Еголанза 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эголанза (EGOLANZA ®)

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг оланзапина (что эквивалентно 7,03 мг или 14,06 мг, или 21,09 мг, или 28,12 мг оланзапина дигидрохлорида тригидрата соответственно); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, магния стеарат; состав оболочки: опадрай Y-1-7000 белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400), гипромеллоза, хинолиновый желтый (Е 104).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 5 мг: таблетки желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, без или почти без запаха, с риской с одной стороны, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифрой «402» с другой стороны; 10 мг: таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифрой «404» с одной стороны; 15 мг: таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифрой «405» с одной стороны; 20 мг: таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и цифрой «406» с одной стороны.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03 .

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирует настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы. В доклинических исследованиях выявлено сродство оланзапина к некоторым рецепторам ( Ki ; <100 nM ) – серотонина 5НТ 2А/2С , 5-НТ 3 , 5-НТ 6 ; дофамина D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ; холинергическим мускариновым рецепторам М1-М5 ; адренергическому рецептору α 1 и гистаминовому рецептору Н 1 . В процессе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к дофаминовым и холинергическим рецепторам. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ 2 , чем с рецепторами дофамина D 2 , в моделях как in vitro , так и in vivo . Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приёме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста. При однократном пероральном приёме 10 мг оланзапина в процессе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием здоровых добровольцев установлено, что оланзапин имел более высокий уровень связывания с рецепторами 5НТ 2А , чем с дофаминовыми рецепторами D 2 . Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что чувствительные к оланзапину пациенты демонстрировали меньший уровень связывания со стриарными D 2 -рецепторами, чем другие антипсихотические и рисперидончувствительные пациенты по сравнению с клозапинчувствительными пациентами. Клиническая эффективность Во время двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трёх сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов. В процессе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1481 больных шизофренией, шизоаффективным и связанными с этими болезнями расстройствами с различной степенью нарушений, связанных с депрессивными симптомами (16,6 пункта по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1). У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и вальпроатом натрия (дивалпроэкс). Оланзапин также показал сопоставимую эффективность результатов с галоперидолом в пересчёте на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В процессе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель лечения. В процессе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии с помощью оланзапина и впоследствии были рандомизированы в группы приёма оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в рамках предотвращения рецидива мании или рецидива депрессии. В процессе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии были рандомизированы в группы приёма оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %, р = 0,055). В процессе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат; длительное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом и отсрочкой рецидивов биполярных расстройств, определённых в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Опыт применения у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен; согласно полученным данным об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные о поддержании эффекта лечения и долгосрочных исследованиях, полученные из открытых неконтролируемых клинических исследований, ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Абсорбция

Оланзапин хорошо всасывается после приёма внутрь, максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 5-8 часов. Приём пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность пероральной формы приёма оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял примерно 93 % для концентрации в пределах от 7 до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a 1 -кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-деметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в процессе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения у здоровых добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), по сравнению с более молодыми добровольцами, средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), а клиренс препарата был снижен (17,5 против 18,2 л/час). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пациентов пожилого возраста, находились в пределах диапазона, определённого для более молодых лиц. У 44 больных в возрасте от 65 лет, страдающих шизофренией, дозы от 5 до 20 мг в сутки не влияли на характер побочных реакций. У женщин, по сравнению с мужчинами, средний период полувыведения был более длительным (36, 7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/час). Однако оланзапин (5-20 мг) продемонстрировал аналогичный профиль безопасности как у женщин (n = 467), так и у мужчин (n = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в среднем периоде полувыведения (37,7 против 32,4 часа) и клиренсе препарата (21,2 против 25,0 л/час). Анализ массового баланса показал, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой были обнаружены в моче, главным образом в виде метаболитов.

Пациенты с печёночной недостаточностью

В процессе исследования влияния печёночной недостаточности с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс A (n = 5) и B (n = 1) по шкале Чайлд-Пью) было выявлено незначительное влияние на фармакокинетику перорально введённого оланзапина (разовая доза составляет 2,5 - 7,5 мг). Пациенты с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период выведения по сравнению с пациентами, у которых не было нарушения функции печени (n = 3). Среди пациентов с циррозом было больше курящих (4/6; 67 %), чем среди пациентов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят

У некурящих, по сравнению с лицами, имеющими привычку курить (мужчины и женщины), средний период полувыведения удлинялся (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/час). Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения оланзапина незначительна по сравнению с общей вариабельностью между индивидуумами. В процессе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальности различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Дети

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В процессе клинических исследований средний эффект оланзапина был примерно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курящих среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Оланзапин показан для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию. Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжёлой степени. Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых. Взаимодействия, потенциально влияющие на оланзапин. Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, специфически ингибирующие или индуцирующие этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина. Индукторы CYP1A2. Метаболизм оланзапина может индуцироваться курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ингибиторы CYP1A2. Флувоксамин, специфический ингибитор CYP 1 A 2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему возрастанию максимальной концентрации (C max) после приема флувоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее возрастание площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, принимающим флувоксамин или любые другие ингибиторы CYP 1 A 2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если назначено лечение ингибитором CYP 1 A 2. Снижение биодоступности. Применение активированного угля снижало пероральную биодоступность оланзапина на 50-60 % и должно применяться в течение 2 часов до приема или 2 часов после приема оланзапина. Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина. Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина. Оланзапин не подавлял основные CYP450-изоферменты (например, 1А2, 2 D 6, 2 C 9, 2 C 19, 3 A 4) in vitro. Таким образом, особых взаимодействий не ожидается, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (преимущественно метаболизирующихся через CYP 2 D 6), варфарина (CYP 2 C 9), теофиллина (CYP 1 A 2) или диазепама (CYP 3 A 4, 2 C 19). Не было отмечено взаимодействия оланзапина при применении его с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем применении с оланзапином. Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС). С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызывать угнетение ЦНС. Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Интервал QTc. Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, имеющими известный риск повышения интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»).

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение угнетённого состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов. Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушениями поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6-12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут вызвать повышение летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные заболевания (пневмония с или без аспирации), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приёме плацебо, независимо от факторов риска. В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были выявлены как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований. Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приёме плацебо (см. раздел «Побочные реакции»); при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. В этих исследованиях от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг в сутки, которую увеличивали путём титрования до максимальной дозы 15 мг в сутки. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). НЗС – это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гипертермия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин. Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях сообщалось о предварительном повышении массы тела, что могло быть фактором риска. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал в дальнейшем. Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях (см. раздел «Побочные реакции»). Изменения уровня липидов следует корректировать надлежащим образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем. Антихолинергическая активность. Несмотря на выявление антихолинергической активности оланзапина in vitro, в ходе клинических исследований доказана низкая частота развития связанных с ней антихолинергических явлений. Однако ввиду ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями. Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные асимптоматические подъёмы уровня печёночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с существующими состояниями, связанными с печёночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить. Нейтропения. Оланзапин необходимо с осторожностью назначать при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, а также пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина (см. раздел «Побочные реакции»). Прекращение терапии. При внезапном прекращении терапии очень редко (≥0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в том числе о повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражительности, тошноте или рвоте. Интервал QT. В клинических исследованиях клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по Фридерику (QTcF) ≥ 500 миллисекунд (мсек) в любое время после начала терапии у пациентов с исходным QTcF < 500 мсек до начала терапии) у пациентов, получавших лечение оланзапином, наблюдалось нечасто (от 0,1 % до 1 %). По сравнению с плацебо не выявлено значимой разницы в частоте связанных кардиальных побочных реакций. Однако назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QT, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врождённым синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией. Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры. Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо проводить дополнительные меры предосторожности при приёме оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. При исследованиях in vitro с антагонистами дофамина выявлено, что оланзапин может антагонистически влиять на эффекты прямых и непрямых агонистов дофамина. Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или пациентам, у которых имеются факторы, снижающие судорожный порог. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен. Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приёме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего риска развития поздней дискинезии при длительном приёме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усиливаться или даже появляться после прекращения лечения. Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. При применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет. Внезапная остановка сердца. В постмаркетинговых отчётах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти у пациентов, принимавших оланзапин. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, применявших оланзапин, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических лекарственных средств, включённых в объединённый анализ. Дети и подростки. Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков. В ходе исследования пациентов в возрасте 13-17 лет зафиксированы различные побочные реакции: увеличение массы тела, изменение метаболических параметров и повышение уровня пролактина (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Лактоза. Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его не следует применять больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина у беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку имеющийся опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода. У новорождённых, матери которых принимали антипсихотические лекарственные средства (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщалось об возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях питания. Поэтому необходимо контролировать состояние новорождённых.

Период грудного вскармливания

При исследовании здоровых женщин, кормивших грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца ( мг/кг ) без риска для него оценивалась как 1,8 % от материнской дозы ( мг/кг ). Пациенткам не рекомендуется кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызвать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией машин, включая автотранспортные средства.

Взрослые. Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении (см. раздел «Фармакодинамика»). Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, которые получали оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. В случае развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость. Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Суточную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применять независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии следует проводить постепенно. Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов в возрасте от 65 лет при наличии клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлда-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышать дозу необходимо с осторожностью. Пациенты, которые курят. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не требуется. Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендовано проводить клинический мониторинг и при необходимости рассмотреть возможность увеличения дозы оланзапина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить консервативно (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Симптомы. Очень распространённые (>10 % случаев) – тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, варьирующийся от седации до комы. Другими значимыми осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность возникновения НМС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (<2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при остром передозировании на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки при приёме 2 г оланзапина перорально. Лечение. Специфического антидота оланзапина нет. Не рекомендуется вызывать рвоту. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, приём активированного угля). Было выявлено, что сопутствующий приём активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приёме на 50-60 %. Соответственно клиническим проявлениям следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усилить проявления артериальной гипотензии. Для выявления возможной аритмии необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Краткое описание профиля безопасности

Взрослые

Наиболее частые побочные реакции (наблюдались у ≥1 % пациентов), связанные с применением оланзапина в ходе клинических исследований: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови (см. раздел «Особенности применения»), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения (см. раздел «Особенности применения»), дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Табличный перечень побочных реакций

В таблице обобщены основные побочные реакции и лабораторные исследования, выявленные в ходе клинических исследований и на основании постмаркетингового опыта. Внутри каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Частота неизвестна

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения 10, нейтропения 10 | тромбоцитопения 11

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность 11

Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела 1; повышение уровня холестерина 2,3, повышение уровня глюкозы 4, повышение уровня триглицеридов 2,5, глюкозурия, повышение аппетита | развитие или обострение диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая некоторые летальные случаи 11 | гипотермия 12

Со стороны нервной системы: сонливость | головокружение, акатизия 6, паркинсонизм 6, дискинезия 6 | эпилептические припадки, имевшиеся в анамнезе или при наличии факторов риска 11, дистония (включая глазной симптом) 11, поздняя дискинезия 11, амнезия 9, дизартрия, заикание 11, синдром беспокойных ног 11 | нейролептический злокачественный синдром 12, синдром отмены 7,12

Со стороны сердечной системы: брадикардия, пролонгация интервала QTc | желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть 11

Со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия 10 | тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз)

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кровотечение из носа 9

Со стороны желудочно-кишечного тракта: легкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту | вздутие живота 9, гиперсекреция слюны 11 | панкреатит 11

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное, асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения | гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) 11

Со стороны кожи и ее придатков: сыпь | реакции фотосенсибилизации, алопеция | медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 9 | рабдомиолиз 11

Со стороны почек и мочевыводящей системы: недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание 11

Беременность, послеродовой и перинатальный период: синдром отмены у новорожденных

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у женщин и мужчин | аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение груди у мужчин | приапизм 12

Общие расстройства и особенности применения: астения, утомляемость, отеки, пирексия 10

Исследования: повышение уровня пролактина в плазме 8 | повышение уровня щелочной фосфатазы 10, повышение креатинфосфокиназы 11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 10, повышение уровня мочевой кислоты 10 | повышение общего билирубина 1

Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥15 % наблюдалось часто (4,2 % случаев), на ≥25 % наблюдалось нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥7 %, ≥15 %, ≥25 % наблюдалось очень часто (соответственно в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев). 2

Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды) были более значительными у пациентов, у которых изначально не наблюдалось нарушений обмена липидов. 3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 – < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л). 4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 – < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л). 5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 – < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л). 6

В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была выше, чем в группе плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Ввиду отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин в меньшей степени вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы. 7

В случае внезапного прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, чувство страха, тошнота и рвота. 8

В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний предел нормы у 30 % пациентов, получавших оланзапин, у которых концентрация пролактина в начале исследования соответствовала норме. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего уровня нормы. 9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина. 10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина. 11 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с периодичностью, установленной на основании интегрированной базы данных оланзапина. 12 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с периодичностью, оцененной с использованием доверительного интервала на верхнем пределе нормы (95 %) на основании интегрированной базы данных оланзапина.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9-12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные действия для отдельных групп пациентов. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи. В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо. В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови. В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалproексом наблюдалось увеличение массы тела ≥7 % от ИМТ у 17,4 % пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7 % от ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети. Оланзапин не показан для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Клинических исследований, сравнивающих применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводили. Однако данные исследований с участием подростков сравнивались с результатами исследований с участием взрослых. Ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у подростков (в возрасте от 13–17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, которые были выявлены только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении. Внутри каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10).

Со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения: очень часто: увеличение массы тела 13, повышение уровня триглицеридов 14, повышение аппетита. Часто: повышение уровня холестерина 15.

Со стороны нервной системы: очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ; см. раздел «Особенности применения»).

Исследования: очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови 16. 13 После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составила 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), на ≥ 15 % наблюдалось часто (7,1 % случаев) и на ≥ 25 % наблюдалось в 2,5 % случаев. При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % – на ≥ 15 % и у 29,1 % – на ≥ 25 %. 14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), и резкое повышение уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 – < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л). 15 Часто наблюдались изменения общего уровня холестерина натощак от исходного нормального уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщали о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 – < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). 16 У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 или 8 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118-120, Венгрия.