркулирующей крови. У пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении Эксфоржем в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия и/или объёмом циркулирующей крови, а также при получении высоких доз диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Эксфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии. В случае возникновения артериальной гипотензии при применении Эксфоржа пациента следует уложить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение. Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также необходим частый контроль содержания калия. Стеноз почечной артерии. Эксфорж следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться. Трансплантация почки. Опыт безопасного применения Эксфоржа пациентам с недавно перенесённой трансплантацией почки отсутствует. Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме – время) повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени или с обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с лёгкими или средними нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м 2) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания. Ангионевротический отёк. Отёк Квинке, в том числе отёк гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей и/или отёку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отёк Квинке при приёме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение Эксфоржа следует немедленно прекратить при возникновении отёка Квинке; повторное применение не рекомендуется. Сердечная недостаточность/состояние после перенесённого инфаркта миокарда. Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или смерти. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесённого инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отёка лёгких была выше по сравнению с плацебо, однако не было значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов. Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада абсолютно необходима, её следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с проведением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Применение препарата Эксфорж пациентам с иными заболеваниями, кроме артериальной гипертензии, не изучалось.

Беременность

Лекарственный препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным препаратом, разрешенным к применению беременным. Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; however, небольшое повышение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса. Экспозиция АРА II во втором и третьем триместрах, как известно, оказывает токсическое действие на плод (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если АРА II применяли со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и костей черепа плода. Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Поскольку информация о применении препарата Эксфорж в период грудного вскармливания отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² 2 (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

У пациентов, применяющих Эксфорж, может возникать головокружение или чувство слабости после приёма препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами. Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина ощущают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно контролируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки. Таблетки Эксфорж можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется принимать Эксфорж, запивая его небольшим количеством воды. Пациентов, которые применяют валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы компонентов (то есть амлодипина и валсартана). При клинической необходимости следует рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами. Максимальная суточная доза – 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/80 мг или 1 таблетка Эксфоржа 5 мг/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана). Дозирование для отдельных групп пациентов Нарушение функции почек Нет доступных клинических данных о применении пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Сопутствующее применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг мл/мин/1,73 м 2). Сахарный диабет Сопутствующее применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом. Нарушение функции печени Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует применять Эксфорж пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения Эксфоржа детям (до 18 лет) не изучены. Данные отсутствуют.

Исследования лечения этим препаратом детей (в возрасте до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения детей.

Симптомы

До настоящего времени опыт передозировки Экфоржа отсутствует. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом, при применении амлодипина. Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение двух часов после приёма амлодипина. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Экфоржа, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, внимание к объёму циркулирующей жидкости и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконата. Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Безопасность применения Эксфорджа была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся наиболее часто или были значительными или тяжёлыми: назофарингит, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отёки, отёки мягких тканей, отёк лица, периферические отёки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы. При оценке частоты возникновения нежелательных реакций использовались следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). Класс систем органов MedDRA Нежелательная реакция Частота Эксфорж Амлодипин Валсартан Инфекции и инвазии Назофарингит Часто -- -- Грипп Часто -- -- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Снижение уровня гемоглобина и гематокрита -- -- Неизвестно Лейкопения -- Очень редко -- Нейтропения -- -- Неизвестно Тромбоцитопения, иногда с пурпурой -- Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Редко Очень редко Неизвестно Нарушения питания и метаболизма Анорексия Нечасто -- -- Гиперкальциемия Нечасто -- -- Гипергликемия -- Очень редко -- Гиперлипидемия Нечасто -- -- Гиперурикемия Нечасто -- -- Гипокалиемия Часто -- -- Гипонатриемия Нечасто -- -- Нарушения психики Депрессия -- Нечасто -- Тревога Редко -- -- Бессонница / расстройства сна -- Нечасто -- Перепады настроения -- Нечасто -- Спутанность сознания -- Редко -- Нарушения со стороны нервной системы Нарушение координации Нечасто -- -- Головокружение Нечасто Часто -- Постуральное головокружение Нечасто -- -- Дисгевзия -- Нечасто -- Экстрапирамидный синдром -- Неизвестно -- Головная боль Часто Часто -- Гипертензия -- Очень редко -- Парестезия Нечасто Нечасто -- Периферическая невропатия, невропатия -- Очень редко -- Сонливость Нечасто Часто -- Обморок -- Нечасто -- Тремор -- Нечасто -- Гипестезия -- Нечасто -- Нарушения со стороны органов зрения Нарушение зрения Редко Нечасто -- Ослабление зрения Нечасто Нечасто -- Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Шум в ушах Редко Нечасто -- Головокружение Нечасто -- Нечасто Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Нечасто Часто -- Обморок Редко -- -- Тахикардия Нечасто -- -- Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) -- Очень редко -- Инфаркт миокарда -- Очень редко -- Нарушения со стороны сосудов Гиперемия -- Часто -- Гипотония Редко Нечасто -- Ортостатическая гипотензия Нечасто -- -- Васкулит -- Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны дыхательной системы Кашель Нечасто Очень редко Очень редко Одышка -- Нечасто -- Фаринголярингеальная боль Нечасто -- -- Ринит -- Нечасто -- Желудочно-кишечные нарушения Абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота Нечасто Часто Нечасто Изменение ритма дефекации -- Нечасто -- Запор Нечасто -- -- Диарея Нечасто Нечасто -- Сухость во рту Нечасто Нечасто -- Диспепсия -- Нечасто -- Гастрит -- Очень редко -- Гиперплазия дёсен -- Очень редко -- Тошнота Нечасто Часто -- Панкреатит -- Очень редко -- Рвота -- Нечасто -- Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови -- Очень редко* Неизвестно Гепатит -- Очень редко -- Внутрипечёночный холестаз, желтуха -- Очень редко -- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция -- Нечасто -- Ангионевротический отёк -- Очень редко Неизвестно Буллёзный дерматит -- -- Неизвестно Эритема Нечасто -- -- Мультиформная эритема -- Очень редко -- Экзантема Редко Нечасто -- Гипергидроз Редко Нечасто -- Светочувствительность -- Нечасто -- Зуд Редко Нечасто Неизвестно Пурпура -- Нечасто -- Сыпь Нечасто Нечасто Неизвестно Обесцвечивание кожи -- Нечасто -- Крапивница и другие формы сыпи -- Очень редко -- Эксфолиативный дерматит -- Очень редко -- Синдром Стивенса–Джонсона -- Очень редко -- Отёк Квинке -- Очень редко -- Токсический эпидермальный некролиз -- Неизвестно -- Нарушения со стороны костно-мышечной системы Артралгия Нечасто Нечасто -- Боль в спине Нечасто Нечасто -- Припухлость сустава Нечасто -- -- Мышечные судороги Редко Нечасто -- Боль в мышцах -- Нечасто Неизвестно Припухлость голеностопного сустава -- Часто -- Ощущение тяжести Редко -- -- Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Повышение уровня креатинина в крови -- -- Неизвестно Расстройство мочеиспускания -- Нечасто -- Никturия -- Нечасто -- Полакиурия Редко Нечасто -- Полиурия Редко -- -- Почечная недостаточность и нарушение функции почек -- -- Неизвестно Нарушения репродуктивной системы Импотенция -- Нечасто -- Эректильная дисфункция Редко -- -- Гинекомастия -- Нечасто -- Общие нарушения Астения Часто Нечасто -- Дискомфорт, недомогание -- Нечасто -- Повышенная утомляемость Часто Часто Нечасто Отёк лица Часто -- -- Гиперемия, приливы Часто -- -- Боль в груди, не связанная с сердцем -- Нечасто -- Отёки Часто Часто -- Периферические отёки Часто -- -- Боль -- Нечасто -- Отёк мягких тканей Часто -- -- Исследования Повышение уровня калия в крови -- -- Неизвестно Увеличение массы тела -- Нечасто -- Уменьшение массы тела -- Нечасто -- * В основном связано с холестазом. Дополнительная информация о комбинации Периферический отёк, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем при применении амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отёка, равномерно распределённая по всему интервалу доз, составляла 5,1 % для комбинации амлодипина/валсартана. Дополнительная информация о компонентах препарата Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении препарата Эксфорж, даже если они не были отмечены в ходе клинических исследований или в постмаркетинговый период. Амлодипин Часто Сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость в области голеностопного сустава. Нечасто Бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела. Редко Спутанность сознания. Очень редко Лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия дёсен, гепатит, желтуха, повышение уровней ферментов печени, как правило связанное с холестазом, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона, отёк Квинке, фоточувствительность. Неизвестно Токсический эпидермальный некролиз. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома. Валсартан Нижеуказанные дополнительные побочные явления отмечались в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом. Неизвестно Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значений печёночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отёк, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке, в защищённом от влаги, недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в коробке.

По рецепту

Новартис Фарма С.п.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Виа Провинциале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия.