Ефервен 600 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭФФЕРВЕН (EFFERVEN)

активное вещество: эфавиренц; 1 таблетка содержит эфавиренца 600 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; лактоза, моногидрат; магния стеарат; оболочка: Опадрай желтый 03B52874: (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: персикового цвета, капсулообразные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением «RC68» с одной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05А G03.

Механизм действия. Efavirenz представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Он действует как неконкурентный ингибитор обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не ингибирует существенно обратную транскриптазу ВИЧ-2 или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ). Электрофизиология сердца. Влияние эфавиренца на интервал QTc оценивали в открытом, позитивно- и плацебоконтролируемом фиксированном однократном, перекрестном 3-периодном, тройном слепом исследовании интервала QT у 58 здоровых добровольцев с полиморфизмом CYP2B6. Среднее значение C max эфавиренца у пациентов с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней было в 2,25 раза большим от среднего значения C max , которое наблюдалось у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Была выявлена прямая связь между концентрацией эфавиренца и удлинением интервала QTc. На основе соотношения «концентрация — QTc» средняя величина интервала QTc и её верхняя граница 90 %-го доверительного интервала составляет 8,7 мс и 11,3 мс соответственно у пациентов с генотипом CYP2B6 *6/*6 после приёма суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренца, необходимая для 90–95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro , находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм в лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Резистентность. Эффективность эфавиренца в клеточной культуре против разновидностей вируса с заменой аминокислот в ОТ в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с заменой аминокислот в протеазе была аналогичной той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, приведшими к появлению наибольшей устойчивости к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17-кратной до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (К103N, с 18-кратной до 33-кратной устойчивости). Потеря чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим заменам аминокислот в ОТ. К103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе у вирусных изолятов, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренца в комбинации с индинавиром или зидовудином и ламивудином. Эта мутация возникала у 90 % пациентов, получавших эфавиренц, без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замены аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавиренцу, не зависела от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцом. Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности к эфавиренцу, невирапину и делавирдину, исследованные на клеточных культурах, показали, что замена К103N приводит к потере чувствительности ко всем трём ННИОТ. Два из трёх исследуемых клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, имели перекрестную резистентность к эфавиренцу и содержали замену К103N. Третий изолят — с заменой в обратной транскриптазе в позиции 236 — не имел перекрестной резистентности к эфавиренцу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, участвовавших в клиническом исследовании эфавиренца и у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, ранее характеризовавшихся устойчивостью к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Выяснилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавиренцом три изолята остались чувствительными к эфавиренцу в условиях клеточной культуры, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину. Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцом и ингибиторами протеазы низка, поскольку они действуют на разные ферменты-мишени. Перекрестная резистентность между эфавиренцом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) также маловероятна из-за различных участков связывания на мишени и различного механизма действия. Клиническая эффективность. Контролируемых исследований применения эфавиренца больным с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно пациентам с числом CD4-клеток <50 в 1 мм 3 , а также пациентам, получавшим терапию ингибиторами протеазы или ранее принимавшим ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводили. Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен. Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) длительностью примерно 1 год, в ходе которых эфавиренц применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение числа CD4-лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недель. В этих исследованиях доза эфавиренца составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавиренцом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренца. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов. В рандомизированном открытом исследовании 006 сравнивали эффективность схем эфавиренц + зидовудин + ламивудин (EFV + ZDV + 3TC) или эфавиренц + индинавир (EFV + IDV), или индинавир + зидовудин + ламивудин (IDV + ZDV + 3TC) у 1266 пациентов, ранее не получавших эфавиренц, ламивудин, ННИОТ и ингибиторы обратной транскриптазы. Средняя исходная численность клеток CD4 составляла 341 кл/мм 3 , а средний исходный уровень РНК ВИЧ составлял 60250 копий/мл. Результаты эффективности исследования 006 в подгруппе из 614 пациентов, участвовавших не менее 48 недель, приведены в таблице. При анализе показателей ответа (неполный анализ приравнивался к анализу неудач [НП = Н]) у пациентов, прекративших участие в исследовании досрочно по любой причине или у которых не было измерения РНК ВИЧ, предшествовавшего или следовавшего за измерением верхней границы количественного определения, считали, что у них РНК ВИЧ превышает 50 или 400 копий/мл в отсутствующие моменты времени. Процент ответов (НП = Н a ) РНК ВИЧ в плазме Среднее изменение от исходного уровня — число клеток CD4/мм 3 (СПС c ) < 400 копий/мл (95 % ДИ b ) < 50 копий/мл (95 % ДИ b ) Схема лечения d Количество пациентов 48 недель 48 недель 48 недель EFV + ZDV + 3TC 202 67 % (60 %, 73 %) 62 % (55 %, 69 %) 187 (11,8) EFV + IDV 206 54 % (47 %, 61 %) 48 % (41 %, 55 %) 177 (11 ,3) IDV + ZDV + 3TC 206 45 % (38 %, 52 %) 40 % (34 %, 47 %) 153 (12,3) a НП = Н, неполный анализ = неудача. b ДИ — доверительный интервал. c СПС — стандартная ошибка среднего. d EFV — эфавиренц, ZDV — зидовудин, 3TC — ламивудин, IDV — индинавир. Долгосрочные результаты за 168 недель исследования 006 (160 пациентов завершили лечение по схеме EFV + IDV, 196 пациентов — по схеме EFV + ZDV + 3TC и 127 пациентов — по схеме IDV + ZDV + 3TC) показывают продолжительность ответа с точки зрения доли пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 400 копий/мл, РНК ВИЧ < 50 копий/мл и с точки зрения среднего изменения исходного количества клеток CD4. Результаты эффективности исследований ACTG 364 и 020 приведены в таблице. В исследовании ACTG 364 участвовали 196 пациентов, получавших лечение НИОТ, но не получавших ингибиторы протеазы (ИП) или ННИОТ. В исследовании 020 участвовали 327 пациентов, получавших лечение ННИОТ, но не получавших ИП или ННИОТ. Врачам было разрешено изменить режим приёма ННИОТ для своих пациентов после начала исследования. Частота ответов была наибольшей у пациентов, которые сменили ННИОТ. Процент ответов (НП = Н a ) РНК ВИЧ в плазме Среднее изменение от исходного уровня — число клеток CD4/мм 3 Номер исследования / Схема лечения b Количество пациентов % (95 % ДИ c ) % (95 % ДИ c ) Клеток /мм 3 (СПС d ) ACTG 364 48 недель < 500 копий/мл < 50 копий/мл EFV + NFV + НИОТ 65 70 (59, 82) - - 107 (17,9) EFV + НИОТ 65 58 (46, 70) - - 114 (21,0) NFV + НИОТ 66 30 (19, 42) - - 94 (13,6) 020 24 недель < 400 копий/мл < 50 копий/мл EFV + IDV + НИОТ 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) IDV + НИОТ 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

Открытое исследование AI266922 проводили для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности эфавиренца в комбинации с диданозином и эмтрицитабином у педиатрических пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, и у педиатрических пациентов, которые уже получали её ранее. Тридцать семь пациентов в возрасте от 3 месяцев до 6 лет (медиана 0,7 года) получали эфавиренц. На исходном уровне медиана РНК ВИЧ-1 в плазме составляла 5,88 log 10 копий/мл, среднее количество клеток CD4+ составляло 1144 клеток/мм 3, а средний процент CD4+ составлял 25 %. Среднее время приёма исследуемой терапии составило 132 недели; 27 % пациентов прекратили приём до 48-й недели. По результатам ITT-анализа, общая доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл и <50 копий/мл на 48-й неделе составила 57 % (21/37) и 46 % (17/ 37) соответственно. Медиана увеличения количества CD4+ на 48 неделе составила 215 клеток/мм 3, а среднее увеличение процента CD4+ составило 6 %. Открытое исследование PACTG 1021 проводили для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности эфавиренца в комбинации с диданозином и эмтрицитабином у педиатрических пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Сорок три пациента в возрасте от 3 месяцев до 21 года (медиана 9,6 года) получали эфавиренц. На исходном уровне медиана РНК ВИЧ-1 в плазме составляла 4,8 log 10 копий/мл, среднее количество клеток CD4+ составляло 367 клеток/мм 3, а средний процент CD4+ составлял 18 %. Среднее время приёма исследуемой терапии составило 181 неделю; 16 % пациентов прекратили приём до 48-й недели. По результатам ITT-анализа, общая доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл и <50 копий/мл на 48-й неделе составила 77 % (33/43) и 70 % (30/ 43) соответственно. Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ через 48 недель терапии составило 238 клеток/мм 3, а среднее увеличение процента CD4+ составило 13 %. Открытое исследование PACTG 382 проводили для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности эфавиренца в сочетании с нелфинавиром и ННИОТ у педиатрических пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и уже получавших ННИОТ. Сто два пациента в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (медиана 5,7 года) получали эфавиренц. Восемьдесят семь процентов пациентов ранее получали антиретровирусную терапию. На исходном уровне медиана РНК ВИЧ-1 в плазме составляла 4,57 log 10 копий/мл, среднее количество клеток CD4+ составляло 755 клеток/мм 3, а средний процент CD4+ составлял 30 %. Среднее время приёма исследуемой терапии составило 118 недель; 25 % пациентов прекратили приём до 48-й недели. По результатам ITT-анализа, общая доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл и <50 копий/мл на 48-й неделе составила 57 % (58/102) и 43 % (44/ 102) соответственно. Среднее увеличение от исходного уровня количества CD4+ через 48 недель терапии составило 128 клеток/мм 3, а среднее увеличение процента CD4+ составило 5 %.

Абсорбция. Максимальная концентрация эфавиренца на уровне l,6-1,9 µМ в сыворотке крови достигается примерно через 5 часов после внутреннего приёма препарата в однократной дозе от 100 до 1600 мг. Повышение C max и AUC, связанное с повышением дозы, наблюдается до 1600 мг; повышение не является пропорциональным, что означает снижение уровня поглощения при более высоких дозах. Время достижения C max в плазме крови (3–5 часов) не изменяется при многократном приёме, а стабильные концентрации в плазме наблюдаются в течение 6–7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов при равновесном состоянии средняя C max , средняя C min и средняя AUC были линейными для суточных доз 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг один раз в день, C max при равновесном состоянии составляла 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение (% коэффициента вариации)], равновесная C min составляла 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а AUC составляла 184 ± 73 μM/ч (40 %). Влияние пищи. AUC и C max после однократного приёма эфавиренца в дозе 600 мг в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, увеличивались у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22–33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58–102 %) соответственно, когда таблетки принимались вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом таблеток натощак (см. «Особенности применения»). Распределение. Эфавиренц имеет высокую способность связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (примерно 99,5–99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 9), получавших эфавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию несвязанных с белками (свободных) фракций эфавиренца в плазме крови. Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека зафиксировано, что эфавиренц превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов, преимущественно с участием системы цитохрома Р450, с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro эфавиренц не ингибировал CYP2Е1 и ингибировал CYP2С6 и CYP1А2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях. Уровень эфавиренца в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по варианту G516Т изофермента CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приёмом эфавиренца. Было выявлено, что эфавиренц индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приёме 200–400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22–42 %), и более короткий предельный период полувыведения — 40–55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52–76 часов). Выведение. Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения — 52-76 часов после приёма однократной дозы и 40-50 часов после многократного приёма. Примерно 14-34 % выводится с мочой в виде метаболитов (1 % — в неизменённом виде) и 16-34 % — с калом. Нарушение функции печени. В исследовании однократной дозы период полувыведения был удвоен у одного пациента с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд — Пью), что указывает на возможность значительно большей степени накопления. Исследования многократных доз не выявили значительного влияния на фармакокинетику эфавиренца у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс А по Чайлд — Пью) по сравнению с контрольной группой. Данных было недостаточно, чтобы определить, влияет ли умеренное или тяжёлое нарушение функции печени (класс B или C по Чайлд — Пью) на фармакокинетику эфавиренца. Пол, раса, пожилой возраст. Хотя ограниченные данные свидетельствуют о том, что женщины, а также пациенты азиатского и тихоокеанского происхождения могут иметь повышенную чувствительность к эфавиренцу, они не проявляли меньшей переносимости эфавиренца. Фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились.

Ефервен применяется для комбинированного противовирусного лечения взрослых, подростков и детей с массой тела ≥ 40 кг (в данной лекарственной форме), инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Влияние лекарственного средства Ефервен недостаточно изучено у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, а именно у пациентов с количеством CD4 < 50 клеток/мм 3, или в случае неэффективности схем, содержащих ингибиторы протеазы (ИП). Хотя перекрестная резистентность к efavirenz и ИП не была документирована, в настоящее время недостаточно данных об эффективности дальнейшего применения комбинированной терапии на основе ИП после неэффективности схем, содержащих Ефервен.

– Повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата. – Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлд–Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства»). – Одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), — поскольку конкуренция эфавиренца за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и возникновению предпосылок для развития тяжелых и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с элбасвиром и грazопревиром — из-за возможности значительного снижения плазменных концентраций элбасвира и грazопревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременный приём с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), — из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство противопоказано пациентам с: - случаями внезапной смерти в семейном анамнезе или врождённым удлинением интервала QTc на электрокардиограммах, или с любым другим клиническим состоянием, вызывающим удлинение интервала QTc; - наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или клинически значимой брадикардии, либо застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка; - тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией. Лекарственное средство также противопоказано пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc (проаритмические средства), в частности: - антиаритмические средства классов IA и III; - нейролептики, антидепрессанты; - некоторые антибиотики, включая средства следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства; - некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); - цизаприд; - флекаинид; - некоторые противомалярийные средства; - метадон.

Эфавиренц является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1 in vivo. При одновременном применении эфавиренца с другими препаратами, которые являются субстратами для этих ферментов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренц in vitro является также ингибитором CYP3A4. Действие эфавиренца также может возрастать при его применении одновременно с лекарственными средствами или продуктами питания, которые влияют на активность CYP3A4, поэтому следует контролировать уровень субстратов с узким терапевтическим индексом в крови (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренц может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9, однако ингибирование наблюдалось in vitro и общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не определен. Действие эфавиренца может усилиться в случае одновременного приема препаратов (например, ритонавира) или пищевых продуктов (например, грейпфрутового сока), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Вещества или растительные препараты (например, экстракт гинкго двулопастного и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти ферменты, могут уменьшить концентрации эфавиренца в плазме крови. Одновременное применение эфавиренца со зверобоем обыкновенным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эфавиренца с экстрактом гинкго двулопастного не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Противопоказанные комбинации. Препараты, удлиняющие интервал QT. Эфавиренц противопоказано применять одновременно с препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QTc и torsade de pointes: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, в том числе: макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазоловые противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренц не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьёзным, опасным для жизни последствиям (см. раздел «Противопоказания»). Элбасвир/грazопревир. Одновременное применение эфавиренца с элбасвиром/грazопревиром противопоказано, поскольку оно может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/грazопревир. Это объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и грazопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания»). Зверобой (Hypericum perforatum). Сопутствующее применение эфавиренца и препаратов, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку возможно снижение концентрации эфавиренца в плазме крови, что связано с индукцией метаболических ферментов препарата и/или влиянием зверобоя на транспорт белков. Если пациент уже принимает зверобой, его приём следует прекратить, проверить уровень вируса и, если возможно, уровень эфавиренца. Уровень эфавиренца может повыситься после прекращения применения зверобоя, поэтому может потребоваться коррекция дозы эфавиренца. Индуцирующий эффект зверобоя может длиться не менее 2 недель после прекращения его применения (см. раздел «Противопоказания»). Другие взаимодействия Взаимодействия эфавиренца с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными препаратами приведены в таблице ниже. Увеличение показателя обозначено «↑», уменьшение — «↓», без изменений — «↔». В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иное, исследования проводились с участием здоровых добровольцев. Лекарственный препарат в пределах терапевтической группы (доза) Влияние на концентрацию препарата. Средняя относительная смена AUC, C max, C min с доверительными интервалами, если такие данные есть и (механизм) Рекомендация по одновременному применению с эфавиренцем ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА Антивирусные средства против ВИЧ Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки/ 100 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды) Атазанавир (после еды): AUC: « (от ¯ 9 до ­ 10) C max : ­ 17 %* (от ­ 8 до ­ 27) C min : ¯ 42 %* (от ¯ 31 до ¯ 51) Эфавиренц не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ННИОТ, то в комбинации с эфавиренцем рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира в соответствии с 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль. Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки/ 200 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды) Атазанавир (после еды): AUC: « */** (от ¯ 10 до ­ 26) C max : « */** (от ¯ 5 до ­ 26) C min : ­ 12 %*/** (от ¯ 16 до ¯ 49) (индукция CYP3A4) * При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это снижение C min атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира. ** На основании результатов предварительного сравнения. Дарунавир/ритонавир/ эфавиренц (300 мг 2 раза в сутки*/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) * Меньше, чем рекомендованные дозы; схожие результаты ожидаются при рекомендованных дозах. Дарунавир: AUC: ¯ 13 % C max : ¯ 31 % C min : ¯ 15 % (индукция CYP3A4) Эфавиренц: AUC: ­ 21 % C max : ­ 17 % C min : ­ 15 % (ингибирование CYP3A4) Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может вызывать субоптимальную C min дарунавира. Если эфавиренц нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то следует использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно применять с осторожностью. См. Фосамприналавир/ритонавир/efavirenz (700 мг 2 раза в сутки/ 100 мг 2 раза в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки) Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие. Коррекция дозы не требуется. Фосамприналавир/нелфинавир/efavirenz Взаимодействие не изучалось. Коррекция дозы не требуется. Фосамприналавир/саквинавир/efavirenz Взаимодействие не изучалось. Применение не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно снижается. Индинавир/efavirenz (800 мг через каждые 8 часов / 200 мг 1 раз в сутки) Индинавир: AUC: ¯ 31 % (от ¯ 8 до ­ 47) C min : ¯ 40 %. Схожее снижение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов совместно с efavirenz по 600 мг ежедневно (индукция CYP3A4). Efavirenz: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Клинически значимого снижения концентрации индинавира не наблюдалось, однако необходимо учитывать степень наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входят как efavirenz, так и индинавир. При введении efavirenz совместно с индинавиром или индинавиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется. Индинавир/ритонавир/efavirenz (800 мг 2 раза в сутки / 100 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Индинавир: AUC: ¯ 25 % (от ¯ 16 до ­ 32) b C max : ¯ 17 % (от ¯ 6 до ­ 26) b C min : ¯ 50 % (от ¯ 40 до ¯ 59) b Efavirenz: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Среднее геометрическое C min индинавира (0,33 мг/л) при введении совместно с ритонавиром и efavirenz было выше, чем средняя предыдущая величина C min (0,15 мг/л) при введении самого индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и efavirenz в целом не отличалась от таковой у неинфицированных добровольцев. См. также ниже данные по ритонавиру. Лопинавир/ритонавир в виде капсул или перорального раствора / efavirenz. Лопинавир/ритонавир в виде таблеток / эфавиренц (400/100 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) (500/125 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Значительное снижение системного действия лопинавира Концентрация лопинавира: ¯ 30–40 % Концентрация лопинавира: сходная с концентрацией лопинавира/ритонавира при дозе 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца. В случае совместного применения эфавиренца необходимо увеличивать дозы лопинавира/ритонавира в виде капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы / ~6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул / 5 мл 2 раза в сутки). Такое лечение следует проводить с осторожностью, поскольку указанная коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов. При введении вместе с эфавиренцем в дозе 600 мг 1 раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки. См. также ниже данные относительно ритонавира. Нелфинавир/эфавиренц (750 мг через каждые 8 часов / 600 мг 1 раз в сутки) Нелфинавир: AUC: ­ 20 % (от ­ 8 до ­ 34) C maх : ­ 21 % (от ­ 10 до ­ 33) Такая комбинация в целом хорошо переносилась. Коррекция дозы не требуется. Ритонавир/эфавиренц (500 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Ритонавир: AUC утром: ­ 18 % (от ­ 6 до ­ 33) AUC вечером: « C maх утром: ­ 24 % (от ­ 12 до ­ 38) C maх вечером: « C min утром: ­ 42 % (от ­ 9 до ­ 86) b C min вечером: ­ 24 % (от ­ 3 до ­ 50) b . Эфавиренц: AUC: ­ 21 % (от ­ 10 до ­ 34) C maх : ­ 14 % (от ­ 4 до ­ 26) C min : ­ 25 % (от ¯ 7 до ¯ 46) b (торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма). Комбинация эфавиренца с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг 2 раза в сутки плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и повышение уровней ферментов печени). Данных о переносимости эфавиренца в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг 1–2 раза в сутки) недостаточно. При применении эфавиренца вместе с ритонавиром в низкой дозе необходимо учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавиренцем, вследствие фармакодинамического взаимодействия. Саквинавир/ритонавир/эфавиренц. Взаимодействие не изучали. Полученных данных недостаточно, чтобы разработать рекомендации по дозе. Применять эфавиренц в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется. Антагонист хемокинового рецептора CCR5. Маравирок/эфавиренц (100 мг 2 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки). Маравирок: AUC 12: ↓ 45 % (от ↓ 38 до ↓ 51); Cmax: ↓ 51 % (от ↓ 37 до ↓ 62). Концентрацию эфавиренца не определяли, никакого эффекта не ожидается. См. информацию о лекарственных средствах, содержащих маравирок. Ингибитор переноса цепи интегразы. Ралтегравир/эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки / -). Ралтегравир: AUC: ↓ 36 %; C12: ↓ 21 %; Cmax: ↓ 36 % (индукция UGT1A1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы / эфавиренц. Специальные исследования применения эфавиренца в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Клинически значимых взаимодействий не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются иным путем, чем эфавиренц, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма. Корректировка дозы не требуется Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы / эфавиренц Взаимодействие не изучали Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось бесполезным с точки зрения эффективности и безопасности, то не рекомендуется вводить эфавиренц вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы Противовирусные препараты для лечения гепатита С Боцепревир/эфавиренц (800 мг 3 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Боцепревир: AUC: « 19 %* C maх : « 8 % C min : ¯ 44 %. Эфавиренц: AUC: « 20 % C maх : « 11 % (индукция CYP3A — эффект в отношении боцепревира) * 0–8 часов. Отсутствие эффекта ( « ) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤25 %. Концентрация боцепревира в плазме уменьшилась после применения с эфавиренцом. Однако клинические последствия этого снижения непосредственно не оценивались. Телапревир/эфавиренц (1,125 мг через каждые 8 часов / 600 мг 1 раз в сутки) Телапревир (в дозе до 750 мг через каждые 8 часов): AUC: ¯ 18% ( ¯ 8 – ¯ 27) C maх : ¯ 14 % ( ¯ 3 – ¯ 24) C min : ¯ 25 % ( ¯ 14 – ¯ 34) % Эфавиренц: AUC: ¯ 18 % ( ¯ 10 – ¯ 26) C maх : ¯ 24 % ( ¯ 15 – ¯ 32) C min : ¯ 10% ( ¯ 1 – ¯ 19) (индукция CYP3A эфавиренцом) Если эфавиренц и телапревир применяют вместе, телапревир применять в дозе по 1,125 мг через каждые 8 часов Симепревир/эфавиренц (150 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Симепревир AUC: ↓71 % (↓67 – ↓74) C max : ↓51 % (↓46 – ↓56) C min : ↓91 % (↓88 – ↓92) Эфавиренц: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Отсутствие эффекта ( « ) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 % (индукция фермента CYP3A4). Одновременное введение симепревира с эфавиренцом приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавиренцом, которая может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавирензом не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир ↔ софосбувир ↓ велпатасвир ↔ эфавиренц Одновременное введение софосбувира/велпатасвира с эфавирензом привело к снижению (приблизительно на 50 %) системного воздействия велпатасвира. Механизм воздействия на велпатасвир — индукция CYP3A и CYP2B6 эфавирензом. Не рекомендуется одновременное применение софосбувира/велпатасвира с эфавирензом. Также см. информацию о применении софосбувира/велпатасвира. Велпатасвир/софосбувир/воксилапревир ↓ велпатасвир ↓ воксилапревир Одновременное применение велпатасвира/софосбувира/воксилапревира с эфавирензом не рекомендуется, поскольку оно может снижать концентрации велпатасвира и воксилапревира. Также см. информацию о применении велпатасвира/софосбувира/воксилапревира. Ингибиторы протеазы: элбасвир/гразопревир ↓ элбасвир ↓ гразопревир ↔ эфавиренц Одновременное применение эфавирензa с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Данная утрата объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4. Также см. информацию о применении элбасвира/гразопревира. Глекапревир/пибрентасвир ↓ глекапревир ↓ пибрентасвир Сопутствующее применение глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом может значительно уменьшать плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом. Также см. информацию о применении комбинации глекапревир/пибрентасвир. Антибиотики Азитромицин/эфавиренц (600 мг 1 раз в сутки / 400 мг 1 раз в сутки) Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия Коррекция дозы не требуется Кларитромицин/ эфавиренц (500 мг через каждые 12 часов / 400 мг 1 раз в сутки) Кларитромицин: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 30 до ¯ 46) C maх : ¯ 26 % (от ¯ 15 до ¯ 35) 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ­ 34 % (от ­ 18 до ­ 53) C maх : ­ 49 % (от ­ 32 до ­ 69) Эфавиренц: AUC: « C maх : ­ 11 % (от ­ 3 до ­ 19) (индукция CYP3A4) Сыпь возникала у 46 % неинфицированных добровольцев, которые получали эфавиренц и кларитромицин. Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренца не нужно. Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин) / эфавиренц Взаимодействие не изучали Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации по дозе Антимикобактериальные средства Рифабутин/эфавиренц (300 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Рифабутин: AUC: ¯ 38 % (от ¯ 28 до ¯ 47) C maх : ¯ 32 % (от ¯ 15 до ¯ 46) C min : ¯ 45 % (от ¯ 31 до ¯ 56). Эфавиренц: AUC: « C maх : « C min : ¯ 12 % (от ¯ 24 до ¯ 1) (индукция CYP3A4) Суточную дозу рифабутина при совместном применении с эфавиренцем необходимо увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2–3 раза в неделю в комбинации с эфавиренцем можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект от данной коррекции дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рифампицин/эфавиренц (600 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Эфавиренц: AUC: ¯ 26 % (от ¯ 15 до ¯ 36) C max : ¯ 20 % (от ¯ 11 до ¯ 28) C min : ¯ 32 % (от ¯ 15 до ¯ 46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6) У пациентов с массой тела от 50 кг увеличение суточной дозы эфавиренца до 800 мг при его применении совместно с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы подробно не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Корректировать дозу рифампицина не нужно.

Противогрибковые средства Итраконазол/эфавиренц (200 мг через каждые 12 часов / 600 мг 1 раз в сутки) Итраконазол: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 21 до ¯ 53) C max : ¯ 37 % (от ¯ 20 до ¯ 51) C min : ¯ 44 % (от ¯ 27 до ¯ 58) (снижение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4) Гидроксиитраконазол: AUC: ¯ 37 % (от ¯ 14 до ¯ 55) C max : ¯ 35 % (от ¯ 12 до ¯ 52) C min : ¯ 43 % (от ¯ 18 до ¯ 60) Эфавиренц: нет клинически значимого фармакокинетического изменения Поскольку нельзя дать рекомендаций по дозе итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства.

Posaconazole/эфавиренц ( - /400 мг 1 раз в сутки) Посаконазол: AUC: ¯ 50 % C max : ¯ 45 % (индукция UDP-глюкуронилтрансферазы) Следует избегать совместного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущества для пациента не превышают риск.

Вориконазол/эфавиренц (200 мг 2 раза в сутки / 400 мг 1 раз в сутки) Вориконазол/эфавиренц (400 мг 2 раза в сутки / 300 мг 1 раз в сутки) Вориконазол: AUC: ¯ 77 % C max : ¯ 61 % Эфавиренц: AUC: ­ 44 % C max : ­ 38 % Вориконазол: AUC: ¯ 7 % (от ¯ 23 до ­ 13)* C max : ­ 23 % (от ¯ 1 до ­ 53)* Эфавиренц: AUC: ­ 17 % (от ­ 6 до ­ 29)** C max : « ** * По сравнению с применением самого эфавиренца в дозе 200 мг 2 раза в сутки. ** По сравнению с применением самого эфавиренца в дозе 600 мг 2 раза в сутки (конкурентное торможение окислительного метаболизма). Когда эфавиренц применяют вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренца уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить исходную дозу эфавиренца. Флуконазол/эфавиренц (200 мг 1 раз в сутки / 400 мг 1 раз в сутки) Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия Коррекция дозы не требуется Кетоконазол и другой имидазоловый противогрибковый препарат Взаимодействие не изучали Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации по дозе Противомалярийные средства Артеметер/лумефантрин/ эфавиренц (таблетки по 20/120 мг, 6 раза по 4 таблетки каждые 3 дня / 600 мг 1 раз в сутки) Артеметер: AUC: ¯ 51 % C max : ¯ 21 % Дигидроартемизинин: AUC: ¯ 46 % C max : ¯ 38 % Лумефантрин: AUC: ¯ 21 % C max : « Эфавиренц: AUC: ­ 17 % C max : « (индукция CYP3A4) Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению противомалярийной эффективности. Рекомендуется контролировать эффективность лечения при одновременном применении эфавиренца и артеметера/лумефантрина в таблетках. Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / эфавиренц (250/100 мг однократно / 600 мг 1 раз в сутки) Атоваквон: AUC: ¯ 75 % (от ¯ 62 до ¯ 84) С max : ¯ 44 % (от ¯ 20 до ¯ 61) Прогуанил: AUC: ¯ 43 % (от ¯ 7 до ¯ 65) С max : « Следует избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавиренцом Противоглистные средства Празиквантел/эфавиренц (однократно) Празиквантел: AUC: ↓ 77 % Одновременное применение с эфавиренцом не рекомендуется из-за значительного снижения концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения вследствие усиления метаболизма эфавиренца в печени. В случае необходимости применения такой комбинации можно рассмотреть возможность увеличения дозы празиквантела. АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА Антацид гидроокись алюминия — гидроокись магния — симетикон / эфавиренц (30 мл однократно / 400 мг однократно). Фамотидин/эфавиренц (40 мг однократно / 400 мг однократно) Ни гидроокись алюминия / гидроокись магния, ни фамотидин не изменяют абсорбцию эфавиренца. Сопутствующее введение эфавиренца с лекарственными средствами, которые изменяют рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренца. Противотревожные средства Лоразепам/эфавиренц (2 мг однократно / 600 мг 1 раз в сутки) Лоразепам: AUC: ­ 7 % (от ­ 1 до ­ 14) C max : ­ 16 % (от ­ 2 до ­ 32) Эти изменения не считаются клинически значимыми. Для какого-либо лекарственного средства коррекция дозы не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Варфарин/эфавиренц Аценокумарол/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Эфавиренц может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме крови и эффекты варфарина или аценокумарола. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. Противосудорожные средства Карбамазепин/эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Карбамазепин: AUC: ¯ 27 % (от ¯ 20 до ¯ 33) С max : ¯ 20 % (от ¯ 15 до ¯ 24) C min : ¯ 35 % (от ¯ 24 до ¯ 44) Эфавиренц: AUC: ¯ 36 % (от ¯ 32 до ¯ 40) С max : ¯ 21 % (от ¯ 15 до ¯ 26) C min : ¯ 47 % (от ¯ 41 до ¯ 53) (снижение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; снижение концентрации эфавиренца: индукция CYP3A4 и CYP2B6). Величины AUC, C max и C min для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении более высоких доз эфавиренца или карбамазепина не изучали. Нельзя дать рекомендации по дозе. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Необходимо периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме крови. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами для изоферментов системы CYP450 Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавиренца может снижаться или повышаться концентрация в плазме крови фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами для изоферментов системы CYP450. У случае сопутствующего введения эфавиренца с противосудорожным средством, которое является субстратом для изоферментов системы CYP450, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожного средства Вальпроевая кислота / эфавиренц (250 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Некоторые данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Коррекция дозы эфавиренца не требуется. У пациентов следует проводить наблюдение для контроля приступов. Вигабатрин/эфавиренц Габапентин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизмененной форме и вряд ли будут конкурировать с эфавиренцом за метаболические ферменты и пути выведения. Коррекция дозы не требуется. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Сертралин/эфавиренц (50 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Сертралин: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 27 до ¯ 50) Cmax: ¯ 29 % (от ¯ 15 до ¯ 40) Cmin: ¯ 46 % (от ¯ 31 до ¯ 58). Эфавиренц: AUC: « Cmax: ­ 11 % (от ¯ 6 до ¯ 16) Cmin: « (индукция CYP3A4) Увеличивать дозу сертралина необходимо в зависимости от клинического ответа. Для эфавиренца коррекция дозы не требуется. Пароксетин/эфавиренц (20 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия Коррекция дозы не требуется Флуоксетин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильное ингибирующее влияние на CYP2D6, то можно также не ожидать взаимодействия с флуоксетином. Коррекция дозы не требуется Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина Бупропион/эфавиренц [150 мг однократно (замедленное высвобождение) / 600 мг 1 раз в сутки] Бупропион: AUC: ¯ 55 % (от ¯ 48 до ¯ 62) Cmax: ¯ 34 % (от ¯ 21 до ¯ 47). Гидроксибупропион: AUC: « С max : ­ 50 % (от ­ 20 до ­ 80) (индукция CYP2B6) Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинического ответа, но не нужно превышать максимальную рекомендуемую дозу бупропиона. Коррекция дозы efavirenz не требуется. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА Цетиризин/эфавиренц (10 мг однократно / 600 мг 1 раз в сутки) Цетиризин: AUC: « C max : ¯ 24 % (от ¯ 18 до ¯ 30). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эфавиренц: нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем/эфавиренц (240 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Дилтиазем: AUC: ¯ 69 % (от ¯ 55 до ¯ 79) С max : ¯ 60 % (от ¯ 50 до ¯ 68) C min : ¯ 63 % (от ¯ 44 до ¯ 75). Дезацетилдилтиазем: AUC: ¯ 75 % (от ¯ 59 до ¯ 84) С max : ¯ 64 % (от ¯ 57 до ¯ 69) C min : ¯ 62 % (от ¯ 44 до ¯ 75). N-монодесметилдилтиазем: AUC: ¯ 37 % (от ¯ 17 до ¯ 52) С max : ¯ 28 % (от ¯ 7 до ¯ 44) C min : ¯ 37 % (от ¯ 17 до ¯ 52). Эфавиренц: AUC: ­ 11 % (от ­ 5 до ­ 18) С max : ­ 16 % (от ­ 6 до ­ 26) C min : ­ 13 % (от ­ 1 до ­ 26) (индукция CYP3A4) Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренца не считается клинически значимым. Коррекцию дозы дилтиазема нужно проводить в зависимости от клинического ответа. Коррекция дозы эфавиренца не требуется. Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренца с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом фермента CYP3A4, может снижаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови. Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинического ответа ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы Аторвастатин/эфавиренц (10 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Аторвастатин: AUC: ¯ 43 % (от ¯ 34 до ¯ 50) С max : ¯ 12 % (от ¯ 1 до ¯ 26). 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ¯ 35 % (от ¯ 13 до ¯ 40) С max : ¯ 13 % (от ¯ 0 до ¯ 23). 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ¯ 4 % (от ¯ 0 до ¯ 31) С max : ¯ 47 % (от ¯ 9 до ¯ 51). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы с полной активностью: AUC: ¯ 34 % (от ¯ 21 до ¯ 41) С max : ¯ 20 % (от ¯ 2 до ¯ 26). Следует периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы (см. информацию о применении аторвастатина). Коррекция дозы эфавиренца не требуется. Правастатин/эфавиренц (40 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Правастатин: AUC: ¯ 40 % (от ¯ 26 до ¯ 57) С max : ¯ 18 % (от ¯ 59 до ¯ 12). Следует периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. информацию о применении правастатина). Коррекция дозы эфавиренца не требуется. Симвастатин/эфавиренц (40 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Симвастатин: AUC: ¯ 69 % (от ¯ 62 до ¯ 73) С max : ¯ 76 % (от ¯ 63 до ¯ 79). Симвастатиновая кислота: AUC: ¯ 58 % (от ¯ 39 до ¯ 68) С max : ¯ 51 % (от ¯ 32 до ¯ 58). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы с полной активностью: AUC: ¯ 60 % (от ¯ 52 до ¯ 68) С max : ¯ 62 % (от ¯ 55 до ¯ 78) (индукция CYP3A4) Совместное введение эфавиренца и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или С max эфавиренца. Следует периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. информацию о применении симвастатина). Коррекция дозы эфавиренца не требуется. Розувастатин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Розувастатин в значительной степени выводится с калом в неизменённом виде, поэтому взаимодействие с эфавиренцом маловероятно. Коррекция дозы не требуется. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Для перорального применения: этинилэстрадиол + норгестимат / эфавиренц (0,035 мг + 0,25 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол: AUC: « С max : « С min : ¯ 8 % (от ­ 14 до ¯ 25) Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ¯ 64 % (от ¯ 62 до ¯ 67) С max : ¯ 46 % (от ¯ 39 до ¯ 52) С min : ¯ 82 % (от ¯ 79 до ¯ 85) Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ¯ 83 % (от ¯ 79 до ¯ 87) С max : ¯ 80 % (от ¯ 77 до ¯ 83) С min : ¯ 86 % (от ¯ 80 до ¯ 90) (индукция метаболизма) Эфавиренц: нет клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение выявленных эффектов неизвестно. Дополнительно к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство (см. раздел «Применение во время беременности и кормления грудью») Инъекция: депо-медроксипрогестерона ацетат (DMPA) / эфавиренц (DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно) В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечалось значительных расхождений фармакокинетических параметров медроксипрогестерона ацетата между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренц, и пациентками, которым не проводили антиретровирусную терапию. Схожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечали более вариабельные величины концентрации медроксипрогестерона ацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, применявших эфавиренц и DMPA, оставалась низкой, что указывает на подавление овуляции. Из-за недостатка информации необходимо дополнительно к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство (см. раздел «Применение во время беременности и кормления грудью») Имплантат: этоногестрел/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4). Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациентками, которым проводилось лечение эфавиренцем. Дополнительно к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство (см. раздел «Применение во время беременности и кормления грудью»).

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Иммунодепрессанты, метаболический распад которых происходит с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) / эфавиренц Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренца. Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавиренцем рекомендуется тщательно контролировать концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации).

НЕОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА Метамизол/эфавиренц Одновременное применение эфавиренца с метамизолом, который является индуктором метаболических ферментов, в частности CYP2B6 и CYP3A4, может привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме с потенциальным снижением клинической эффективности. Рекомендуется быть осторожным при одновременном применении метамизола и эфавиренца; следует контролировать клинический ответ и/или уровни препарата.

ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА Метадон/эфавиренц (стабильная поддерживающая доза 35–100 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки) Метадон: AUC: ¯ 52 % (от ¯ 33 до ¯ 66) Cmax: ¯ 45 % (от ¯ 25 до ¯ 59) (индукция CYP3A4) В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводилось внутривенное введение препаратов, совместное введение эфавиренца вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %. Следует избегать одновременного применения с эфавиренцем из-за риска удлинения интервала QTc (см. (раздел «Противопоказания») Бупренорфин/налоксон/ эфавиренц Бупренорфин: AUC: ¯ 50 % Норбупренорфин: AUC: ¯ 71 % Эфавиренц: нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечалось признаков синдрома отмены. При совместном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренца не требуется. а 90 % доверительные интервалы, если не указано иное. b 95% доверительные интервалы. Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. Сообщалось о ложноположительных результатах теста на каннабиноиды в моче при некоторых скрининговых анализах у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов, получавших эфавиренц. В таких случаях рекомендуется подтверждать результаты более специфичным методом, таким как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Резистентный вирус проявляется very быстро... (переклад нижче)

Резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренц применяется в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства, которое должно применяться в комбинации с эфавиренцом, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса. Одновременное применение эфавиренца с фиксированной комбинацией эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется, кроме случаев необходимости коррекции дозы (например, с рифампицином). Одновременное применение эфавиренца с софосбувиром/велпатасвиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение эфавиренца с велпатасвиром/софосбувиром/воксилапревиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцом может значительно снизить концентрацию глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение экстракта гинкго двулопастного не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При назначении препаратов одновременно с Эферvenом врачи должны обратиться к инструкции по применению этих препаратов. В случае, когда прием любого другого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо тщательно взвесить возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерывистая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения резистентных к терапии вирусов. Сыпь. Во время клинических исследований эфавиренца сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходила при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренц, зафиксированы случаи тяжелой сыпи с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса — Джонсона наблюдались примерно у 0,1 % пациентов. В случае возникновения тяжелой сыпи с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или при появлении лихорадки применение эфавиренца необходимо прекратить. Если лечение эфавиренцом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы предотвратить возникновение устойчивости вирусов к терапии. Опыт применения эфавиренца пациентам, прекратившим лечение другими ННИОТ, ограничен. Прием эфавиренца не рекомендуется пациентам, ранее имевшим кожную реакцию, угрожавшую жизни (например, синдром Стивенса — Джонсона), при лечении другими ННИОТ. Симптомы со стороны психики. Возможны серьезные побочные эффекты со стороны психики у пациентов, получавших лечение эфавиренцом. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, вероятно, имеют больший риск развития этих серьезных психических побочных явлений. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. Также существуют отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения о тяжелой депрессии, суициде, бреде, психозоподобном поведении и кататонии. Пациентов необходимо предупреждать о том, что в случае возникновения тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренца. Если такая связь подтверждена, следует определить, превышает ли риск продолжения терапии пользу от лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы со стороны нервной системы. В ходе клинических исследований сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, среди которых головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания, патологические сновидения, возникавшие у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в сутки. Эти симптомы обычно начинаются в первый или второй день лечения и полностью проходят после первых 2–4 недель терапии. Пациентов необходимо проинформировать, что эти общие симптомы обычно ослабевают при продолжении терапии и не являются предвестниками дальнейшего развития более редких симптомов со стороны психики. Судороги. У пациентов, получавших терапию эфавиренцем, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. Пациентам, применяющим сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследований лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавиренцем. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим судороги в анамнезе. Явления со стороны печени. Получено небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска (см. раздел «Побочные реакции»). Может потребоваться контроль уровней ферментов печени также у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска. Удлинение интервала QTc. Во время применения эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»). Если пациент принимает препарат, который может вызывать torsade de pointes, или пациент имеет повышенный риск возникновения двунаправленной желудочковой тахикардии, следует рассмотреть альтернативы эфавиренцу. Приём пищи. Применение эфавиренца во время приема пищи может удлинить выведение препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»), что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется принимать препарат натощак, предпочтительно перед сном. Синдром реактивации иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости назначают лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления таких расстройств нестабильно, и они могут появляться через много месяцев после начала лечения. Масса тела и нарушения метаболизма. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над болезнью и образом жизни. Существуют некоторые доказательства того, что терапия может влиять на уровень липидов, но для увеличения массы тела нет сильных доказательств, которые связывали бы это с какой-либо конкретной терапией. Решение о лечении необходимо принимать на основе результатов измерения уровней липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения следует устранять соответствующим клиническим способом. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались чаще всего у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-заболевания и/или при длительной экспозиции комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, скованность суставов или трудности с движением. Особые популяции. Заболевания печени. Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостатка данных для определения необходимости коррекции дозы. Поскольку метаболизм эфавиренца происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что имеется только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренц пациентам с заболеваниями печени легкой степени. За пациентами следует тщательно наблюдать для выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени. Безопасность и эффективность применения эфавиренца пациентам с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе повышенного риска серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, в частности хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени при получении комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается, поэтому требуется наблюдение в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцем и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть целесообразность прерывания или прекращения лечения. У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах. Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выводится менее 1 % количества эфавиренца, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому таким пациентам рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности. Пациенты пожилого возраста: определить отличия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось. Педиатрическая популяция. Лекарственное средство в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Среди 182 детей, получавших эфавиренц, у 59 детей (32 %) наблюдалась сыпь, которая была тяжелой у 6 пациентов. Перед началом терапии эфавиренцем детям можно рассмотреть целесообразность профилактики с помощью соответствующих антигистаминных препаратов. Лактоза. Эфавиренц в таблетках, покрытых оболочкой, не применяется у пациентов с редкими наследственными заболеваниями: галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренца для приема внутрь, не содержащий лактозу.

Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция. Эфавиренц не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения эфавиренцом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренца рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренца. Беременность. Поступило 7 ретроспективных сообщений о дефектах нервной трубки у плода, в том числе менингомиелоцеле — все сообщения касаются женщин, получавших эфавиренц (за исключением комбинированных таблеток с фиксированной дозой эфавиренца) в I триместре. Также сообщали о 2 случаях дефектов нервной трубки (1 перспективный и 1 ретроспективный) при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Причинно-следственная связь этих нарушений с применением эфавиренца не установлена, а размер изучаемой популяции неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, принимающих эфавиренц в течение I триместра беременности. По состоянию на июль 2013 года в Регистр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные сообщения о 904 беременностях с применением эфавиренца с I триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны таковым у детей, подвергшихся воздействию режимов лечения, в которые не входит эфавиренц. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 живорождённых. В исследованиях действия эфавиренца на животных наблюдались пороки развития плода (у обезьян). Грудное вскармливание. Установлено, что эфавиренц проникает в грудное молоко. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренца на новорожденных/грудных детей. Нельзя исключать риск воздействия на грудных детей. Во время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание. В любом случае для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы при любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью детей. Фертильность. В исследованиях на животных оценивали влияние эфавиренца на фертильность крыс мужского и женского пола при системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, которая достигается в организме человека при приеме рекомендованных доз эфавиренца. В этих исследованиях эфавиренц не ухудшал спаривание или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг 2 раз в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг 2 раз в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренц, не был нарушен. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренца на способность к управлению автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Эфавиренц может вызывать головокружение, снижение концентрации внимания и/или сонливость. Если появляются такие симптомы, пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Лечение проводит только врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции. Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфервен применяется в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Взрослые. Рекомендуемая доза Эфервена в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки. Коррекция дозирования Если препарат назначают вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего необходимо увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу препарата нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование препарата следует восстановить. При сопутствующем введении препарата с рифампицином пациентам с массой тела от 50 кг рекомендуется повышение дозы препарата до 800 мг 1 раз в сутки.

У некоторых пациентов, случайно принявших препарат в дозе 600 мг 2 раз в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения. Лечение. В случае передозировки эфавиренца лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренц. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренца в сутки в сочетании с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее частыми побочными реакциями, по крайней мере средней степени тяжести (не менее чем у 5 % пациентов), были сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренца, были сыпь и симптомы со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2–4 недель лечения. Во время применения эфавиренца у пациентов также возникали серьёзные побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона и мультиформная эритема, побочные реакции со стороны психики, в частности тяжёлая депрессия, самоубийство, психоз и судороги. Приём эфавиренца с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренц, оценивали в контролируемом исследовании, где пациенты получали эфавиренц + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренца в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности. Ниже указаны побочные реакции средней или тяжёлой степени, которые могли быть связаны с режимом терапии и которые наблюдались в клинических исследованиях при применении эфавиренца в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии. Также курсивом указаны побочные реакции, выявленные в постмаркетинговый период и связанные с антиретровирусной схемой лечения, содержащей эфавиренц. Частота реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10000). Со стороны иммунной системы нечасто повышенная чувствительность. Метаболические нарушения: часто гипертриглицеридемия*; нечасто гиперхолестеринемия*. Со стороны психики: часто патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*; нечасто склонность к аффекту, агрессия, смущение, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз†, попытки самоубийства, суицидальное мышление, кататония*; редко бред‡, неврозы‡, самоубийство‡. * Со стороны нервной системы: часто нарушения мозжечковой координации и равновесия†, расстройство внимания (3,6 %), головокружение (8,5 %), головная боль (5,7 %), сонливость (2,0 %)*; нечасто чувство беспокойства, амнезия, атаксия, нарушения координации, судороги, патологическое мышление*, тремор†. Со стороны органов зрения: нечасто расплывчатое видение (зрение). Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто шум в ушах†, головокружение. Со стороны сосудов: нечасто приливы†. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто панкреатит. Гепатобилиарные нарушения: часто повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*; нечасто острый гепатит; редко печёночная недостаточность‡. * Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто сыпь (11,6 %)*; часто зуд; нечасто экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона*; редко фотоаллергический дерматит†. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто гинекомастия. Общие нарушения: часто повышенная утомляемость*. * Более подробно см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже. † Побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового наблюдения, однако для определения частоты были использованы данные из 16 клинических исследований (n = 3969). ‡ Побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового наблюдения, но они не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена, исходя из определённой верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаев у пациентов, проходивших лечение эфавиренцом в этих клинических исследованиях (n = 3969). Описание отдельных побочных реакций. Сыпь. В клинических исследованиях сыпь на коже наблюдалась у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, по сравнению с 17 % пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что у 18 % пациентов, получавших эфавиренц, сыпь была связана с лечением. Тяжёлые случаи сыпи были у менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренц, и 1,7 % пациентов прекратили лечение из-за сыпи. Частота случаев мультиформной эритемы или синдрома Стивенса — Джонсона составляла примерно 0,1 %. Обычно наблюдаются макулопапулёзные кожные высыпания лёгкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцем. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приёма эфавиренца в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренца пациентам, которые прекратили его приём из-за сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты. Опыт применения эфавиренца пациентам, которые прекратили приём других антиретровирусных препаратов класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ограничен. От 13 до 18 % пациентов, перешедших с невирапина на эфавиренц, имели повторные высыпания, что можно сравнить с частотой сыпи у пациентов, принимавших эфавиренц в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства со стороны психики. У пациентов, получавших эфавиренц, наблюдались серьёзные психические побочные реакции. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьёзных психических расстройств составила: Курс лечения эфавиренцом / Контрольный курс лечения (n = 1.008) (n = 635): тяжёлая депрессия — 1,6 % / 0,6 %; мысли о самоубийстве — 0,6 % / 0,3 %; попытки суицида — 0,4 % / 0 %; агрессивное поведение — 0,4 % / 0,3 %; параноидальные реакции — 0,4 % / 0,3 %; маниакальные реакции — 0,1 % / 0 %. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, относятся к группе повышенного риска развития вышеуказанных серьёзных побочных реакций со стороны психики с частотой возникновения от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжёлой депрессии и суицидальных мыслей. Были также постмаркетинговые сообщения о летальных случаях вследствие самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии. Расстройства со стороны нервной системы. В клинически контролируемых испытаниях часто сообщали о побочных реакциях со стороны нервной системы, среди которых головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и патологические сновидения. Симптомы со стороны нервной системы средней и тяжёлой степени наблюдались у 19 % пациентов (тяжёлые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжёлые случаи 1 %), получавших контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию в связи с появлением таких реакций. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. В исследованиях с участием неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появлялись через 1 часа после введения дозы и длились примерно 3 часа. Реакции со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренц принимают вместе с пищей, возможно из-за повышенных концентраций эфавиренца в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость симптомов со стороны нервной системы, в течение первых недель терапии следует принимать лекарственный препарат перед сном. Такой режим приёма рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или распределение суточной дозы на несколько приёмов обычно не дают благоприятного эффекта. Анализ многолетних данных показал, что за 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренц, в целом были похожи на те, которые наблюдались в контрольной группе пациентов. Печёночная недостаточность. Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печёночной недостаточности, в том числе у пациентов, ранее не имевших заболеваний печени или других определённых факторов риска, описывали случаи внезапного начала и быстрого прогрессирования болезни, что иногда требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления таких расстройств нестабильно, и они могут появляться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. В клинических исследованиях наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время принимал КАРТ. Частота возникновения остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей. Печёночные ферменты: повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренца (5–8 % после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5 % после длительного лечения). Повышение уровня ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, и у 1,5–2 % пациентов, получавших контрольный курс лечения (7 % пациентов, получавших эфавиренц, и 3 % пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренц, может быть признаком индукции ферментов. Во время долгосрочного исследования 1 % пациентов в каждой группе лечения прекратили терапию из-за расстройств печени или желчевыводящей системы. Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше ВГН наблюдалось у 10 % пациентов, получавших эфавиренц, и у 6 % пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение бессимптомного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно. Липодистрофия и нарушения метаболизма. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Дети. Побочные реакции у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь возникает чаще (59 пациентов из 182 (32 %), получавших лечение эфавиренцом), чем у взрослых, и чаще бывает более тяжёлой [тяжёлые случаи сыпи наблюдались у 6 детей из 182 (3,3 %)]. Для профилактики сыпи может быть целесообразно назначение детям соответствующих антигистаминных препаратов до начала терапии эфавиренцом. Другие особые группы. Ферменты печени у пациентов, коинфицированных гепатитом В или С: в долгосрочном исследовании 137 пациентов, получавших эфавиренц (средняя продолжительность терапии 68 недель), и 84 пациентов, получавших контрольный курс лечения (средняя продолжительность 56 недель), имели положительный результат скрининга на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и/или гепатит С (антитела к гепатиту С положительные). Среди коинфицированных пациентов в этом исследовании выявили повышение уровня АСТ более чем в 5 раз выше ВГН у 13 % пациентов, принимавших эфавиренц, и у 7 % пациентов, получавших контрольный курс лечения, а повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН — у 20 % и 7 % соответственно. Среди коинфицированных пациентов 3 % из группы пациентов, получавших эфавиренц, и 2 % из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

36 месяцев.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

По 30 таблеток во флаконе.

За рецептом

Sun Pharmaceutical Industries Limited. Местонахождение. с. Гангувала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмаур, Химачал-Прадеш 173025, Индия. V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.