Ефавіренз 600 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭФАВИРЕНЗ (Efavirenz)

Действующее вещество: эфавиренз; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг или 600 мг эфавиренза; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; смесь для пленочного покрытия Opadry Brown (гипромеллоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 200 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с двумя насечками на одной из сторон, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого со светлым коричневатым оттенком цвета; для дозировки 600 мг: таблетки капсуловидной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого со светлым коричневатым оттенком цвета.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренц. Код АТХ J05А G03.

Эфавиренз – противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, активный в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным влиянием на нуклеозиды и трифосфаты нуклеозидов. Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с заменой аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с заменой аминокислот в протеазе была аналогичной той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей устойчивости к эфавиренzu в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (К103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Утрата чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим заменам аминокислот в обратной транскриптазе. К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемую замену в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или комбинацией зидовудин + ламивудин. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замены аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавиренzu, не зависела от других противовирусных препаратов, применяемых в комбинации с эфавиренzом. Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замена К103N приводит к утрате чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдинорезистентных клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавиренzом и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавиренzом. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренза, у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, ранее характеризовавшихся устойчивостью к эфавиренzu, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Выяснилось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавиренzом три изолята остались чувствительными к эфавиренzu в клеточных культурах, а также сохранили чувствительность к невирапину и делавирдину. Перекрестная резистентность между эфавиренzом и ингибиторами протеазы маловероятна из-за различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавиренzом и NRTIs также маловероятна из-за различных участков связывания на мишени и различного механизма действия. Фармакодинамические эффекты. Контролируемых исследований применения эфавиренза пациентам с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно – пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм 3, а также пациентам, получавшим терапию ингибиторами протеазы или ранее принимавшим ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось. Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен. Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью приблизительно 1 год, в ходе которых эфавиренz применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4-лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недель. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавиренzом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

В настоящее время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 детей в возрасте 3-16 лет, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренза в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитанной в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определённый на основании анализа NC = F процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови через 48 недель, составил 60 % (95 %, Д.И. 47, 72) и 53 % (Д.И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее количество CD 4-клеток увеличилось по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренца в плазме крови l,6-9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приёма препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связанное с приёмом препарата увеличение С max и площади под кривой «концентрация – время» отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 ч) не изменилось после многократного приёма препарата, и устойчивые концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики средние показатели C max , C min и площади под кривой «концентрация – время» имели линейную зависимость от суточных доз 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, устойчивая C max составила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент вариации (C.V.))], устойчивая C min составила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площадь под кривой «концентрация-время» составила 184 ± 73 мкМ/час (40 %). Влияние пищи. Площадь под кривой «концентрация – время» и C max после однократного приёма эфавиренца в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22 - 33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом таблеток натощак. Распределение. Эфавиренц обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (примерно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренц в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0,26 % до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раз превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренца в плазме крови. Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренц превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro эфавиренц не ингибировал CYP2Е1 и ингибировал CYP2С6 и CYP1А2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях. Метаболизм эфавиренца в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т варианту изофермента CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по меньшей мере не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приёмом эфавиренца. Было выявлено, что эфавиренц индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приёме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения – 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 часов). Выведение. Эфавиренц имеет относительно большой предельный период полувыведения, составляющий от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34 % меченой изотопом дозы эфавиренца, и менее 1 % дозы эфавиренца выделяется с мочой в неизменённом виде. Только у одного пациента с тяжёлым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью) отмечался в 2 раз больший период полувыведения, что свидетельствует о возможности значительно большей степени кумуляции. Фармакокинетика у детей. У 49 детей, получавших дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренца (доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), устойчивая C max составила 14,1 мкМ, устойчивая C min составила 5,6 мкМ, и площадь под кривой «концентрация – время» составила 216 мкМ/ч. Фармакокинетика эфавиренца у детей была такой же, как у взрослых. Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась сходная фармакокинетика эфавиренца. Есть ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и тихоокеанских островов могут иметь повышенную чувствительность к эфавиренцу, однако какой-либо сниженной переносимости эфавиренца у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились. Клинические характеристики.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата. Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлд-Пью). Одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку конкуренция эфавиренца за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания). Одновременный приём с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца.

Эфавиренз in vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавиренза с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренз in vitro является ингибитором CYP3A4. Теоретически, эфавиренз может первоначально повышать воздействие на субстраты цитохрома CYP3A4, и поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибирование наблюдалось in vitro, общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определён. Действие эфавиренза может усилиться при одновременном применении медицинских препаратов (например ритонавира) или приёме пищи (например грейпфрутового сока, который ингибирует активность CYP3A4 и CYP2B6). Составные или растительные продукты (например экстракты Гинкго билоба и зверобоя обыкновенного), индуцирующие эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза с экстрактами Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Противопоказания к одновременному применению Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьёзным, опасным для жизни последствиям. Зверобой (Hypericum perforatum) Сопутствующее применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренза в плазме крови при одновременном применении с зверобоем, что связано с индукцией метаболических энзимов препарата и/или транспортировкой протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, его применение следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренца. Уровень эфавиренца может повыситься после прекращения применения зверобоя, и, возможно, потребуется коррекция дозы эфавиренца. Индукционный эффект зверобоя может продолжаться не менее 2 недель после прекращения его применения. Другие взаимодействия Взаимодействия эфавиренца с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление обозначено как « ­ », уменьшение как « ¯ », без изменений как « « »). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иное, исследования проводились с участием здоровых добровольцев. Взаимодействие между эфавиренцем и другими лекарственными средствами у взрослых людей Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза) Влияние на концентрацию препарата Средневзвешенное относительное изменение AUC, C maх , C min с доверительными интервалами при их наличии а (механизм) Рекомендация по совместному введению с эфавиренцем ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир/ эфавиренц (400 мг один раз в сутки/100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды) Атазанавир (после еды): AUC: « (от ¯ 9 до ­ 10) C maх : ­ 17 %* (от ­ 8 до ­ 27) C min : ¯ 42 %* (от ¯ 31 до ¯ 51) Эфавиренц не рекомендуется применять совместно с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир необходимо применять совместно с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавиренцем рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира в соответствии с 400 мг и 200 мг, и при этом необходимо обеспечить тщательный клинический контроль. Атазанавир/ритонавир/efавиренц (400 мг один раз в сутки/200 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды)

Атазанавир (после еды): AUC: « */** (от ¯ 10 до ­ 26) C maх : « */** (от ¯ 5 до ­ 26) C min : ­ 12 %*/** (от ¯ 16 до ¯ 49) (индукция CYP3A4).

* При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без efавиренца. Это уменьшение C min атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира. ** На основании результатов предыдущего сравнения.

Дарунавир/ритонавир/ efавиренц (300 мг дважды в сутки*/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

*Ниже, чем рекомендованные дозы, схожие результаты ожидаются при рекомендованных дозах.

Дарунавир: AUC: ¯ 13 % C maх : ¯ 31 % C min : ¯ 15 % (индукция CYP3A4)

Efавиренц: AUC: ­ 21 % C maх : ­ 17 % C min : ­ 15 % (торможение CYP3A4)

Efавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной C min дарунавира. Если efавиренц нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг дважды в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно применять с осторожностью.

Фосампренавир/ритонавир/ efавиренц (700 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/600 мг один раз в сутки)

Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие. Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир/нелфинавир/efавиренц

Взаимодействие не изучали. Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир/саквинавир/efавиренц

Взаимодействие не изучали. Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается.

Индинавир/efавиренц (800 мг через каждые 8 часов/200 мг один раз в сутки)

Индинавир: AUC: ¯ 31 % (от ¯ 8 до ­ 47) C min : ¯ 40 %

Схожее уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с efавиренцем по 600 мг ежедневно (индукция CYP3A4).

Efавиренц: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Клинически значимого снижения концентрации индинавира не наблюдалось, однако необходимо учитывать степень наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входят как efavirenz, так и индинавир. При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется. Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг два раза в сутки/100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки) Индинавир: AUC: ¯ 25 % (от ¯ 16 до ­ 32) b C maх : ¯ 17 % (от ¯ 6 до ­ 26) b C min : ¯ 50 % (от ¯ 40 до ¯ 59) b Эфавиренз: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Среднегеометрическое значение C min для индинавира (0,33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавирензом было выше, чем средняя предыдущая величина C min (0,15 мг/л) при введении только индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от таковой у неинфицированных добровольцев. Лопинавир/ритонавир в виде желатиновых капсул или перорального раствора/эфавиренз Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/эфавиренз (400/100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки) (500/125 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки) Значительное снижение системного действия лопинавира. Концентрация лопинавира: ¯ 30-40 % Концентрация лопинавира: подобна концентрации лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки без эфавиренза При совместном применении эфавиренза необходимо увеличивать дозы лопинавира/ритонавира в виде желатиновых капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6,5 мл два раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл два раза в сутки). Такое лечение следует проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов. При введении вместе с эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток следует увеличить до 500/125 мг два раза в сутки. Нелфинавир/эфавиренз (750 мг через каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки) Нелфинавир: AUC: ­ 20 % (от ­ 8 до ­ 34) C maх : ­ 21 % (от ­ 10 до ­ 33) Такая комбинация в целом хорошо переносилась. Коррекция дозы не требуется. Ритонавир/эфавиренз (500 мг дважды в сутки/ 600 мг один раз в сутки) Ритонавир: AUC утром: ­ 18 % (от ­ 6 до ­ 33) AUC вечером: « C maх утром: ­ 24 % (от ­ 12 до ­ 38) C maх вечером: « C min утром: ­ 42 % (от ­ 9 до ­ 86) b C min вечером: ­ 24 % (от ­ 3 до ­ 50) b Эфавиренз: AUC: ­ 21 % (от ­ 10 до ­ 34) C maх : ­ 14 % (от ­ 4 до ­ 26) C min : ­ 25 % (от ¯ 7 до ¯ 46) b (торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма) При введении эфавиренза вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг дважды в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и повышение уровня ферментов печени). Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки) отсутствуют. При применении эфавиренза вместе с ритонавиром в низкой дозе необходимо учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавирензом, вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия. Саквинавир/ритонавир /эфавиренз Взаимодействие не изучали. Получено недостаточно данных, чтобы можно было дать рекомендации по дозе. Применять эфавиренз в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется. Антагонист хемокинового рецептора CCR5 Маравирок/эфавиренз (100 мг дважды в сутки/ 600 мг один раз в сутки) Маравирок: AUC 12 : ¯ 45 % (от ¯ 38 до ¯ 51) C maх : ¯ 51 % (от ¯ 37 до ¯ 62) Концентрацию эфавиренза не определяли, никаких эффектов не ожидается. Информация относительно лекарственных средств, в которых содержится маравирок. Ингибитор переноса цепи интегразы Ралтегравир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки / - ) Ралтегравир: AUC: ¯ 36 % C 12 : ¯ 21 % C max : ¯ 36 % (индукция UGT1A1) Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренц Специальных исследований эфавиренца в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводили, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются иным путём, чем эфавиренц, и вряд ли будут конкурировать за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения из организма. Коррекция дозы не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ эфавиренц Взаимодействие не изучали. Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось бесполезным в отношении эффективности и безопасности, не рекомендуется вводить эфавиренц вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Противовирусные препараты для лечения гепатита С Боцепревир/эфавиренц (800 мг 3 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) Боцепревир: AUC: « 19 %* C maх : « 8 % C min : ¯ 44 % Эфавиренц: AUC: « 20 % C maх : « 11 % (индукция CYP3A – эффект в отношении боцепревира) * 0-8 часов. Отсутствие эффекта ( « ) равнозначно уменьшению среднего значения отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению среднего значения отношения приблизительно на ≤ 25 %. Концентрация боцепревира в плазме крови уменьшилась после применения с эфавиренцем. Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме крови, являющегося клиническим следствием этого, непосредственно не оценивалось. Телапревир/эфавиренц (1,125 мг каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки) Телапревир (по отношению к 750 мг каждые 8 часов): AUC: ¯ 18 % ( ¯ 8 - ¯ 27) C max : ¯ 14 % ( ¯ 3 - ¯ 24) C min : ¯ 25 % ( ¯ 14 - ¯ 34) % Эфавиренц: AUC: ¯ 18 % ( ¯ 10 - ¯ 26) C max : ¯ 24 % ( ¯ 15 - ¯ 32) C min : ¯ 10 % ( ¯ 1 - ¯ 19) % (индукция CYP3A эфавиренцем) Если эфавиренц и телапревир применять вместе, телапревир применять по 1,125 мг каждые 8 часов. Симепревир/эфавиренц (150 мг один раз в сутки /600 мг один раз в сутки) Симепревир: AUC: ¯ 71 % ( ¯ 67 - ¯ 74) C max : ¯ 51 % ( ¯ 46 - ¯ 56) C min : ¯ 91 % ( ¯ 88 - ¯ 92) % Эфавиренц: AUC: « C max : « C min : « Отсутствие эффекта ( « ) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 %. (индукция фермента CYP3A4) Одновременное введение симепревира с эфавиренцем приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавиренцем, которая может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавиренцем не рекомендуется. Антибиотики Азитромицин/эфавиренц (600 один раз в сутки/ 400 мг один раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кларитромицин/эфавиренц (500 мг каждые 12 часов/400 мг один раз в сутки) Кларитромицин: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 30 до ¯ 46) C max : ¯ 26 % (от ¯ 15 до ¯ 35) 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ­ 34 % (от ­ 18 до ­ 53) C max : ­ 49 % (от ­ 32 до ­ 69) Эфавиренц: AUC: « C max : ­ 11 % (от ­ 3 до ­ 19) (индукция CYP3A4) Сыпь возникала у 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин. Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренца не требуется. Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных невозможно дать рекомендации по дозе. Антимикобактериальные средства Рифабутин/эфавиренц (300 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Рифабутин: AUC: ¯ 38 % (от ¯ 28 до ¯ 47) C maх : ¯ 32 % (от ¯ 15 до ¯ 46) C min : ¯ 45 % (от ¯ 31 до ¯ 56) Эфавиренц: AUC: « C maх : « C min : ¯ 12 % (от ¯ 24 до ¯ 1) (индукция CYP3A4) Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавирензом нужно увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект коррекции этой дозы должным образом не исследовался. Во время коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Рифампицин/эфавиренц (600 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки) Эфавиренц: AUC: ¯ 26 % (от ¯ 15 до ¯ 36) C max : ¯ 20 % (от ¯ 11 до ¯ 28) C min : ¯ 32 % (от ¯ 15 до ¯ 46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6) У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренца до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы подробно не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию. Корректировать дозу рифампицина не нужно. Противогрибковые средства Итраконазол/эфавиренц (200 через каждые 12 часов/600 мг один раз в сутки) Итраконазол: AUC: ¯ 39 % (от ¯ 21 до ¯ 53) C max : ¯ 37 % (от ¯ 20 до ¯ 51) C min : ¯ 44 % (от ¯ 27 до ¯ 58) (уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4) Гидроксиитраконазол: AUC: ¯ 37 % (от ¯ 14 до ¯ 55) C max : ¯ 35 % (от ¯ 12 до ¯ 52) C min : ¯ 43 % (от ¯ 18 до ¯ 60) Эфавиренц: отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения. Поскольку нельзя дать рекомендаций относительно дозы итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства. Posaconazole/efavirenz (-/400 мг один раз в сутки) Посаконазол: AUC: ¯ 50 % C max : ¯ 45 % (индукция UDP- g ) Следует избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не перевешивают риск. Вориконазол/эфавиренз (200 мг два раза в сутки/400 мг один раз в сутки) Вориконазол/эфавиренз (400 мг два раза в сутки/ 300 мг один раз в сутки) Вориконазол: AUC: ¯ 77 % C max : ¯ 61 % Эфавиренз: AUC: ­ 44 % C max : ­ 38 % Вориконазол: AUC: ¯ 7 % (от ¯ 23 до ­ 13)* C max : ­ 23 % (от ¯ 1 до ­ 53)* Эфавиренз: AUC: ­ 17 % (от ­ 6 до ­ 29)** C max : « ** * по сравнению с применением только эфавиренза в дозе 200 мг два раза в сутки ** по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг два раза в сутки Когда эфавиренз применять вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг два раза в сутки, а дозу эфавиренза нужно уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить исходную дозу эфавиренза. Флуконазол/эфавиренз (200 мг один раз в сутки/ 400 мг один раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кетоконазол и другой имидазоловый противогрибковый препарат Взаимодействие не изучали. Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации относительно дозы. Противомалярийные средства Артеметер/лумефантрин/эфавиренз (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дней/ 600 мг один раз в сутки) Артеметер AUC: ¯ 51 % C max : ¯ 21% Дигидроартемизинин AUC: ¯ 46 % C max : ¯ 38% Лумефантрин AUC: ¯ 21 % C max : « Эфавиренз: AUC: ­ 17 % C max : « (индукция CYP3A4) Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению противомалярийной эффективности, рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренза и артеметера/лумефантрина в таблетках. Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренз (250/100 мг одноразово/ 600 мг один раз в сутки) Атоваквон: AUC: ¯ 75 % (от ¯ 62 до ¯ 84) С max : ¯ 44 % (от ¯ 20 до ¯ 61) Прогуанил: AUC: ¯ 43 % (от ¯ 7 до ¯ 65) С max : « По возможности следует избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавирензом. Антацидные средства Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/ эфавиренз (30 мл одноразово/ 400 мг одноразово) Фамотидин/эфавиренз (40 мг одноразово/ 400 мг одноразово) Ни гидроокись алюминия/гидроокись магния, ни фамотидин не изменяет абсорбцию эфавиренза. Сопутствующее введение эфавиренза с лекарственными препаратами, которые изменяют рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза. Успокаивающие средства Лоразепам/эфавиренз (2 мг одноразово/ 600 мг один раз в сутки) Лоразепам: AUC: ­ 7 % (от ­ 1 до ­ 14) C max : ­ 16 % (от ­ 2 до ­ 32) Эти изменения не считаются клинически значимыми. Для любого лекарственного средства коррекция дозы не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Варфарин/эфавиренз Аценокумарол/эфавиренз Взаимодействие не изучали. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокумарола. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. Противосудорожные средства Карбамазепин/эфавиренц (400 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Карбамазепин: AUC: ¯ 27 % (от ¯ 20 до ¯ 33) С max : ¯ 20 % (от ¯ 15 до ¯ 24) C min : ¯ 35 % (от ¯ 24 до ¯ 44) Эфавиренц: AUC: ¯ 36 % (от ¯ 32 до ¯ 40) С max : ¯ 21 % (от ¯ 15 до ¯ 26) C min : ¯ 47 % (от ¯ 41 до ¯ 53) (снижение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; снижение концентрации эфавиренца: индукция CYP3A4 и CYP2B6). Величины AUC, C max и C min для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении более высоких доз эфавиренца или карбамазепина не изучали. Невозможно дать рекомендации по дозе. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Нужно периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450 Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении эфавиренца может снижаться или повышаться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450. При сопутствующем введении эфавиренца с противосудорожным средством, которое является субстратом для изоферментов системы CYP450, нужно периодически определять концентрацию противосудорожного средства. Вальпроевая кислота/эфавиренц (250 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки) Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Коррекция дозы эфавиренца не требуется. За пациентами нужно вести наблюдение для контроля приступов. Вигабатрин/эфавиренц Габапентин/эфавиренц Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизмененной форме и вряд ли будут конкурировать с эфавиренцем за метаболические ферменты и пути выведения. Коррекция дозы не требуется. Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сертралин/efavirenz (50 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки) Сертралин: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 27 до ↓ 50) Cmax: ↓ 29 % (от ↓ 15 до ↓ 40) Cmin: ↓ 46 % (от ↓ 31 до ↓ 58) Эфавиренц: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (от ↓ 6 до ↓ 16) Cmin: ↔ (индукция CYP3A4) Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинического ответа. Для эфавиренца коррекция дозы не требуется.

Пароксетин/efavirenz (20 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется.

Флуоксетин/efavirenz Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильное ингибирующее воздействие на CYP2D6, для флуоксетина можно ожидать такое же отсутствие взаимодействия. Коррекция дозы не требуется.

Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина

Бупропион/efavirenz [150 мг однократно (замедленное высвобождение)/600 мг один раз в сутки] Бупропион: AUC: ↓ 55 % (от ↓ 48 до ↓ 62) Cmax: ↓ 34 % (от ↓ 21 до ↓ 47) Гидроксибупропион: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50 % (от ↑ 20 до ↑ 80) (индукция CYP2B6) Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинического ответа, но не требуется превышать максимальную рекомендуемую дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренца не требуется.

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Цетиризин/efavirenz (10 мг однократно/ 600 мг один раз в сутки) Цетиризин: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (от ↓ 18 до ↓ 30) Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эфавиренц: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем/эфавиренз (240 мг один раз в сутки/ 600 мг один раз в сутки) Дилтиазем: AUC: ¯ 69 % (от ¯ 55 до ¯ 79) С max : ¯ 60 % (от ¯ 50 до ¯ 68) C min : ¯ 63 % (от ¯ 44 до ¯ 75) Десацетилдилтиазем: AUC: ¯ 75 % (от ¯ 59 до ¯ 84) С max : ¯ 64 % (от ¯ 57 до ¯ 69) C min : ¯ 62 % (от ¯ 44 до ¯ 75) N-монодесметилдилтиазем: AUC: ¯ 37 % (от ¯ 17 до ¯ 52) С max : ¯ 28 % (от ¯ 7 до ¯ 44) C min : ¯ 37 % (от ¯ 17 до ¯ 52) Эфавиренз: AUC: ­ 11 % (от ­ 5 до ­ 18) С max : ­ 16 % (от ­ 6 до ­ 26) C min : ­ 13 % (от ­ 1 до ­ 26) (индукция CYP3A4) Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым. Коррекцию дозы дилтиазема следует проводить в зависимости от клинической реакции. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови. Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов следует проводить на основании клинической реакции. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы Аторвастатин/эфавиренз (10 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Аторвастатин: AUC: ¯ 43 % (от ¯ 34 до ¯ 50) С max : ¯ 12 % (от ¯ 1 до ¯ 26) 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ¯ 35 % (от ¯ 13 до ¯ 40) С max : ¯ 13 % (от ¯ 0 до ¯ 23) 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ¯ 4 % (от ¯ 0 до ¯ 31) С max : ¯ 47 % (от ¯ 9 до ¯ 51) Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ¯ 34 % (от ¯ 21 до ¯ 41) С max : ¯ 20 % (от ¯ 2 до ¯ 26) Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Правастатин/эфавиренз (40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Правастатин: AUC: ¯ 40 % (от ¯ 26 до ¯ 57) Cmax: ¯ 18 % (от ¯ 59 до ¯ 12) Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Симвастатин/эфавиренз (40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Симвастатин: AUC: ¯ 69 % (от ¯ 62 до ¯ 73) Cmax: ¯ 76 % (от ¯ 63 до ¯ 79) Симвастатиновая кислота: AUC: ¯ 58 % (от ¯ 39 до ¯ 68) Cmax: ¯ 51 % (от ¯ 32 до ¯ 58) Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ¯ 60 % (от ¯ 52 до ¯ 68) Cmax: ¯ 62 % (от ¯ 55 до ¯ 78) (индукция CYP3A4) Совместное введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или Cmax для эфавиренза. Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Росувастатин/эфавиренз Взаимодействие не изучали. Росувастатин в значительной степени выводится с калом в неизмененном виде, поэтому взаимодействие с эфавирензом маловероятно. Коррекция дозы не требуется. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Для перорального введения: Этинилэстрадиол + норгестимат/ эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Этинилэстрадиол: AUC: « Cmax: « Cmin: ¯ 8 % (от ­ 14 до ¯ 25) Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ¯ 64 % (от ¯ 62 до ¯ 67) Cmax: ¯ 46 % (от ¯ 39 до ¯ 52) Cmin: ¯ 82 % (от ¯ 79 до ¯ 85) Левоnorgестрел (активный метаболит): AUC: ¯ 83 % (от ¯ 79 до ¯ 87) Cmax: ¯ 80 % (от ¯ 77 до ¯ 83) Cmin: ¯ 86 % (от ¯ 80 до ¯ 90) (индукция метаболизма) Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство. Инъекция: депо-медроксипрогестерона ацетат (DMPA)/ эфавиренз (DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно) В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечалось значительных расхождений фармакокинетических параметров медроксипрогестерона ацетата между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренз, и пациентками, которым антиретровирусную терапию не проводили. Схожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестерона ацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, применявших эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на подавление овуляции. Ввиду ограниченности информации необходимо в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство. Имплантат: этоногестрел/эфавиренз Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4). Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациенткам, которым проводили лечение эфавирензом. В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) /эфавиренз Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренза. Может понадобиться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавирензом рекомендуется тщательно контролировать концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации). ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА Метадон/efavirenz (стабильная поддерживающая доза 35-100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки) Метадон: AUC: ¯ 52 % (от ¯ 33 до ¯ 66) С max : ¯ 45 % (от ¯ 25 до ¯ 59) (индукция CYP3A4) В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, совместное введение efavirenz вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %. Нужно наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, в случае необходимости, увеличения дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены. Бупренорфин/налоксон/efavirenz Бупренорфин: AUC: ¯ 50 % Норбупренорфин: AUC: ¯ 71 % Efavirenz: Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Несмотря на снижение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечалось признаков синдрома отмены. При совместном введении корректировка дозы бупренорфина или efavirenz не требуется. а Если не указано иное, то приводятся 90 %-ные доверительные интервалы. b 95 %-ные доверительные интервалы.

Для клинических данных о применении Эфавиренца у больных с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы, недостаточно. Перекрестная резистентность между эфавиренцем и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на данный момент недостаточно данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при отсутствии клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит Эфавиренц. Эфавиренц нельзя использовать в качестве единственного средства для лечения ВИЧ-инфекции, а также не нужно добавлять его в качестве единственного средства при неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренц применяют в виде монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства для использования в комбинации с эфавиренцем необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса. При назначении препаратов одновременно с Эфавиренцем врачу следует обратиться к инструкции по применению этих препаратов. Одновременное применение эфавиренца с фиксированной комбинацией эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется, кроме случаев необходимости коррекции дозы (например, с рифампицином). Одновременное применение экстрактов Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренц, не предотвращает риск передачи ВИЧ половым путем или через кровь. Пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. В случае, когда приём любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьёзно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Приём всех отменённых антиретровирусных препаратов следует возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приёмами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии. Сыпь. Сообщалось о случаях лёгкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренц, сообщалось о случаях тяжёлой сыпи с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи многоформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0,1 % пациентов. Эфавиренц следует отменить при возникновении тяжёлой сыпи с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или при появлении лихорадки. Если лечение эфавиренцем прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами во избежание возникновения вирусов, устойчивых к терапии. Опыт применения эфавиренца пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Приём эфавиренца не рекомендуется пациентам, ранее имевшим угрожающую жизни кожную реакцию (например, синдром Стивенса-Джонсона) во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Психиатрические симптомы. Психиатрические побочные эффекты наблюдались у больных, получавших эфавиренц. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, вероятно, имеют больший риск развития этих серьёзных психиатрических побочных явлений. В частности, тяжёлая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются отдельные сообщения о тяжёлой депрессии, суициде, бреде и психоподобном поведении. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжёлой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренца и, если эта связь установлена, для определения того, перевешивают ли риски продолжения терапии её пользу. Симптомы со стороны нервной системы. Сообщалось о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникавших у пациентов, получавших 600 мг эфавиренца в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дней лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует проинформировать о том, что симптомы со стороны нервной системы, вероятно, будут исчезать по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития каких-либо менее распространённых психиатрических симптомов. Судороги. У пациентов, получавших эфавиренц, судороги наблюдались крайне редко, причём в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо проводить периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавиренцем. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим судороги в анамнезе. Приём пищи. Назначение Эфавиренца во время приёма пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эфавиренц натощак, предпочтительно перед сном. Заболевания печени. Существует небольшое количество сообщений о случаях печёночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других выявленных факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразен у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска. Поскольку метаболизм эфавиренца происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что имеется лишь ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, эфавиренц следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени лёгкой и средней степени тяжести. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени. Безопасность и эффективность применения эфавиренца пациентам с серьёзными нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития серьёзных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имевших в анамнезе нарушения функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается, за чем необходимо наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если появляются признаки ухудшения состояния печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцем и потенциальный риск серьёзного токсического поражения печени. Необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения для таких пациентов. У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печёночных ферментов. В случае сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита B или C необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьёзные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости назначать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления данного заболевания нестабильно, и такие расстройства могут произойти через много месяцев после начала лечения. Липодистрофии и нарушения метаболизма. КАРТ ассоциирована с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определён. Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетична. Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциирован с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная продолжительность антиретровирусной терапии и ассоциированные метаболические нарушения. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях относительно уровня липидов были данные об эффективности лечения, в то время как относительно увеличения массы тела не было информации, связанной с каким-либо особым режимом лечения. Решение нужно принимать на основе измерения липидов сыворотки крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранять соответствующим клиническим способом. Остеонекроз. Несмотря на то что этиологию следует считать мультифакториальной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при жалобах на боль в суставах, скованность в суставах или трудности при ходьбе. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменённом виде в мочу выделяется менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренца. Опыта применения препарата пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью нет, поэтому таким пациентам рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности. Уролитиаз/нефролитиаз. Сообщения о серьёзных и несерьёзных реакциях образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренц; в большинстве случаев эти реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых имелась мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, обладающих литогенным потенциалом. По данным литературы были выявлены почечные камни, содержащие в своём составе метаболиты эфавиренца. Сообщений о летальных случаях нет. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию эфавиренцем. Поскольку эти случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно. Злокачественные новообразования. Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с использованием эфавиренца, не выше, чем у других АРВ-препаратов. Дополнительно установлено, что сигналов о повышении риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, использующих эфавиренц, не выявлено. У пациентов, использующих данные лекарственные средства, не наблюдается повышенного риска развития злокачественных новообразований. Обострение побочных реакций, опосредованных эфавиренцем, при переходе с перорального раствора на твёрдые лекарственные формы эфавиренца (таблетки или капсулы). Твёрдая лекарственная форма обеспечивает более стабильную биодоступность во всех возрастных группах, в том числе у детей. Однако из-за повышенной биодоступности и вариабельности между пациентами может наблюдаться усиление воздействия лекарственного средства при переходе от перорального раствора к твёрдой лекарственной форме. Таким образом, необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков токсического действия эфавиренца в переходный период с перорального раствора на твёрдую лекарственную форму. Хотя никаких новых проявлений токсического действия препарата у пациентов, принимающих твёрдую лекарственную форму, не выявлено, существует потенциальная возможность повышения частоты известных побочных реакций, особенно в течение первых нескольких недель терапии. Поскольку маленькие дети не могут сообщить о данной токсичности, клинический мониторинг оправдан. Развитие нейрокогнитивных изменений у ВИЧ-инфицированных детей. В большинстве исследований нейрокогнитивный дефицит чаще встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у ВИЧ-неинфицированных, независимо от статуса АРТ или заболевания. ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные нарушения (ВАНН) в первую очередь характеризуются подкорковой дисфункцией вместе с расстройствами памяти и психомоторными нарушениями с депрессивными симптомами и двигательными расстройствами; в соответствии с патологией заболевания считается, что ВИЧ поражает преимущественно подкорковые и глубокие структуры серого вещества. Нейрокогнитивный дефицит, связанный с ВАНН, может уменьшаться с течением времени в отличие от прогрессирующих неврологических нарушений, как при других нейродегенеративных заболеваниях, например болезни Альцгеймера. Подбор схемы АРТ для больных с подозрением на ВАНН необходимо оптимизировать с профилем резистентности вируса в плазме и свести к минимуму токсичность или непереносимость терапии; дополнительная польза может быть получена при выборе схемы лечения, оптимизированной для проникновения в ЦНС. Имеется недостаточно информации относительно потенциального наблюдения у детей симптомов ВАНН, которые были характерны исключительно для взрослых. У детей, получавших эфавиренц, не зафиксировано сигналов о связанных с ВАНН нейрокогнитивных побочных реакциях и повышенного риска развития потенциально необратимых изменений центральной нервной системы. Эфавиренц можно безопасно использовать у детей при соблюдении всех психоневрологических предостережений, указанных в инструкции. Полиморфизм изофермента CYP2B6. Метаболизм эфавиренца в плазме крови может возрастать у пациентов, гомозиготных по варианту G516T изофермента CYP2B6. Результаты постмаркетинговых наблюдений указывают на то, что у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента CYP2B6 наблюдается сниженный клиренс эфавиренца. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приёмом эфавиренца. Пациенты пожилого возраста. Сказать, отличается ли реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с участием достаточного количества пациентов соответствующего возраста не проводилось. Эфавиренц в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, не применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями: галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы (болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренца для перорального применения, не содержащий лактозы.

Применение в период беременности

Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приёма эфавиренза. Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Женщинам, принимающим эфавиренз, необходимо предотвращать беременность. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например, пероральными или гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ввиду длительного периода полувыведения эфавиренза рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приёма эфавиренза. Поступило семь ретроспективных сообщений о результатах в отношении дефектов нервной трубки, в том числе менингомиелоцеле, у матерей, которые получали режимы лечения, включающие эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренза), в первом триместре. Также сообщалось о двух случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), включая события, связанные с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренза не установлена, а доминирующее действующее вещество неизвестно. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервная трубка закрывается), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренз в течение первого триместра беременности. По состоянию на июль 2013 года в Регистр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были представлены перспективные сообщения о 904 беременностях с применением курсов лечения, включающих эфавиренз, с первого триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребёнка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врождённых дефектов были сходными с наблюдаемыми у детей, подвергавшихся воздействию режимов лечения, не включающих эфавиренз, таких как у ВИЧ-негативных контрольных групп. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 родившихся.

Применение в период грудного вскармливания

Эфавиренз проникает в грудное молоко. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренза на новорождённых/младенцев. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери ни в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Влияние эфавиренза на фертильность самцов и самок крыс оценивали при дозах, которые достигли системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что была достигнута в организме человека при рекомендованных дозах эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшает спаривание или плодовитость самцов или самок крыс (дозы до 100 мг/кг/два раза в день), и не влияет на сперматозоиды или потомство крыс-самцов (дозы до 200 мг/два раза в день). Репродуктивный потенциал потомства родившихся самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Специальных исследований по оценке возможного влияния эфавиренца на способность управлять автомобилем и сложными механизмами не проводили. Эфавиренц может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны знать, что если у них появляются подобные симптомы, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и сложными механизмами.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции. Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфавиренз применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Рекомендуется принимать Эфавиренз натощак. Установлено повышение концентрации Эфавиренза в плазме крови при назначении Эфавиренза с пищей, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов. Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Взрослые. Рекомендованная доза Эфавиренза в комбинации с нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки. Дети (в возрасте от 3 до 17 лет). Рекомендованные дозы Эфавиренза в комбинации с ингибитором протеазы и/или нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы, для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет указаны в таблице. Эфавиренз в таблетках нужно назначать только тем детям, которые могут проглотить таблетку. Эфавиренз не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата пациентам этой возрастной группы. Дозирование для применения в педиатрии (1 раз в сутки). Масса тела, кг Доза Эфавиренза, мг От 13 до 15 200 От 15 до 20 250 От 20 до 25 300 От 25 до 32,5 350 От 32,5 до 40 400 Более 40 600 Для достижения необходимого дозирования детям применять таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества. Коррекция дозирования. Если Эфавиренз назначать вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу Эфавиренза нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование Эфавиренза нужно восстановить. Рифампицин. При сопутствующем введении Эфавиренза с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменённом виде с мочой выводится менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу эфавиренза. Пациенты должны пройти тщательное обследование на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг 2 раз в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения. В случае передозировки эфавиренца лечение складывается из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Резюме исследований безопасности

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее часто сообщалось о побочных реакциях, по меньшей мере средней степени тяжести, по меньшей мере у 5 % пациентов, а именно: сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением Эфавиренза, являются сыпь и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно начинаются вскоре после начала терапии и в целом исчезают в течение первых 2-4 недель. При применении эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема, побочных реакциях со стороны психики, включая тяжёлую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Приём эфавиренза с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании (006), где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в данном исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Перечень побочных реакций

В клинических испытаниях побочные реакции средней степени тяжести или тяжёлые, связанные с применением эфавиренза в рекомендованной дозе в комбинированной терапии (n = 1008), перечислены ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении за комбинацией препаратов, содержащих эфавиренз, и препаратов для антиретровирусной терапии. Частота определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1000); или очень редко (< 1/10000). Со стороны иммунной системы нечасто: аллергия. Метаболические нарушения: часто: гипертриглицеридемия *; нечасто: гиперхолестеринемия *. Со стороны психики часто: нарушения сна, беспокойство, депрессия, бессонница*; нечасто: склонность к аффективному состоянию, агрессия, растерянность, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз +, попытки самоубийства, суицидальные мысли*; редко: бред ±, неврозы ±, совершённое самоубийство ±*. Со стороны нервной системы часто: нарушения координации и спутанность сознания +, патологические сновидения, расстройство внимания (3,6 %), головокружение (8,5 %), головная боль (5,7 %), бессонница, сонливость (2,0 %)*; нечасто: чувство беспокойства, амнезия, атаксия, судороги, патологическое мышление, тремор ±. Со стороны органов зрения нечасто: расплывчатое зрение. Со стороны органов слуха и лабиринта нечасто: шум в ушах +, головокружение. Со стороны сосудов нечасто: приливы +. Со стороны желудочно-кишечного тракта часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто: острый панкреатит. Гепатобилиарные нарушения часто: повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)*; нечасто: острый гепатит; редко: печёночная недостаточность ±,+. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки очень часто: сыпь (11,6 %)*; часто: зуд; нечасто: экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*; редко: фотоаллергический дерматит +. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз нечасто: гинекомастия. Общие нарушения часто: повышенная утомляемость. *, ±, + для подробной информации см. ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Информация, касающаяся постмаркетинговых наблюдений: + побочные реакции были определены посредством постмаркетингового наблюдения; однако данные о частоте были использованы из 16 клинических исследований (n = 3,969). ± побочные реакции были определены посредством постмаркетингового наблюдения, но не сообщались как случаи, связанные с применением эфавиренза, в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена с помощью руководства А краткой характеристики лекарственного средства (пересмотрено 2 сентября 2009 года), исходя из определённой верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаях в количестве пациентов, проходивших лечение эфавирензом в этих клинических исследованиях (n = 3,969). Сыпь В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, наблюдалась сыпь на коже по сравнению с 17 % пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что у 18 % пациентов, получавших эфавиренз, сыпь связана с лечением. Тяжёлые случаи сыпи наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и 1,7 % пациентов прекратили лечение из-за сыпи. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составили приблизительно 0,1 %. Обычно наблюдаются макулопапулёзные кожные высыпания лёгкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приёма эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его приём из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты. Опыт применения эфавиренза у пациентов, прекративших приём других антиретровирусных препаратов класса NNRTI, ограничен. Зафиксированные показатели повторных сыпей после перехода с невирапина на эфавиренз в первую очередь на основе ретроспективных данных из опубликованной литературы, составляющие от 13 до 18 %, сравнивались с показателями, наблюдавшимися у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы со стороны психики Серьёзные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьёзных психических расстройств составила:

Курс лечения эфавирензом (n = 1,008) Контрольный курс лечения (n = 635) Тяжёлая депрессия 1,6 % 0,6 % Мысли о самоубийстве 0,6 % 0,3 % Нелетальные попытки суицида 0,4 % 0 % Агрессивное поведение 0,4 % 0,3 % Параноидальные реакции 0,4 % 0,3 % Маниакальные реакции 0,1 % 0 %

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития таких серьёзных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжёлой депрессии и суицидальных мыслей. Также имеются постмаркетинговые данные о самоубийствах, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Со стороны нервной системы Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжёлых наблюдались у 19 % пациентов (тяжёлые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжёлые случаи 1 %), получавших контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренз, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают в течение первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные признаки симптомов со стороны нервной системы в среднем появляются через 1 час после введения дозы и длятся около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимается вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приёма рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный приём суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Анализ многолетних данных показал, что за 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были сходны с теми, которые наблюдались в контрольной группе пациентов. Печёночная недостаточность Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печёночной недостаточности, в том числе случаи у пациентов, ранее не имевших печёночных заболеваний или других определённых факторов риска, были охарактеризованы как внезапная болезнь и быстро развивающаяся болезнь, которая прогрессирует и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или смерти. Синдром реактивации иммунной системы У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут учащаться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии (CART) могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), однако время появления данного заболевания нестабильно, и такие расстройства могут произойти через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз: есть сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДом или у тех, кто длительное время проходит КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна. Отклонения лабораторных показателей. Печёночные ферменты: повышение активности АСТ и АЛТ, повышение гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ). Повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона (ULN) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренза (5-8 % после длительного лечения в исследовании 006). Аналогичные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2 % пациентов, получавших контрольный курс лечения (7 % пациентов, получавших эфавиренз, и 3 % пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. В ходе долговременного исследования (006) у 1 % пациентов в каждой группе лечения прекращали терапию из-за расстройств печени или желчевыводящей системы. Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы наблюдалось у 10 % пациентов, принимавших эфавиренз, и у 6 % пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение асимптоматического повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно. Липодистрофия и метаболические нарушения: считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желёз и накопление жира в спинно-шейном отделе (бизоний горб). Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Липиды: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от влияния таких факторов, как продолжительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем лечения. Тест на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако есть сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, используемого для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки 200 мг: по 90 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снабжённом системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке. Для дозировки 600 мг: по 30 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снабжённом системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке. По 1 контейнеру в картонной пачке, с маркировкой на украинском языке.

По рецепту

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. № 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия. Заявитель. Страйдс СиАйЭс Лимитед. Местонахождение заявителя. Джулия Хаус, 3 Термистоклес Дервис Стрит, CY-1066, Никосия, Кипр.