Еффахоп 600, таблетки вкриті

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭФФАХОП 600

активное вещество: эфавиренц; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эфавиренца 600 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03B52055: гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью « ML 12» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А G03.

Механизм действия. Эфавиренц представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ). Электрофизиология сердца. Влияние эфавиренца на интервал QTc оценивали в открытом, позитивном и плацебо-контролируемом исследовании QT с фиксированной дозой, последовательном, с тремя периодами, с тремя курсами лечения, перекрёстном исследовании QT с участием 58 здоровых добровольцев, обогащённых полиморфизмом CYP2B6. Среднее значение C max эфавиренца у добровольцев с генотипом CYP2B6 *6/*6 после приёма 600 мг суточной дозы в течение 14 дней в 2,25 раза превышало среднее значение C max, наблюдаемое у добровольцев с генотипом CYP2B6 *1/*1. Зафиксирована положительная связь между концентрацией эфавиренца и удлинением интервала QTc. Исходя из соотношения концентрация-QTc, среднее удлинение QTc и его верхняя граница 90 % доверительного интервала составляют 8,7 мс и 11,3 мс у добровольцев с генотипом CYP2B6 *6/*6 после приёма суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренца, необходимая для 90-95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нМ на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Устойчивость. Эффективность эфавиренца в клеточной культуре против разновидностей вируса с заменой аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с заменой аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, приведшими к появлению наибольшей устойчивости к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих K103N в дополнение к другим заменам аминокислот в обратной транскриптазе. K103N представляет собой наиболее часто наблюдаемую замену в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренца в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов, получавших эфавиренц без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замены аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавиренцу, не зависела от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцом. Перекрёстная резистентность. Профили перекрёстной резистентности эфавиренца, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замена K103N приводит к потере чувствительности ко всем трём ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трёх исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов имели перекрёстную резистентность с эфавиренцом и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не имел перекрёстной резистентности с эфавиренцом. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клиническое исследование эфавиренца, у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, ранее характеризовавшихся устойчивостью к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Было установлено, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавиренцом три изолята остались чувствительными к эфавиренцу в клеточных культурах, а также сохранили чувствительность к невирапину и делавирдину. Перекрёстная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрёстная резистентность между эфавиренцом и NRTIs также имеет низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и различного механизма действия. Фармакодинамические эффекты. Контролируемых исследований применения эфавиренца пациентам с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с числом CD4-клеток <50 в 1 мм 3, а также пациентам, получавшим терапию ингибиторами протеаз или ранее принимавшим ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось. Опыт клинического применения в процессе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен. Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно 1 год, в ходе которых эфавиренц применялся в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеаз, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение числа CD4-лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недель. В этих исследованиях доза эфавиренца составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавиренцом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренца. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

На сегодняшний день проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 детей в возрасте 3-16 лет, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренца в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раз в сутки) и одним или более нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренца была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови после 48 недель, составил 60 % (95 %, ДИ 47, 72) и 53 % (ДИ 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее число CD4-клеток увеличилось на 63±34,5 клеток/мм 3 по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогична ответу у взрослых пациентов.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренца в плазме крови l,6-9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приёма препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связанное с приёмом препарата увеличение максимальной концентрации (Сmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах абсорбция уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме крови (3-5 часов) не изменилось после многократного приёма препарата, а устойчивые концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и AUC имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, устойчивая Cmax составляла 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [среднее±стандартное отклонение (% коэффициент вариации (CV))], устойчивая Cmin составляла 5,6±3,2 мкМ (57 %), а AUC составляла 184±73 мкМ/час (40 %). Влияние пищи. AUC и Cmax после однократного приёма эфавиренца в дозе 600 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22-33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки принимались вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом таблеток натощак. Распределение. Эфавиренц обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение не менее одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренца в плазме крови. Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека зафиксировано, что эфавиренц превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro эфавиренц не ингибировал CYP2Е1 и ингибировал CYP2В6 и CYP1А2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях. Метаболизм эфавиренца в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т варианту изофермента CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по меньшей мере, не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приёмом эфавиренца. Было выявлено, что эфавиренц индуцирует CYP3A4 и CYP2B6, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма, что может быть клинически значимым для некоторых пациентов. У неинфицированных добровольцев при многократном приёме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения – 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 часов). Также показано, что эфавиренц индуцирует UGT1A1. Экспозиция ралтегравира (субстрат UGT1A1) снижается при применении эфавиренца (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренц ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, имеются противоречивые сообщения об увеличении и снижении экспозиции субстратов этих ферментов при одновременном применении с эфавиренцом in vivo. Чистый эффект совместного введения не ясен. Выведение. Эфавиренц имеет относительно большой предельный период полувыведения, составляющий 52 часа после применения однократной дозы и 40-55 часов после применения многократных доз. В моче обнаруживается приблизительно 14-34 % меченой изотопом дозы эфавиренца и менее 1 % дозы эфавиренца выделяется с мочой в неизменённом виде. Печёночная недостаточность. Только у одного пациента с тяжёлым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью) отмечался в 2 раза больший период полувыведения, что свидетельствует о возможности значительно большей степени кумуляции. Исследования многократных доз не выявили существенного влияния на фармакокинетику эфавиренца у пациентов с печёночной недостаточностью легкой степени (класс A по Чайлд-Пью) по сравнению с контрольной группой. Данных было недостаточно, чтобы определить, влияет ли умеренное или тяжёлое нарушение функции печени (класс B или C по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренца. Фармакокинетика у детей. Фармакокинетические параметры эфавиренца в равновесном состоянии у детей были предсказаны с помощью популяционной фармакокинетической модели и суммированы в таблице 1 по диапазону массы тела, соответствующим рекомендованным дозам. Таблица 1 Прогнозируемая стационарная фармакокинетика эфавиренца у ВИЧ-инфицированных детей Масса тела (кг) Дозирование (мг) Среднее значение AUC (0-24) (мкМ•ч) Среднее значение Cmax (мкг/мл) Среднее значение Cmin (мкг/мл) 3,5-5 100 220,52 5,81 2,43 5-7,5 150 262,65 7,07 2,71 7,5-10 200 284,28 7,75 2,87 10-15 200 238,14 6,54 2,32 15-20 250 233,98 6,47 2,3 20-25 300 257,56 7,04 2,55 25-32,5 350 262,37 7,12 2,68 32,5-40 400 259,79 6,96 2,69 > 40 600 254,78 6,57 2,82 Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась сходная фармакокинетика эфавиренца. Имеются ограниченные данные о том, что уроженцы стран Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную чувствительность к эфавиренцу, однако никакой сниженной переносимости эфавиренца у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились. Клинические характеристики.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у взрослых и детей с массой тела более 40 кг.

– Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам, входящим в состав препарата. – Тяжёлые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью). – Одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку конкуренция эфавиренца за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или угнетение дыхания). Одновременный приём с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентрации в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца. Одновременное применение с элбасвиром (EBR) и грازопревиром (GZR) из-за потенциального снижения концентрации в плазме крови EBR и GZR. Препарат противопоказан пациентам с: ‒ случаями внезапной летальной смерти или врождённым удлинением интервала QTc на электрокардиограмме или любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc, в семейном анамнезе; ‒ симптоматической сердечной аритмией или клинически значимой брадикардией, либо застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся уменьшением выброса крови левым желудочком, в анамнезе; ‒ тяжёлыми нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией. Одновременный приём с препаратами, удлиняющими интервал QTc, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства), некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства, метадон. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Эфавиренц является in vivo индуктором CYP3A4, CYP 2 B 6 и UGT 1 A 1. При одновременном применении эфавиренца с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренц in vitro является также ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренц может первоначально повысить воздействие на субстраты цитохрома CYP3A4, поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренц может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9, однако ингибирование наблюдалось in vitro и общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определён. Действие эфавиренца может повыситься при одновременном применении препаратов (например, ритонавира) или с пищей (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP 2 B 6. Вещества или растительные препараты (например, экстракт гинкго билоба и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренца в плазме крови. Одновременное применение эфавиренца с зверобоем обыкновенным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эфавиренца с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Препараты, удлиняющие интервал QT Эфавиренц противопоказан при одновременном применении препаратов (они могут вызвать удлинение интервала QTc и Torsade de Pointes): антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел «Противопоказания»). Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Противопоказания к совместному применению

Эфавиренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьёзным, угрожающим жизни последствиям (см. раздел «Противопоказания»).

Элбасвир/грازопревир

Одновременное применение эфавиренца с элбасвиром/грازопревиром противопоказано, поскольку это может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/грازопревир. Эта утрата объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и грازопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания»).

Зверобой (St. John's wort) – (Hypericum perforatum)

Совместное применение эфавиренца и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренца в плазме крови при одновременном применении с зверобоем, что связано с индукцией метаболизирующих ферментов препарата и/или транспортных белков зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, его применение следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренца. Уровень эфавиренца может повыситься после прекращения применения зверобоя, и, возможно, потребуется коррекция дозы эфавиренца. Индуцирующий эффект зверобоя может продолжаться не менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия эфавиренца с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными препаратами приведены в таблице 2 (усиление обозначено как « ↑ », снижение как « ↓ », без изменений как « ↔ » и один раз каждые 8 или 12 часов как « каждые 8 часов » или «каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иное, исследования проводились с участием здоровых добровольцев. Таблица 2 Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых Лекарственное средство в пределах каждой терапевтической группы (доза) Влияние на концентрацию препарата. Средняя относительная изменение AUC, C maх , C min с доверительными интервалами при их наличии а (механизм) Рекомендация по одновременному применению с эфавирензом ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды) Атазанавир (после еды): AUC: « (от ¯ 9 до ­ 10) C maх : ­ 17 %* (от ­ 8 до ­ 27) C min : ¯ 42 %* (от ¯ 31 до ¯ 51) Эфавиренц не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавиренцом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира соответственно до 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль. Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки/ 200 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды) Атазанавир (после еды): AUC: « */** (от ¯ 10 до ­ 26) C maх : « */** (от ¯ 5 до ­ 26) C min : ­ 12 %*/** (от ¯ 16 до ¯ 49) (индукция CYP3A4). * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это уменьшение C min атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира. **На основании результатов предварительного сравнения. Дарунавир/ритонавир/ эфавиренц (300 мг 2 раза в сутки*/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) *меньше, чем рекомендуемые дозы, схожие результаты ожидаются при рекомендуемых дозах. Дарунавир: AUC: ¯ 13 % C maх : ¯ 31 % C min : ¯ 15 % (индукция CYP3A4). Эфавиренц: AUC: ­ 21 % C maх : ­ 17 % C min : ­ 15 % (ингибирование CYP3A4). Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной C min дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то необходимо использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки ежедневно. Такую комбинацию необходимо использовать с осторожностью. Фосамprenавир/ ритонавир/эфавиренц (700 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие. Коррекция дозы не требуется. Фосамprenавир/ нелфинавир/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Коррекция дозы не требуется. Фосамprenавир/ саквинавир/ эфавиренц Взаимодействие не изучали. Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается. Индинавир/эфавиренц (800 мг через каждые 8 часов/ 200 мг 1 раз в сутки) Индинавир: AUC: ¯ 31 % (от ¯ 8 до ­ 47) C min : ¯ 40 % . Схожее уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с эфавиренцом по 600 мг ежедневно. (индукция CYP3A4). Эфавиренц: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Клинически значимого снижения концентрации индинавира не наблюдалось, однако необходимо учитывать степень наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входят как эфавиренц, так и индинавир. При введении эфавиренца вместе с индинавиром или индинавиром/ ритонавиром коррекция дозы не требуется. См. также ниже данные относительно ритонавира. Индинавир/ритонавир/ эфавиренц (800 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Индинавир: AUC: ¯ 25 % (от ¯ 16 до ­ 32) b C maх : ¯ 17 % (от ¯ 6 до ­ 26) b C min : ¯ 50 % (от ¯ 40 до ¯ 59) b Эфавиренц: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Среднегеометрическая величина C min для индинавира (0,33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавиренцом была выше, чем средняя предыдущая величина C min (0,15 мг/л) при введении одного индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с ВИЧ-1 инфекцией (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренца в целом не отличалась от данных, полученных для неинфицированных добровольцев. Лопинавир/ритонавир в виде капсул или перорального раствора/эфавиренц. Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/ эфавиренц (400/100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) (500/125 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Значительное снижение системного действия лопинавира. Концентрация лопинавира: ¯ 30-40 % Концентрация лопинавира: подобна концентрации лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца. При совместном применении эфавиренца необходимо увеличивать дозы лопинавира/ритонавира в виде капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сутки). Такое лечение следует проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов. При введении совместно с эфавиренцом в дозе 600 мг 1 раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки. См. также ниже данные относительно ритонавира. Нелфинавир/эфавиренц (750 мг через каждые 8 часов/ 600 мг 1 раз в сутки) Нелфинавир: AUC: ­ 20 % (от ­ 8 до ­ 34) C maх : ­ 21 % (от ­ 10 до ­ 33) Такая комбинация в целом хорошо переносилась. Коррекция дозы не требуется. Ритонавир/эфавиренц (500 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Ритонавир: AUC утром: ­ 18 % (от ­ 6 до ­ 33) AUC вечером: « C maх утром: ­ 24 % (от ­ 12 до ­ 38) C maх вечером: « C min утром: ­ 42 % (от ­ 9 до ­ 86) b C min вечером: ­ 24 % (от ­ 3 до ­ 50) b . Эфавиренц: AUC: ­ 21 % (от ­ 10 до ­ 34) C maх : ­ 14 % (от ­ 4 до ­ 26) C min : ­ 25 % (от ¯ 7 до ¯ 46) b (торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма). При введении эфавиренца совместно с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и повышение уровня печеночных ферментов). Достаточные данные о переносимости эфавиренца в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг 1-2 раз в сутки) отсутствуют. При применении эфавиренца вместе с ритонавиром в низкой дозе необходимо учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавиренцом, вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия. Саквинавир/ритонавир /эфавиренц Взаимодействие не изучали. Было получено недостаточно данных, чтобы можно было составить рекомендации по дозе. Применять эфавиренц в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется. Антагонист хемокинового рецептора CCR5 Маравирок/эфавиренц (100 мг 2 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Маравирок: AUC 12 : ¯ 45 % (от ¯ 38 до ¯ 51) C maх : ¯ 51 % (от ¯ 37 до ¯ 62). Концентрацию эфавиренца не определяли, никакого эффекта не ожидается. См. информацию о лекарственных средствах, в которых содержится маравирок. Ингибитор переноса цепи интегразой Ралтегравир/эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки/-) Ралтегравир: AUC: ¯ 36 % C 12 : ¯ 21 % C max : ¯ 36 % (индукция UGT1A1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренц Специальные исследования для эфавиренца в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются иным путем, чем эфавиренц, и вряд ли будут конкурировать за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения из организма. Коррекция дозы не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренц Взаимодействие не изучали. Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось бесполезным с точки зрения эффективности и безопасности, то не рекомендуется вводить эфавиренц вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Противовирусные препараты для лечения гепатита С Боцепревир/эфавиренц (800 мг 3 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Боцепревир: AUC: « 19 %* C maх : « 8 % C min : ¯ 44 %. Эфавиренц: AUC: « 20 % C maх : « 11 % (индукция CYP3A – эффект в отношении боцепревира) * 0-8 часов. Отсутствие эффекта ( « ) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 %. Концентрация боцепревира в плазме снизилась после применения с эфавиренцом. Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме, являющееся клиническим следствием этого, не было оценено непосредственно. Телапревир/эфавиренц (1,125 мг через каждые 8 часов/ 600 мг 1 раз в сутки) Телапревир (по отношению к 750 мг через каждые 8 часов): AUC: ¯ 18% ( ¯ 8 - ¯ 27) C maх : ¯ 14 % ( ¯ 3 - ¯ 24) C min : ¯ 25 % ( ¯ 14 - ¯ 34). Эфавиренц: AUC: ¯ 18 % ( ¯ 10 - ¯ 26) C maх : ¯ 24 % ( ¯ 15 - ¯ 32) C min : ¯ 10% ( ¯ 1 - ¯ 19) (индукция CYP3A эфавиренцом). Если эфавиренц и телапревир применяют вместе, телапревир применяется по 1,125 мг через каждые 8 часов. Симепревир/эфавиренц (150 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Симепревир AUC: ↓71 % (↓67 - ↓74) C max : ↓51 % (↓46 - ↓56) C min : ↓91 % (↓88 - ↓92). Эфавиренц: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Отсутствие эффекта ( « ) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 % (индукция фермента CYP3A4). Одновременное введение симепревира с эфавиренцом приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавиренцом, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавиренцом не рекомендуется. Софосбувір/велпатасвір ↔ софосбувір ↓ велпатасвір ↔ efavirenz

Одночасное введение софосбувира/велпатасвира с эфавиренцом привело к снижению (примерно на 50 %) системного воздействия велпатасвира. Механизм воздействия на велпатасвир — это индукция CYP3A и CYP2B6 эфавиренцом. Не рекомендуется одновременное применение софосбувира/велпатасвира с эфавиренцом. Для получения дополнительной информации см. информацию о применении софосбувира/велпатасвира.

Велпатасвир/софосбувир/воксилапревир ↓ велпатасвир ↓ воксилапревир

Не рекомендуется одновременное применение велпатасвира/софосбувира/воксилапревира с эфавирензом, поскольку это может снижать концентрации велпатасвира и воксилапревира. Для получения дополнительной информации см. информацию о применении велпатасвира/софосбувира/воксилапревира.

Ингибиторы протеазы: элбасвир/грazопревир ↓ элбасвир ↓ грazопревир ↔ эфавиренц

Одновременное применение эфавиренца с элбасвиром/грazопревиром противопоказано, поскольку это может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/грazопревир. Эта утрата объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и грazопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4. Для получения дополнительной информации см. информацию о применении элбасвира/грazопревира.

Глекапревир/пибрентасвир ↓ глекапревир ↓ пибрентасвир

Сопутствующее введение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцом может значительно снижать концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцом. Для получения дополнительной информации обратитесь к информации о применении комбинации глекапревир/пибрентасвир.

Антибиотики

Азитромицин/эфавиренц (600 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кларитромицин/эфавиренц (500 мг каждые 12 часов/ 400 мг 1 раз в сутки) Кларитромицин: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 30 до ¯ 46) C maх : ¯ 26 % (от ¯ 15 до ¯ 35). 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ­ 34 % (от ­ 18 до ­ 53) C maх : ­ 49 % (от ­ 32 до ­ 69). Эфавиренц: AUC: « C maх : ­ 11 % (от ­ 3 до ­ 19) (индукция CYP3A4). Высыпания возникали у 46 % неинфицированных добровольцев, которые получали эфавиренц и кларитромицин. Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренца не требуется. Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации по дозе. Антимикобактериальные средства Рифабутин/эфавиренц (300 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Рифабутин: AUC: ¯ 38 % (от ¯ 28 до ¯ 47) C maх : ¯ 32 % (от ¯ 15 до ¯ 46) C min : ¯ 45 % (от ¯ 31 до ¯ 56). Эфавиренц: AUC: « C maх : « C min : ¯ 12 % (от ¯ 24 до ­ 1) (индукция CYP3A4). Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавиренцем необходимо увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2 -3 раза в неделю в комбинации с эфавиренцем можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект от такой коррекции дозы должным образом не оценивался. При корректировке дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Рифампицин/эфавиренц (600 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Эфавиренц: AUC: ¯ 26 % (от ¯ 15 до ¯ 36) C max : ¯ 20 % (от ¯ 11 до ¯ 28) C min : ¯ 32 % (от ¯ 15 до ¯ 46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6). У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренца до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы подробно не оценивали. При коррекции дозы необходимо учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Коррекция дозы рифампицина не требуется. Противогрибковые средства Итраконазол /эфавиренц (200 каждые 12 часов/ 600 мг 1 раз в сутки) Итраконазол: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 21 до ¯ 53) C max : ¯ 37 % (от ¯ 20 до ¯ 51) C min : ¯ 44 % (от ¯ 27 до ¯ 58) (снижение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4). Гидроксиитраконазол: AUC: ¯ 37 % (от ¯ 14 до ¯ 55) C max : ¯ 35 % (от ¯ 12 до ¯ 52) C min : ¯ 43 % (от ¯ 18 до ¯ 60). Эфавиренц: отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения. Поскольку невозможно составить рекомендации по дозе итраконазола, следует рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства. Посаконазол/эфавиренц (--/400 мг 1 раз в сутки) Посаконазол: AUC: ¯ 50 % C max : ¯ 45 % (индукция UDP-глюкуронозилтрансферазы). Следует избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущества для пациента не перевешивают риск. Вориконазол/эфавиренц (200 мг 2 раза в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки) Вориконазол/эфавиренц (400 мг 2 раза в сутки/ 300 мг 1 раз в сутки) Вориконазол: AUC: ¯ 77 % C max : ¯ 61 %. Эфавиренц: AUC: ­ 44 % C max : ­ 38 %. Вориконазол: AUC: ¯ 7 % (от ¯ 23 до ­ 13)* C max : ­ 23 % (от ¯ 1 до ­ 53)*. Эфавиренц: AUC: ­ 17% (от ­ 6 до ­ 29)** C max : « **. * По сравнению с применением одного эфавиренца в дозе 200 мг 2 раза в сутки. ** По сравнению с применением одного эфавиренца в дозе 600 мг 2 раза в сутки (конкурентное торможение окислительного метаболизма). Когда эфавиренц применяют совместно с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом следует восстановить исходную дозу эфавиренца. Флуконазол/эфавиренц (200 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кетоконазол и другой имидазоловый противогрибковый препарат Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных невозможно составить рекомендации по дозе. Противомалярийные средства Артеметер/лумефантрин/ эфавиренц (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дней/ 600 мг 1 раз в сутки) Артеметер: AUC: ¯ 51 % C max : ¯ 21 %. Дигидроартемизинин: AUC: ¯ 46 % C max : ¯ 38 %. Лумефантрин: AUC: ¯ 21 % C max : « . Эфавиренц: AUC: ­ 17 % C max : « (индукция CYP3A4). Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению противомалярийной эффективности. Рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренца и артеметера/лумефантрина в таблетках. Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренц (250/100 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки) Атоваквон: AUC: ¯ 75 % (от ¯ 62 до ¯ 84) С max : ¯ 44 % (от ¯ 20 до ¯ 61). Прогуанил: AUC: ¯ 43 % (от ¯ 7 до ¯ 65) С max : « По возможности следует избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавиренцом. АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА Празиквантел/эфавиренц (разовая доза) Празиквантел: AUC: ¯ 77 % Одновременное применение с эфавиренцом не рекомендуется из-за значительного снижения концентрации празиквантела в плазме крови, что может привести к неэффективности лечения вследствие усиления метаболизма эфавиренца в печени. В случае необходимости комбинации можно рассмотреть возможность увеличения дозы празиквантела. Антацидные средства Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/ эфавиренц (30 мл однократно/ 400 мг однократно). Фамотидин/эфавиренц (40 мг однократно/ 400 мг однократно) Ни гидроокись алюминия/гидроокись магния, ни фамотидин не изменяют абсорбцию эфавиренца. Сопутствующее введение эфавиренца с лекарственными средствами, изменяющими рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренца. Успокаивающие средства Лоразепам/эфавиренц (2 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки) Лоразепам: AUC: ­ 7 % (от ­ 1 до ­ 14) C max : ­ 16 % (от ­ 2 до ­ 32). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Для любого лекарственного средства коррекция дозы не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Варфарин/efavirenz. Аценокумарол/efavirenz Взаимодействие не изучали. Efavirenz может повышать или снижать концентрацию в плазме крови и эффекты варфарина или аценокумарола. Может понадобиться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. Противосудорожные средства Карбамазепин/efavirenz (400 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Карбамазепин: AUC: ¯ 27 % (от ¯ 20 до ¯ 33) С max : ¯ 20 % (от ¯ 15 до ¯ 24) C min : ¯ 35 % (от ¯ 24 до ¯ 44). Efavirenz: AUC: ¯ 36 % (от ¯ 32 до ¯ 40) С max : ¯ 21 % (от ¯ 15 до ¯ 26) C min : ¯ 47 % (от ¯ 41 до ¯ 53) (снижение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; снижение концентрации efavirenz: индукция CYP3A4 и CYP2B6). Значения AUC, C max и C min для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении более высоких доз efavirenz или карбамазепина не изучали. Невозможно составить рекомендации по дозе. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Необходимо периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме крови. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами изоферментов системы CYP450 Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении efavirenz может снижаться или повышаться концентрация в плазме крови фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами изоферментов системы CYP450. При сопутствующем введении efavirenz с противосудорожным средством, являющимся субстратом изоферментов системы CYP450, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожного средства. Вальproевая кислота/efavirenz (250 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику efavirenz. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальproевой кислоты. Коррекция дозы efavirenz не требуется. За пациентами необходимо проводить наблюдение для контроля припадков. Вигабатрин/эфавиренц. Габапентин/эфавиренц. Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизменённом виде и вряд ли будут конкурировать с эфавиренцем за метаболические ферменты и пути выведения. Коррекция дозы не требуется. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Сертралин/эфавиренц (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Сертралин: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 27 до ¯ 50) Cmax: ¯ 29 % (от ¯ 15 до ¯ 40) Cmin: ¯ 46 % (от ¯ 31 до ¯ 58). Эфавиренц: AUC: « Cmax: ­ 11 % (от ¯ 6 до ¯ 16) Cmin: « (индукция CYP3A4). Увеличивать дозу сертралина необходимо в зависимости от клинического ответа. Для эфавиренца коррекция дозы не требуется. Пароксетин/эфавиренц (20 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Флуоксетин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильное ингибирующее действие на CYP2D6, для флуоксетина можно ожидать такое же отсутствие взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина Бупропион/эфавиренц [150 мг однократно (пролонгированное высвобождение)/ 600 мг 1 раз в сутки] Бупропион: AUC: ¯ 55 % (от ¯ 48 до ¯ 62) Cmax: ¯ 34 % (от ¯ 21 до ¯ 47). Гидроксибупропион: AUC: « Cmax: ­ 50 % (от ­ 20 до ­ 80) (индукция CYP2B6). Увеличивать дозы бупропиона необходимо в зависимости от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренца не требуется. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА Цетиризин/эфавиренц (10 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки) Цетиризин: AUC: « Cmax: ¯ 24 % (от ¯ 18 до ¯ 30). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эфавиренц: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем/эфавиренц (240 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Дилтиазем: AUC: ¯ 69 % (от ¯ 55 до ¯ 79) С max : ¯ 60 % (от ¯ 50 до ¯ 68) C min : ¯ 63 % (от ¯ 44 до ¯ 75). Дезацетилдилтиазем: AUC: ¯ 75 % (от ¯ 59 до ¯ 84) С max : ¯ 64 % (от ¯ 57 до ¯ 69) C min : ¯ 62 % (от ¯ 44 до ¯ 75). N-монодесметилдилтиазем: AUC: ¯ 37 % (от ¯ 17 до ¯ 52) С max : ¯ 28 % (от ¯ 7 до ¯ 44) C min : ¯ 37 % (от ¯ 17 до ¯ 52). Эфавиренц: AUC: ­ 11 % (от ­ 5 до ­ 18) С max : ­ 16 % (от ­ 6 до ­ 26) C min : ­ 13 % (от ­ 1 до ­ 26) (индукция CYP3A4). Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренца не считается клинически значимым. Коррекцию дозы дилтиазема необходимо проводить в зависимости от клинической реакции. Коррекция дозы эфавиренца не требуется. Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренца с блокатором кальциевых каналов, являющимся субстратом фермента CYP3A4, может снижаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови. Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов необходимо проводить на основании клинической реакции. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы Аторвастатин/эфавиренц (10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Аторвастатин: AUC: ¯ 43 % (от ¯ 34 до ¯ 50) С max : ¯ 12 % (от ¯ 1 до ¯ 26). 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ¯ 35 % (от ¯ 13 до ¯ 40) С max : ¯ 13 % (от ¯ 0 до ¯ 23). 4-гидрокси аторвастатин: AUC: ¯ 4 % (от ¯ 0 до ¯ 31) С max : ¯ 47 % (от ¯ 9 до ¯ 51). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ¯ 34 % (от ¯ 21 до ¯ 41) С max : ¯ 20 % (от ¯ 2 до ¯ 26). Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы. Коррекция дозы для эфавиренца не требуется. Правастатин/эфавиренц (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Правастатин: AUC: ¯ 40 % (от ¯ 26 до ¯ 57) С max : ¯ 18 % (от ¯ 59 до ¯ 12). Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы для эфавиренца не требуется. Симвастатин/эфавиренц (40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Симвастатин: AUC: ¯ 69 % (от ¯ 62 до ¯ 73) С max : ¯ 76 % (от ¯ 63 до ¯ 79). Симвастатиновая кислота: AUC: ¯ 58 % (от ¯ 39 до ¯ 68) С max : ¯ 51 % (от ¯ 32 до ¯ 58). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ¯ 60 % (от ¯ 52 до ¯ 68) С max : ¯ 62 % (от ¯ 55 до ¯ 78) (индукция CYP3A4). Сопутствующее введение эфавиренца и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или С max для эфавиренца. Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Коррекция дозы для эфавиренца не требуется. Розувастатин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Розувастатин в значительной степени выводится с калом в неизменённом виде, поэтому взаимодействие с эфавиренцем маловероятно. Коррекция дозы не требуется. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Для перорального применения: этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренц (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол: AUC: « С max : « С min : ¯ 8 % (от ­ 14 до ¯ 25). Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ¯ 64 % (от ¯ 62 до ¯ 67) С max : ¯ 46 % (от ¯ 39 до ¯ 52) С min : ¯ 82 % (от ¯ 79 до ¯ 85). Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ¯ 83 % (от ¯ 79 до ¯ 87) С max : ¯ 80 % (от ¯ 77 до ¯ 83) С min : ¯ 86 % (от ¯ 80 до ¯ 90) (индукция метаболизма). Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Дополнительно к гормональным контрацептивам необходимо применять надёжное барьерное противозачаточное средство. Инъекция: депо-медроксипрогестерона ацетат (DMPA)/эфавиренц (DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно) В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечалось значительных расхождений фармакокинетических параметров медроксипрогестерона ацетата между пациентками, получавшими антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренц, и пациентками, не получавшими антиретровирусную терапию. Схожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные значения концентрации медроксипрогестерона ацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, принимавших эфавиренц и DMPA, оставалась низкой, что указывает на подавление овуляции. Ввиду наличия ограниченной информации, дополнительно к гормональным контрацептивам следует применять надежное барьерное контрацептивное средство. Имплантат: этоногестрел/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4). Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациентками, получавшими лечение эфавиренцом. Дополнительно к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное контрацептивное средство. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/ эфавиренц Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренца. Может понадобиться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавиренцом рекомендуется проводить тщательное контролирование концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации). Неопиоидные средства Метамизол/эфавиренц Одновременное применение эфавиренца с метамизолом, являющимся индуктором метаболизирующих ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4, может привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме крови с потенциальным снижением клинической эффективности. При одновременном применении метамизола и эфавиренца требуется осторожность; необходимо контролировать клинический ответ и/или уровень препарата. Опиоидные средства Метадон/эфавиренц (стабильная поддерживающая доза 35-100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки) Метадон: AUC: ¯ 52 % (от ¯ 33 до ¯ 66) С max : ¯ 45 % (от ¯ 25 до ¯ 59) (индукция CYP3A4). В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, сочетанное введение эфавиренца вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %. Следует избегать одновременного применения с эфавиренцом из-за риска удлинения интервала QTc (см. раздел «Противопоказания»). Бупренорфин/налоксон/ эфавиренц Бупренорфин: AUC: ¯ 50 %. Норбупренорфин: AUC: ¯ 71 %. Эфавиренц: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При сочетанном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренца не требуется. а Если не указано иначе, приводятся 90 % доверительные интервалы. b 95 % доверительные интервалы. Другие взаимодействия Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. Сообщалось о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды при некоторых скрининговых анализах у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных добровольцев, принимавших эфавиренц. В таких случаях рекомендуется подтверждать тестирование более специфичным методом, таким как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Препарат не следует применять как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и при применении других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренц применяют как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации с эфавиренцом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса. Одновременное применение эфавиренца с фиксированной комбинацией эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется, кроме случаев необходимости коррекции дозы (например, с рифампицином). Одновременное применение эфавиренца с софосбувиром/велпатасвиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение эфавиренца с велпатасвиром/софосбувиром/воксилапревиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцом можно значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При назначении препаратов одновременно с Эффахоп 600 врачи должны обратиться к инструкции по применению этих препаратов. Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренц, не предотвращает риск передачи ВИЧ половым путем или через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов следует возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии. Высыпания. В ходе клинических исследований эфавиренца сообщалось о случаях легких или умеренных высыпаний, которые обычно проходят по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренц, зафиксированы случаи тяжелых высыпаний с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0,1 % пациентов. Эфавиренц следует отменить при возникновении тяжелых высыпаний с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или появлением лихорадки. Если лечение эфавиренцом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения устойчивых к терапии вирусов. Опыт применения эфавиренца пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренца не рекомендуется пациентам, ранее имевшим угрожающую жизни кожную реакцию (например, синдром Стивенса-Джонсона) во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Психиатрические симптомы. Побочные эффекты со стороны психики наблюдались у больных, получавших эфавиренц. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, вероятно, имеют больший риск развития этих серьезных психических побочных явлений. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения о тяжелой депрессии, суициде, бреде и психозоподобном поведении и кататонии. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренца. Если эта связь будет установлена, необходимо определить, превышают ли риски продолжения терапии ее пользу. Симптомы со стороны нервной системы. В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникавших у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и проходят после первых двух-четырех недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, вероятно, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития каких-либо менее распространенных психических симптомов. Судороги. Судороги наблюдались у взрослых и детей, получавших эфавиренц, обычно при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрация карбамазепина в плазме крови снижалась при одновременном применении с эфавиренцом. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе. Заболевания печени. Существует небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Необходимость контроля ферментов печени также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска. Удлинение интервала QTc. При применении эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативы эфавиренцу для одновременного применения препарата с известным риском Torsade de Pointes или при его назначении пациентам с повышенным риском возникновения двунаправленной желудочковой тахикардии. Употребление пищи. Применение эфавиренца во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Рекомендуется принимать препарат натощак, предпочтительно перед сном. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости назначают лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникавших в условиях иммунной реактивации; однако время появления этого заболевания нестабильно, и такие расстройства могут проявиться через много месяцев после начала лечения. Липодистрофии и нарушения метаболизма. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над болезнью и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния терапии, тогда как для увеличения массы тела не существует сильных доказательств, которые связывали бы это с какой-либо конкретной терапией. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови необходимо придерживаться установленных рекомендаций по лечению ВИЧ. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом. Остеонекроз. Несмотря на то что этиология должна считаться мультифакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них есть жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднения при ходьбе. Специальные группы пациентов. Заболевания печени. Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостатка данных для определения необходимости коррекции дозы. Поскольку метаболизм эфавиренца происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что есть только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренц пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени. Безопасность и эффективность применения эфавиренца пациентам с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается и должна наблюдаться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С следует обратиться к соответствующей информации об этих препаратах. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде в мочу выделяется менее 1 % дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности. Пациенты пожилого возраста. Определить различия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось. Педиатрическая популяция. Применение эфавиренца не изучали у детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 3,5 кг, поэтому данный лекарственный препарат не следует назначать детям в возрасте до 3 месяцев. Эфавиренц в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Сообщалось о высыпаниях у 59 из 182 детей (32 %), применявших эфавиренц, высыпание было тяжелым у шести пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавиренцом у детей. Вспомогательные вещества. Лактоза. Препарат Эффахоп 600 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренца для перорального применения, не содержащий лактозы.

Женщинам детородного возраста Эфавиренц не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения эфавиренцом женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять методы барьерной контрацепции вместе с другими методами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренца рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренца. Женщинам, принимающим эфавиренц, необходимо предотвращать беременность (в исследованиях на приматах препарат оказывал тератогенное действие). Беременность Поступило 7 ретроспективных сообщений о дефектах нервной трубки у плода, в том числе менингомиелоцеле, все у женщин, для лечения которых применяли эфавиренц (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренца) в I триместре. Также сообщалось о 2 случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), связанных с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренца не установлена, а знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервная трубка закрыта), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренц в течение I триместра беременности. По состоянию на июль 2013 года в Регистр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные сообщения о 904 беременностях с применением эфавиренца с I триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были сходны с наблюдаемыми у детей, подвергавшихся воздействию режимов лечения, в которые не входит эфавиренц. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 живорожденных. Грудное вскармливание Показано, что эфавиренц проникает в грудное молоко. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренца на новорожденных/грудных детей. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Во время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание. Для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы ни при каких обстоятельствах ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью младенцев. Фертильность Влияние эфавиренца на фертильность самцов и самок крыс оценивали при системной экспозиции препарата, эквивалентной или более низкой той, которая достигается в организме человека при приеме рекомендуемых доз эфавиренца. В этих исследованиях эфавиренц не ухудшал спаривание или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг 2 раз в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство самцов крыс (дозы до 200 мг 2 раз в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренц, не был нарушен. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами. Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренца на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами не проводились. Эфавиренц может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что при появлении подобных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или работа со сложными механизмами.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции. Сопутствующая антиретровирусная терапия. Препарат применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Рекомендовано принимать препарат натощак. Установлено повышение концентрации препарата в плазме крови при приёме с пищей, что может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Для улучшения переносимости побочных реакций со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Взрослые и подростки с массой тела более 40 кг. Рекомендуемая дозировка эфавиренца в сочетании с нуклеозидным аналогом ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки. Препарат Эффавир 600 не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Коррекция дозировки. Если препарат назначают вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего необходимо увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу препарата необходимо уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальную дозировку препарата следует восстановить. Рифампицин. При сопутствующем введении препарата с рифампицином пациентам с массой тела от 50 кг рекомендуется повышение дозы препарата до 800 мг 1 раз в сутки. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменённом виде с мочой выводится менее 1 % дозы эфавиренца, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендуемую дозу эфавиренца. Пациентов следует тщательно обследовать на предмет нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

У некоторых пациентов, которые случайно приняли препарат в дозе 600 мг 2 раз в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения. Лечение. В случае передозировки эфавиренца лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренц. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренца в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее частыми побочными реакциями, по меньшей мере средней степени тяжести (не менее чем у 5 % пациентов), были сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренца, были сыпь и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2–4 недель. При применении эфавиренца у пациентов также сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса‒Джонсона и мультиформная эритема, побочных реакциях со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренца с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренц, оценивали в контролируемом исследовании, где пациенты получали эфавиренц + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренца в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности. Умеренные или тяжелые побочные реакции, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренца в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, указаны ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, наблюдаемые в постмаркетинговых условиях в связи с антиретровирусной схемой лечения, содержащей эфавиренц. Частота реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10000). Со стороны иммунной системы нечасто повышенная чувствительность М метаболические нарушения часто гипертриглицеридемия* нечасто гиперхолестеринемия* Со стороны психики часто патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница * нечасто склонность к аффективным состояниям, агрессия, растерянность, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз †, попытки самоубийства, суицидальные мысли, кататония* редко бред ‡, неврозы ‡, самоубийство ‡ * Со стороны нервной системы часто нарушения мозжечковой координации и равновесия †, расстройство внимания (3,6 %), головокружение (8,5 %), головная боль (5,7 %), сонливость (2,0 %)* нечасто чувство беспокойства, амнезия, атаксия, нарушения координации, судороги, патологическое мышление,* тремор † Со стороны органов зрения нечасто расплывчатое зрение Со стороны органов слуха и лабиринта нечасто шум в ушах †, головокружение Со стороны сосудов нечасто приливы † Со стороны желудочно-кишечного тракта часто боль в животе, диарея, тошнота, рвота нечасто панкреатит Гепатобилиарные нарушения часто повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)* нечасто острый гепатит редко печеночная недостаточность ‡ * Со стороны кожи и подкожной клетчатки очень часто сыпь (11,6 %)* часто зуд нечасто экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса‒Джонсона * редко фотоаллергический дерматит † Со стороны репродуктивной системы и молочных желез нечасто гинекомастия Общие нарушения часто повышенная утомляемость *,†,‡ Подробнее см. раздел «Описание отдельных побочных реакций». Описание отдельных побочных реакций Информация по постмаркетинговому наблюдению † Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, однако по частоте использовались данные из 16 клинических исследований (n = 3969). ‡ Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но они не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена на основании установленной верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаев в количестве пациентов, проходивших лечение эфавиренцом в этих клинических исследованиях (n = 3969). Сыпь В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, наблюдалась кожная сыпь по сравнению с 17 % пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что у 18 % пациентов, получавших эфавиренц, сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи сыпи наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренц, и 1,7 % пациентов прекратили лечение из-за сыпи. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса–Джонсона составили приблизительно 0,1 %. Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренца в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренца пациентам, прекратившим его прием из-за сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты. Опыт применения эфавиренца пациентам, прекратившим принимать другие антиретровирусные препараты класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ограничен. Зафиксированные случаи повторной сыпи после перехода с невирапина на эфавиренц составляют от 13 до 18 % по сравнению с показателями, наблюдавшимися у пациентов, принимавших эфавиренц в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы со стороны психики Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренц. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составила: Курс лечения эфавиренцом (n = 1,008) Контрольный курс лечения (n = 635) Тяжелая депрессия 1,6 % 0,6 % Мысли о самоубийстве 0,6 % 0,3 % Попытки суицида 0,4 % 0 % Агрессивное поведение 0,4 % 0,3 % Параноидальные реакции 0,4 % 0,3 % Маниакальные реакции 0,1 % 0 % Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных побочных реакций со стороны психики с частотой возникновения каждой из перечисленных выше реакций от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Были также постмаркетинговые сообщения о летальном исходе от самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии. Со стороны нервной системы В клинически контролируемых испытаниях часто сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации и патологическими сновидениями. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи 1 %), получавших контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появляются через 1 часа после введения дозы и длятся примерно 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренц принимают вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренца в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать лекарственный препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Анализ многолетних данных показал, что за 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренц, в целом были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов. Печеночная недостаточность Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе у пациентов, ранее не имевших заболеваний печени или других определенных факторов риска, содержали данные о внезапной болезни и быстро прогрессирующей болезни, в некоторых случаях приводящей к необходимости трансплантации или к летальному исходу. Синдром реактивации иммунной системы У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления этого заболевания нестабильно, и такие расстройства могут появиться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз В клинических исследованиях есть сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей Печеночные ферменты: повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренца (5-8 % после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, и у 1,5-2 % пациентов, получавших контрольный курс лечения (7 % пациентов, получавших эфавиренц, и 3 % пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренц, может быть признаком индукции ферментов. Во время долговременного исследования 1 % пациентов в каждой группе лечения прекратили терапию из-за расстройств печени или желчевыводящей системы. Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше ВГН наблюдалось у 10 % пациентов, получавших эфавиренц, и у 6 % пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение бессимптомного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно. Липодистрофия и нарушения метаболизма Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

За рецептом

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.