Ефавіренз 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭФАВИРЕНЗ (E favirenz)

действующее вещество: efavirenz; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг или 600 мг эфавиренза; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; смесь для пленочного покрытия Opadry Brown (гипромеллоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 200 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с двумя рисками на одной из сторон, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого со светло-коричневатым оттенком цвета; для дозировки 600 мг: таблетки капсуловидной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого со светло-коричневатым оттенком цвета.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз. Код АТХ J05А G03.

Эфавиренз – противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, активный в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ). Действие препарата связано с конкурентным воздействием на нуклеозиды и трифосфаты нуклеозидов. Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с заменой аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с заменой аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, приведшими к появлению наибольшей устойчивости к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (К103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим заменам аминокислот в обратной транскриптазе. К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемую замену в обратной транскриптазе у вирусных изолятов, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или комбинацией зидовудин + ламивудин. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замены аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавиренцу, не зависела от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцем. Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замена К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных делавирдинорезистентных клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавиренцем и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавиренцем. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренза, у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, ранее характеризовавшихся устойчивостью к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Выяснилось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавиренцем три изолята остались чувствительными к эфавиренцу в клеточных культурах, а также сохраняли чувствительность к невирапину и делавирдину. Перекрестная резистентность между эфавиренцем и ингибиторами протеазы маловероятна из-за различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавиренцем и NRTIs также маловероятна из-за различных участков связывания на мишени и различного механизма действия. Фармакодинамические эффекты. Контролируемых исследований применения эфавиренза пациентам с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно – пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм 3, а также пациентам, получавшим терапию ингибиторами протеазы или ранее принимавшим ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводилось. Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен. Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью приблизительно 1 год, в ходе которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4-лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недель. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавиренцем и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

В настоящее время проводится неконтролируемое исследование ACTG 382, в котором участвуют 57 детей в возрасте 3-16 лет, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Это исследование определяет фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренза в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови после 48 недель, составил 60 % (95 %, Д.И. 47, 72) и 53 % (Д.И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее количество CD4-клеток увеличилось по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкМ достигалась через 5 часов после однократного перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связанное с приемом препарата увеличение Cmax и площади под кривой «концентрация – время» отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 ч) не изменилось после многократного приема препарата, и стационарные концентрации в плазме крови достигались через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стационарного состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация – время» имели линейную зависимость от суточных доз 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стационарная Cmax составила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [среднее ± стандартное отклонение (% коэффициент вариации (C.V.))], стационарная Cmin составила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площадь под кривой «концентрация-время» составила 184 ± 73 мкМ/час (40 %). Влияние пищи. Площадь под кривой «концентрация – время» и Cmax после однократного приема эфавиренза в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДИ: 22 – 33 %) и 79 % (90 % ДИ: 58-102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом таблеток натощак. Распределение. Эфавиренз имеет высокую способность связываться с белками плазмы, особенно с альбумином (приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов (N=9), получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 % до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раз превышает концентрацию несвязанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови. Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека наблюдалось, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов преимущественно с участием системы цитохрома Р450 с последующей глюкуронизацией. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2Е1 и ингибировал CYP2D6 и CYP1А2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях. Метаболизм эфавиренза в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т варианту изофермента CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза. Было выявлено, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200-400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22-42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения – 40-55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 часов). Выведение. Эфавиренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, составляющий от 52 до 76 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34 % меченой изотопом дозы эфавиренза, и менее 1 % дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизмененном виде. Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью) отмечался в 2 раз больший период полувыведения, что свидетельствует о возможности гораздо большей степени кумуляции. Фармакокинетика у детей. У 49 детей, получавших дозу, эквивалентную 600 мг эфавиренза (доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стационарная Cmax составила 14,1 мкМ, стационарная Cmin составила 5,6 мкМ, а площадь под кривой «концентрация – время» составила 216 мкМ/ч. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как у взрослых. Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдалась сходная фармакокинетика эфавиренза. Есть ограниченные данные о том, что уроженцы Азии и тихоокеанских островов могут иметь повышенную чувствительность к эфавиренцу, однако какой-либо сниженной переносимости эфавиренза у таких пациентов не наблюдалось. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводились. Клинические характеристики.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), у взрослых и детей в возрасте от 3 лет.

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата. Тяжелые нарушения функции печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью). Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку конкурирование эфавиренза за CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания). Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза.

Эфавиренз in vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавиренза с другими препаратами, которые являются субстратами для этих ферментов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренз in vitro является ингибитором CYP3A4. Теоретически, эфавиренз может первоначально повысить воздействие на субстраты цитохрома CYP3A4, поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибирование наблюдалось in vitro, общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не определен. Действие эфавиренза может усилиться при одновременном применении медицинских препаратов (например ритонавира) или употреблении пищи (например грейпфрутового сока, который ингибирует активность CYP3A4 и CYP2B6). Составные или растительные продукты (например экстракты Гинкго билоба и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти ферменты, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза с экстрактами Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Противопоказания к одновременному применению. Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям. Зверобой (Hypericum perforatum). Сопутствующее применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренза в плазме крови при одновременном применении с зверобоем, что связано с индукцией метаболических ферментов препарата и/или транспортировкой протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, его применение следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя, и, возможно, потребуется коррекция дозы эфавиренза. Индукционный эффект зверобоя может продолжаться по меньшей мере 2 недель после прекращения его применения. Другие взаимодействия. Взаимодействия эфавиренза с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление обозначено как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иное, исследования проводились с участием здоровых добровольцев. Взаимодействие между эфавиренцем и другими лекарственными средствами у взрослых людей. Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза). Влияние на концентрацию препарата. Средневзвешенное относительное изменение AUC, Cmax, Cmin с доверительными интервалами при их наличии (механизм). Рекомендация по совместному введению с эфавиренцем. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА. Антиретровирусные средства. Ингибиторы протеазы. Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды). Атазанавир (после еды): AUC: ↔ (от ↓ 9 до ↑ 10); Cmax: ↑ 17 %* (от ↑ 8 до ↑ 27); Cmin: ↓ 42 %* (от ↓ 31 до ↓ 51). Эфавиренз не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с эфавиренцем рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира соответственно до 400 мг и 200 мг, и при этом необходимо обеспечить тщательный клинический контроль. Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/200 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки, все препараты вводили во время еды). Атазанавир (после еды): AUC: ↔*/** (от ↓ 10 до ↑ 26); Cmax: ↔*/** (от ↓ 5 до ↑ 26); Cmin: ↑ 12 %*/** (от ↓ 16 до ↓ 49) (индукция CYP3A4). * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без эфавиренза. Это уменьшение Cmin атазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира. ** На основании результатов предварительного сравнения. Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг два раза в сутки*/100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). *Ниже, чем рекомендованные дозы, схожие результаты ожидаются при рекомендованных дозах. Дарунавир: AUC: ↓ 13 %; Cmax: ↓ 31 %; Cmin: ↓ 15 % (индукция CYP3A4). Эфавиренз: AUC: ↑ 21 %; Cmax: ↑ 17 %; Cmin: ↑ 15 % (торможение CYP3A4). Эфавиренз в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальной Cmin дарунавира. Если эфавиренз нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то необходимо использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки ежедневно. Такую комбинацию следует применять с осторожностью. Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз (700 мг два раза в сутки/100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие. Коррекция дозы не требуется. Фосампренавир/нелфинавир/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Коррекция дозы не требуется. Фосампренавир/саквинавир/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается. Индинавир/эфавиренз (800 мг каждые 8 часов/200 мг один раз в сутки). Индинавир: AUC: ↓ 31 % (от ↓ 8 до ↑ 47); Cmin: ↓ 40 %. Схожее уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг каждые 8 часов вместе с эфавиренцем по 600 мг ежедневно (индукция CYP3A4). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Клинически значимого снижения концентрации индинавира не наблюдалось, однако необходимо учитывать степень наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входят как эфавиренз, так и индинавир. При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром/ритонавиром коррекция дозы не требуется. Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг два раза в сутки/100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). Индинавир: AUC: ↓ 25 % (от ↓ 16 до ↑ 32); Cmax: ↓ 17 % (от ↓ 6 до ↑ 26); Cmin: ↓ 50 % (от ↓ 40 до ↓ 59). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Среднегеометрическое значение Cmin для индинавира (0,33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и эфавиренцем было выше, чем среднее предыдущее значение Cmin (0,15 мг/л) при введении только индинавира в дозе 800 мг каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от таковой у неинфицированных добровольцев. Лопинавир/ритонавир в виде желатиновых капсул или перорального раствора/эфавиренз. Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/эфавиренз (400/100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки) (500/125 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). Значительное снижение системного действия лопинавира. Концентрация лопинавира: ↓ 30-40 %. Концентрация лопинавира: сходна с концентрацией лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки без эфавиренза. При сопутствующем применении эфавиренза нужно увеличивать дозы лопинавира/ритонавира в виде желатиновых капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы/~6,5 мл два раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл два раза в сутки). Такое лечение следует проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов. При введении вместе с эфавиренцем в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг два раза в сутки. Нелфинавир/эфавиренз (750 мг каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки). Нелфинавир: AUC: ↑ 20 % (от ↑ 8 до ↑ 34); Cmax: ↑ 21 % (от ↑ 10 до ↑ 33). Такая комбинация в целом хорошо переносилась. Коррекция дозы не требуется. Ритонавир/эфавиренз (500 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). Ритонавир: AUC утром: ↓ 18 % (от ↓ 6 до ↑ 33); AUC вечером: ↔; Cmax утром: ↓ 24 % (от ↓ 12 до ↓ 38); Cmax вечером: ↔; Cmin утром: ↓ 42 % (от ↓ 9 до ↓ 86) b; Cmin вечером: ↓ 24 % (от ↓ 3 до ↓ 50) b. Эфавиренз: AUC: ↑ 21 % (от ↑ 10 до ↑ 34); Cmax: ↑ 14 % (от ↑ 4 до ↑ 26); Cmin: ↑ 25 % (от ↓ 7 до ↓ 46) b (торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма). При введении эфавиренза вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг два раза в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и повышение уровня ферментов печени). Достаточных данных о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки) нет. При применении эфавиренза вместе с ритонавиром в низкой дозе необходимо учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с эфавиренцем, из-за возможного фармакодинамического взаимодействия. Саквинавир/ритонавир/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Получено недостаточно данных, чтобы можно было дать рекомендации по дозе. Применять эфавиренз в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется. Антагонист хемокинового рецептора CCR5. Маравирок/эфавиренз (100 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). Маравирок: AUC12: ↓ 45 % (от ↓ 38 до ↓ 51); Cmax: ↓ 51 % (от ↓ 37 до ↓ 62). Концентрацию эфавиренза не определяли, никаких эффектов не ожидается. Информация относительно лекарственных средств, содержащих маравирок. Ингибитор переноса цепи интегразой. Ралтегравир/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/ -). Ралтегравир: AUC: ↓ 36 %; C12: ↓ 21 %; Cmax: ↓ 36 % (индукция UGT1A1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/эфавиренз. Специальных исследований эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводили, за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата. Клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются иным путем, нежели эфавиренз, и вряд ли будут конкурировать за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения из организма. Коррекция дозы не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось бесполезным в отношении эффективности и безопасности, не рекомендуется вводить эфавиренз вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Противовирусные препараты для лечения гепатита С. Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки). Боцепревир: AUC: ↔ 19 %*; Cmax: ↔ 8 %; Cmin: ↓ 44 %. Эфавиренз: AUC: ↔ 20 %; Cmax: ↔ 11 % (индукция CYP3A – эффект в отношении боцепревира). * 0-8 часов. Отсутствие эффекта (↔) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 %. Концентрация боцепревира в плазме крови уменьшилась после применения с эфавиренцем. Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме крови, являющееся клиническим следствием этого, не было оценено непосредственно. Телапревир/эфавиренз (1,125 мг каждые 8 часов/600 мг один раз в сутки). Телапревир (в отношении 750 мг каждые 8 часов): AUC: ↓ 18 % (от ↓ 8 до ↓ 27); Cmax: ↓ 14 % (от ↓ 3 до ↓ 24); Cmin: ↓ 25 % (от ↓ 14 до ↓ 34) %. Эфавиренз: AUC: ↓ 18 % (от ↓ 10 до ↓ 26); Cmax: ↓ 24 % (от ↓ 15 до ↓ 32); Cmin: ↓ 10 % (от ↓ 1 до ↓ 19) % (индукция CYP3A эфавирензом). Если эфавиренз и телапревир применять вместе, телапревир применять по 1,125 мг каждые 8 часов. Симепревир/эфавиренз (150 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Симепревир: AUC: ↓ 71 % (от ↓ 67 до ↓ 74); Cmax: ↓ 51 % (от ↓ 46 до ↓ 56); Cmin: ↓ 91 % (от ↓ 88 до ↓ 92) %. Эфавиренз: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔. Отсутствие эффекта (↔) равно уменьшению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения приблизительно на ≤ 25 %. (индукция фермента CYP3A4). Одновременное введение симепревира с эфавиренцем приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавирензом, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавиренцем не рекомендуется. Антибиотики. Азитромицин/эфавиренз (600 один раз в сутки/400 мг один раз в сутки). Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кларитромицин/эфавиренз (500 мг каждые 12 часов/400 мг один раз в сутки). Кларитромицин: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 30 до ↓ 46); Cmax: ↓ 26 % (от ↓ 15 до ↓ 35). 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ↑ 34 % (от ↑ 18 до ↑ 53); Cmax: ↑ 49 % (от ↑ 32 до ↑ 69). Эфавиренз: AUC: ↔; Cmax: ↑ 11 % (от ↑ 3 до ↑ 19) (индукция CYP3A4). Сыпь наблюдалась у 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и кларитромицин. Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме крови неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренза не нужно. Другие макролидные антибиотики (например эритромицин)/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Из-за отсутствия данных невозможно дать рекомендации по дозе. Антимикобактериальные средства. Рифабутин/эфавиренз (300 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Рифабутин: AUC: ↓ 38 % (от ↓ 28 до ↓ 47); Cmax: ↓ 32 % (от ↓ 15 до ↓ 46); Cmin: ↓ 45 % (от ↓ 31 до ↓ 56). Эфавиренз: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↓ 12 % (от ↓ 24 до ↓ 1) (индукция CYP3A4). Суточную дозу рифабутина при введении вместе с эфавиренцем нужно увеличить на 50 %. При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавиренцем можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения. Клинический эффект коррекции этой дозы должным образом не исследовался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Рифампицин/эфавиренз (600 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Эфавиренз: AUC: ↓ 26 % (от ↓ 15 до ↓ 36); Cmax: ↓ 20 % (от ↓ 11 до ↓ 28); Cmin: ↓ 32 % (от ↓ 15 до ↓ 46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6). У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренза до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию. Корректировать дозу рифампицина не нужно. Противогрибковые средства. Итраконазол/эфавиренз (200 каждые 12 часов/600 мг один раз в сутки). Итраконазол: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 21 до ↓ 53); Cmax: ↓ 37 % (от ↓ 20 до ↓ 51); Cmin: ↓ 44 % (от ↓ 27 до ↓ 58) (уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4). Гидроксиитраконазол: AUC: ↓ 37 % (от ↓ 14 до ↓ 55); Cmax: ↓ 35 % (от ↓ 12 до ↓ 52); Cmin: ↓ 43 % (от ↓ 18 до ↓ 60). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения. Поскольку нельзя дать рекомендаций относительно дозы итраконазола, нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства. Посаконазол/эфавиренз (-/400 мг один раз в сутки). Посаконазол: AUC: ↓ 50 %; Cmax: ↓ 45 % (индукция UDP-глюкуронозилтрансферазы). Следует избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не перевешивают риск. Вориконазол/эфавиренз (200 мг два раза в сутки/400 мг один раз в сутки). Вориконазол/эфавиренз (400 мг два раза в сутки/300 мг один раз в сутки). Вориконазол: AUC: ↓ 77 %; Cmax: ↓ 61 %. Эфавиренз: AUC: ↑ 44 %; Cmax: ↑ 38 %. Вориконазол: AUC: ↓ 7 % (от ↓ 23 до ↑ 13)*; Cmax: ↑ 23 % (от ↓ 1 до ↑ 53)*. Эфавиренз: AUC: ↑ 17 % (от ↑ 6 до ↑ 29)**; Cmax: ↔**. * по сравнению с применением только эфавиренза в дозе 200 мг два раза в сутки. ** по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг два раза в сутки. Когда эфавиренз применять вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг два раза в сутки, а дозу эфавиренза нужно уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить исходную дозу эфавиренза. Флуконазол/эфавиренз (200 мг один раз в сутки/400 мг один раз в сутки). Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Кетоконазол и другой имидазоловый противогрибковый средство. Взаимодействие не изучалось. Из-за отсутствия данных нельзя дать рекомендации по дозе. Противомалярийные средства. Артеметер/лумефантрин/эфавиренз (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дня/600 мг один раз в сутки). Артеметер: AUC: ↓ 51 %; Cmax: ↓ 21 %. Дигидроартемизинин: AUC: ↓ 46 %; Cmax: ↓ 38 %. Лумефантрин: AUC: ↓ 21 %; Cmax: ↔. Эфавиренз: AUC: ↑ 17 %; Cmax: ↔ (индукция CYP3A4). Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению противомалярийной эффективности; рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренза и артеметера/лумефантрина в таблетках. Атоваквон и прогуанила гидрохлорид/эфавиренз (250/100 мг однократно/600 мг один раз в сутки). Атоваквон: AUC: ↓ 75 % (от ↓ 62 до ↓ 84); Cmax: ↓ 44 % (от ↓ 20 до ↓ 61). Прогуанил: AUC: ↓ 43 % (от ↓ 7 до ↓ 65); Cmax: ↔. По возможности следует избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с эфавиренцем. Антацидные средства. Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/эфавиренз (30 мл однократно/400 мг однократно). Фамотидин/эфавиренз (40 мг однократно/400 мг однократно). Ни гидроокись алюминия/гидроокись магния, ни фамотидин не изменяют абсорбцию эфавиренза. Сопутствующее введение эфавиренза с лекарственными препаратами, изменяющими pH в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза. Успокаивающие средства. Лоразепам/эфавиренз (2 мг однократно/600 мг один раз в сутки). Лоразепам: AUC: ↑ 7 % (от ↑ 1 до ↑ 14); Cmax: ↑ 16 % (от ↑ 2 до ↑ 32). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Для любого лекарственного средства коррекция дозы не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Варфарин/эфавиренз. Аценокумарол/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокумарола. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. Противосудорожные средства. Карбамазепин/эфавиренз (400 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Карбамазепин: AUC: ↓ 27 % (от ↓ 20 до ↓ 33); Cmax: ↓ 20 % (от ↓ 15 до ↓ 24); Cmin: ↓ 35 % (от ↓ 24 до ↓ 44). Эфавиренз: AUC: ↓ 36 % (от ↓ 32 до ↓ 40); Cmax: ↓ 21 % (от ↓ 15 до ↓ 26); Cmin: ↓ 47 % (от ↓ 41 до ↓ 53) (уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6). Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина не изучались. Нельзя дать рекомендации по дозе. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства. Необходимо периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами для изоферментов системы CYP450. Взаимодействие не изучалось. При сопутствующем применении эфавиренза может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами для изоферментов системы CYP450. При сопутствующем введении эфавиренза с противосудорожным средством, являющимся субстратом для изоферментов системы CYP450, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожного средства. Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг два раза в сутки/600 мг один раз в сутки). Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренза. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. За пациентами нужно вести наблюдение для контроля приступов. Вигабатрин/эфавиренз. Габапентин/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизмененной форме и вряд ли будут конкурировать с эфавиренцем за метаболические ферменты и пути выведения. Коррекция дозы не требуется. АНТИДЕПРЕССАНТЫ. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Сертралин/эфавиренз (50 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Сертралин: AUC: ↓ 39 % (от ↓ 27 до ↓ 50); Cmax: ↓ 29 % (от ↓ 15 до ↓ 40); Cmin: ↓ 46 % (от ↓ 31 до ↓ 58). Эфавиренз: AUC: ↔; Cmax: ↑ 11 % (от ↓ 6 до ↓ 16); Cmin: ↔ (индукция CYP3A4). Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для эфавиренза коррекция дозы не требуется. Пароксетин/эфавиренз (20 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Флуоксетин/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильное ингибирующее воздействие на CYP2D6, для флуоксетина можно ожидать такого же отсутствия взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. Норэпинефрин и ингибиторы обратного захвата дофамина. Бупропион/эфавиренз [150 мг однократно (замедленное высвобождение)/600 мг один раз в сутки]. Бупропион: AUC: ↓ 55 % (от ↓ 48 до ↓ 62); Cmax: ↓ 34 % (от ↓ 21 до ↓ 47). Гидроксибупропион: AUC: ↔; Cmax: ↑ 50 % (от ↑ 20 до ↑ 80) (индукция CYP2B6). Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не следует превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА. Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократно/600 мг один раз в сутки). Цетиризин: AUC: ↔; Cmax: ↓ 24 % (от ↓ 18 до ↓ 30). Эти изменения не считаются клинически значимыми. Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Коррекция дозы не требуется. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА. Блокаторы кальциевых каналов. Дилтиазем/эфавиренз (240 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Дилтиазем: AUC: ↓ 69 % (от ↓ 55 до ↓ 79); Cmax: ↓ 60 % (от ↓ 50 до ↓ 68); Cmin: ↓ 63 % (от ↓ 44 до ↓ 75). Десацетилдилтиазем: AUC: ↓ 75 % (от ↓ 59 до ↓ 84); Cmax: ↓ 64 % (от ↓ 57 до ↓ 69); Cmin: ↓ 62 % (от ↓ 44 до ↓ 75). N-монодесметилдилтиазем: AUC: ↓ 37 % (от ↓ 17 до ↓ 52); Cmax: ↓ 28 % (от ↓ 7 до ↓ 44); Cmin: ↓ 37 % (от ↓ 17 до ↓ 52). Эфавиренз: AUC: ↑ 11 % (от ↑ 5 до ↑ 18); Cmax: ↑ 16 % (от ↑ 6 до ↑ 26); Cmin: ↑ 13 % (от ↑ 1 до ↑ 26) (индукция CYP3A4). Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым. Коррекцию дозы дилтиазема нужно проводить в зависимости от клинической реакции. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин. Взаимодействие не изучалось. При сопутствующем введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, являющимся субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови. Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ. Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы. Аторвастатин/эфавиренз (10 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Аторвастатин: AUC: ↓ 43 % (от ↓ 34 до ↓ 50); Cmax: ↓ 12 % (от ↓ 1 до ↓ 26). 2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓ 35 % (от ↓ 13 до ↓ 40); Cmax: ↓ 13 % (от ↓ 0 до ↓ 23). 4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓ 4 % (от ↓ 0 до ↓ 31); Cmax: ↓ 47 % (от ↓ 9 до ↓ 51). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ↓ 34 % (от ↓ 21 до ↓ 41); Cmax: ↓ 20 % (от ↓ 2 до ↓ 26). Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Правастатин/эфавиренз (40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Правастатин: AUC: ↓ 40 % (от ↓ 26 до ↓ 57); Cmax: ↓ 18 % (от ↓ 59 до ↓ 12). Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Симвастатин/эфавиренз (40 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Симвастатин: AUC: ↓ 69 % (от ↓ 62 до ↓ 73); Cmax: ↓ 76 % (от ↓ 63 до ↓ 79). Симвастатиновая кислота: AUC: ↓ 58 % (от ↓ 39 до ↓ 68); Cmax: ↓ 51 % (от ↓ 32 до ↓ 58). Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью: AUC: ↓ 60 % (от ↓ 52 до ↓ 68); Cmax: ↓ 62 % (от ↓ 55 до ↓ 78) (индукция CYP3A4). Сопутствующее введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или Cmax для эфавиренза. Необходимо периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется. Росувастатин/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Росувастатин в значительной мере выводится с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с эфавиренцем маловероятно. Коррекция дозы не требуется. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ. Для перорального введения: Этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Этинилэстрадиол: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↓ 8 % (от ↑ 14 до ↓ 25). Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ↓ 64 % (от ↓ 62 до ↓ 67); Cmax: ↓ 46 % (от ↓ 39 до ↓ 52); Cmin: ↓ 82 % (от ↓ 79 до ↓ 85). Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓ 83 % (от ↓ 79 до ↓ 87); Cmax: ↓ 80 % (от ↓ 77 до ↓ 83); Cmin: ↓ 86 % (от ↓ 80 до ↓ 90) (индукция метаболизма). Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство. Инъекция: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA)/эфавиренз (DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно). В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечалось значительных расхождений фармакокинетических параметров медроксипрогестерона ацетата между пациентками, получавшими антиретровирусную терапию, в состав которой входил эфавиренз, и пациентками, не получавшими антиретровирусной терапии. Схожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестерона ацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, применявших эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на подавление овуляции. Из-за ограниченности информации необходимо в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство. Имплантат: этоногестрел/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4). Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациенткам, которым проводилось лечение эфавиренцем. В дополнение к гормональным контрацептивам необходимо применять надежное барьерное противозачаточное средство. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ. Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз. Взаимодействие не изучалось. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренза. Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения эфавиренцем рекомендуется тщательно контролировать концентрации иммунодепрессанта в течение как минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации). ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА. Метадон/эфавиренз (стабильная поддерживающая доза 35-100 мг один раз в сутки/600 мг один раз в сутки). Метадон: AUC: ↓ 52 % (от ↓ 33 до ↓ 66); Cmax: ↓ 45 % (от ↓ 25 до ↓ 59) (индукция CYP3A4). В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводилось внутривенное введение препаратов, сопутствующее введение эфавиренза вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %. Необходимо наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, при необходимости, увеличения дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены. Бупренорфин/налоксон/эфавиренз. Бупренорфин: AUC: ↓ 50 %. Норбупренорфин: AUC: ↓ 71 %. Эфавиренз: отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина, у пациентов не отмечалось признаков синдрома отмены. При сопутствующем введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется. а Если не указано иное, приводятся 90 %-ные доверительные интервалы. b 95 %-ные доверительные интервалы.

Нет достаточных клинических данных о применении эфавиренза пациентам с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно: пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм 3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавиренцем и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на данный момент нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при отсутствии клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит эфавиренз. Эфавиренз нельзя использовать как единственное средство для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять его как единственное средство при неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренз применяют в виде монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства для использования в комбинации с эфавиренцем необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса. При назначении препаратов одновременно с эфавиренцем врачу следует обратиться к инструкции по применению этих препаратов. Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, с рифампицином). Одновременное применение экстрактов Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренз, не предотвращает риск передачи ВИЧ половым путем или через кровь. Пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. В случае, когда прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов следует возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии. Высыпания. Сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение сыпи. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренз, сообщалось о случаях тяжелой сыпи с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались приблизительно у 0,1 % пациентов. Эфавиренз следует отменить при возникновении тяжелой сыпи с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение эфавиренцем прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии. Опыт применения эфавиренза пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренза не рекомендуется пациентам, ранее имевшим угрожающую жизни кожную реакцию (например, синдром Стивенса-Джонсона) при лечении другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Психиатрические симптомы. Психиатрические побочные эффекты наблюдались у больных, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. Также есть отдельные сообщения о тяжелой депрессии, суициде, бреде и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением эфавиренза и, если эта связь будет установлена, для определения, перевешивает ли польза продолжения терапии ее риски. Симптомы со стороны нервной системы. Сообщалось о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникавших у пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует поставить в известность, что симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, будут исчезать по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития каких-либо менее распространенных психиатрических симптомов. Судороги. У пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В ходе исследования лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавиренцем. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим судороги в анамнезе. Прием пищи. Назначение эфавиренза во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать эфавиренз натощак, предпочтительно перед сном. Заболевания печени. Существует небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразен у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска. Поскольку метаболизм эфавиренза происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что имеется только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, эфавиренз следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени. Безопасность и эффективность применения эфавиренза пациентам с серьезными нарушениями функции печени не установлены. Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается, за чем необходимо наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если появляются признаки ухудшения состояния печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавиренцем и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения для таких пациентов. У пациентов, получающих другие препараты, оказывающие токсическое действие на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита B или C необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах. Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости назначать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях иммунной реактивации; однако время появления данного заболевания нестабильно и такие расстройства могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. Липодистрофии и нарушения обмена веществ. КАРТ ассоциирована с перераспределением жировой ткани (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Механизм полностью не определен. Связь с возникновением висцерального липоматоза и липоатрофии гипотетична. Повышенный риск возникновения липодистрофии ассоциирован с индивидуальными факторами, такими как более старший возраст, а также с факторами, связанными с применением препарата, такими как увеличенная продолжительность антиретровирусной терапии и ассоциированные метаболические нарушения. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться вес и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях относительно уровня липидов были данные об эффективности лечения, в то время как относительно увеличения веса не было информации, связанной с каким-либо особым режимом лечения. Решение следует принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранять соответствующим клиническим способом. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиологию следует считать мультифакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с давней ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при жалобах на суставную боль, скованность в суставах или затруднения при ходьбе. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выводится менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности. Уролитиаз/нефролитиаз. Сообщения о серьезных и несерьезных реакциях образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в большинстве случаев эти реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых имелась мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, обладающих литогенным потенциалом. По данным литературы были выявлены почечные камни, содержащие в своем составе метаболиты эфавиренза. Сообщений о летальных случаях нет. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию эфавиренцем. Поскольку данные случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно. Злокачественные новообразования. Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с использованием эфавиренза, не выше, чем у других АРВ-препаратов. Дополнительно установлено, что сигналов относительно повышения риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, использующих эфавиренз, не выявлено. У пациентов, использующих данные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований. Обострение побочных реакций, опосредованных эфавиренцем, при переходе с перорального раствора на твердые лекарственные формы эфавиренза (таблетки или капсулы). Твердая лекарственная форма обеспечивает более стабильную биодоступность во всех возрастных группах, в том числе у детей. Однако из-за увеличенной биодоступности и вариабельности между пациентами может наблюдаться повышение воздействия лекарственного средства при переходе от перорального раствора к твердой лекарственной форме. Таким образом, необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков токсического действия эфавиренза в течение переходного периода с перорального раствора на твердую лекарственную форму. Хотя никаких новых проявлений токсического действия препарата у пациентов, принимающих твердую лекарственную форму, не было выявлено, существует потенциальная возможность повышения частоты известных побочных реакций, особенно в течение первых нескольких недель терапии. Поскольку маленькие дети не могут сообщить о данной токсичности, клинический мониторинг является оправданным. Развитие нейрокогнитивных изменений у ВИЧ-инфицированных детей. В большинстве исследований нейрокогнитивный дефицит чаще встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у ВИЧ-неинфицированных пациентов, независимо от статуса АРТ или заболевания. ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные нарушения (ВАНН) в первую очередь характеризуются подкорковой дисфункцией вместе с расстройствами памяти и психомоторными нарушениями с депрессивными симптомами и двигательными расстройствами; в соответствии с патологией заболевания считается, что ВИЧ поражает преимущественно подкорковые и глубокие структуры серого вещества. Нейрокогнитивный дефицит, связанный с ВАНН, может уменьшаться с течением времени в отличие от прогрессирующих неврологических нарушений, как при других нейродегенеративных заболеваниях, например болезни Альцгеймера. Подбор схемы АРТ для больных с подозрением на ВАНН необходимо оптимизировать с профилем резистентности вируса в плазме и свести к минимуму токсичность или непереносимость терапии; дополнительная польза может быть получена при выборе схемы лечения, оптимизированной для проникновения в ЦНС. Имеется недостаточно информации относительно потенциального наблюдения у детей симптомов ВАНН, которые были характерны исключительно для взрослых. У детей, получавших эфавиренз, не было зафиксировано сигналов, связанных с ВАНН нейрокогнитивных побочных реакций и повышенного риска развития потенциально необратимых изменений центральной нервной системы. Эфавиренз можно безопасно использовать у детей при соблюдении всех психоневрологических предостережений, указанных в инструкции. Полиморфизм изофермента CYP2B6. Метаболизм эфавиренза в плазме крови может возрасти у пациентов, гомозиготных по G516Т варианту изофермента CYP2B6. Результаты постмаркетинговых наблюдений указывают на то, что у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента CYP2B6 наблюдается сниженный клиренс эфавиренза. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза. Пациенты пожилого возраста. Сказать о том, отличается ли реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с участием достаточного количества пациентов соответствующего возраста не проводилось. Эфавиренз в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями: галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы (болезнь Лаппа). Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор эфавиренза для перорального применения, не содержащий лактозы.

Применение в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема эфавиренза. Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Женщинам, принимающим эфавиренз, необходимо предотвращать беременность. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции (например пероральными или гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за длительного периода полувыведения эфавиренза рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза. Поступило семь ретроспективных отчетов о результатах по дефектам нервной трубки, в том числе менингомиелоцеле, у матерей, для лечения которых применяли режимы лечения, включающие эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренза), в первом триместре. Также сообщалось о двух случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), включая события, связанные с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Причинная связь этих событий с использованием эфавиренза не установлена, а доминирующее действующее вещество неизвестно. Поскольку дефекты нервной трубки происходят в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренз в течение первого триместра беременности. По состоянию на июль 2013 года в Регистр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были представлены перспективные отчеты о 904 беременностях с применением курсов лечения, включающих эфавиренз с первого триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, подвергшихся воздействию режимов лечения, не включавших эфавиренз, таких как при ВИЧ-негативных контролях. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 рожденных. Применение в период кормления грудью. Эфавиренз попадает в молоко матери. Однако недостаточно информации о воздействии эфавиренза на новорожденных/грудных детей. Нельзя исключать риск воздействия на грудных детей. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить кормление грудью. Некоторые эксперты считают, что ВИЧ-инфицированные матери ни в коем случае не должны кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ. Фертильность. Влияние эфавиренза на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при дозах, которые достигли системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что была достигнута в организме человека при рекомендованных дозах эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшает спаривание или плодовитость самцов или самок крыс (дозы до 100 мг/кг/два раза в день) и не влияет на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг/два раза в день). Репродуктивный потенциал потомства рожденных самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Специальных исследований по оценке возможного влияния эфавиренза на способность управлять автомобилем и сложными механизмами не проводилось. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны знать, что при появлении подобных симптомов им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и сложными механизмами.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции. Сопутствующая антиретровирусная терапия. Эфавиренз применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Рекомендуется принимать эфавиренз натощак. Установлено повышение концентрации эфавиренза в плазме крови при назначении эфавиренза с пищей, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов. Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Взрослые. Рекомендуемая доза эфавиренза в комбинации с нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки. Дети (в возрасте от 3 до 17 лет). Рекомендуемые дозы эфавиренза в комбинации с ингибитором протеазы и/или нуклеозидами, ингибиторами обратной транскриптазы, для пациентов в возрасте от 3 до 17 лет указаны в таблице. Эфавиренз в таблетках нужно назначать только тем детям, которые могут проглотить таблетку. Эфавиренз не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата пациентам этой возрастной группы. Дозирование для применения в педиатрии (1 раз в сутки). Масса тела, кг. Доза эфавиренза, мг. От 13 до 15 200. От 15 до 20 250. От 20 до 25 300. От 25 до 32,5 350. От 32,5 до 40 400. Более 40 600. Для достижения необходимого дозирования детям применять таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества. Коррекция дозирования. Если эфавиренз назначать вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу эфавиренза нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование эфавиренза нужно восстановить. Рифампицин. При сопутствующем введении эфавиренза с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки. Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выводится менее 1 % препарата, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Заболевания печени. Пациенты с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу эфавиренза. Пациенты должны пройти тщательное обследование на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг 2 раз в сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения. В случае передозировки эфавиренза лечение складывается из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Резюме исследований безопасности. Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее часто сообщалось о побочных реакциях, по меньшей мере средней степени тяжести, по меньшей мере у 5 % пациентов, а именно: сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренза, являются сыпь и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно начинаются вскоре после начала терапии и в целом проходят после первых 2-4 недель. Во время применения эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема, побочных реакциях со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренза с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании (006), где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в данном исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности. Перечень побочных реакций. В клинических испытаниях побочные реакции средней степени тяжести или тяжелые, связанные с применением эфавиренза в рекомендованной дозе в комбинированной терапии (n = 1008), перечислены ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом наблюдении в сочетании препаратов, содержащих эфавиренз, и препаратов для антиретровирусной терапии. Частота определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1000); или очень редко (< 1/10000). Со стороны иммунной системы нечасто: аллергия. Метаболические нарушения: часто: гипертриглицеридемия*; нечасто: гиперхолестеринемия*. Со стороны психики часто: нарушения сна, беспокойство, депрессия, бессонница*; нечасто: склонность к состоянию аффекта, агрессия, растерянность, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз+, попытки самоубийства, суицидальное мышление*; редко: бред±, неврозы±, завершенное самоубийство±*. Со стороны нервной системы часто: нарушения координации и спутанность сознания+, патологические сновидения, нарушение внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%), бессонница, сонливость (2,0%)*; нечасто: чувство беспокойства, амнезия, атаксия, судороги, патологическое мышление, тремор±. Со стороны органов зрения нечасто: расплывчатое зрение. Со стороны органов слуха и лабиринта нечасто: шум в ушах+, головокружение. Со стороны сосудов нечасто: приливы+. Со стороны желудочно-кишечного тракта часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто: острый панкреатит. Гепатобилиарные нарушения часто: повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ)*; нечасто: острый гепатит; редко: печеночная недостаточность±,+. Со стороны кожи и подкожной клетчатки очень часто: сыпь (11,6%)*; часто: зуд; нечасто: экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*; редко: фотоаллергический дерматит+. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез нечасто: гинекомастия. Общие нарушения часто: повышенная утомляемость. *, ±, + для подробной информации см. ниже. Описание отдельных побочных реакций. Информация, касающаяся постмаркетинговых наблюдений: + побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения; однако данные о частоте были использованы из 16 клинических исследований (n = 3,969). ± побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но не сообщались как случаи, связанные с применением эфавиренза в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена с помощью руководства А краткой характеристики лекарственного средства (пересмотрено 2 сентября 2009 года) на основании определенной верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаев в количестве пациентов, проходивших лечение эфавиренцем в этих клинических исследованиях (n = 3,969). Сыпь. В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, наблюдалась сыпь на коже по сравнению с 17 % пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что у 18 % пациентов, получавших эфавиренз, сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи сыпи наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и 1,7 % пациентов прекратили лечение из-за сыпи. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составили приблизительно 0,1 %. Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцем. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, прекратившим его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты. Опыт работы с эфавиренцем у пациентов, прекративших прием других антиретровирусных препаратов класса NNRTI, ограничен. Зафиксированные показатели повторных сыпей после перехода с невирапина на эфавиренз в первую очередь на основе ретроспективных данных из опубликованной литературы составляют от 13 до 18 %, по сравнению с показателями, наблюдавшимися у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы со стороны психики. Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составила: курс лечения эфавирензом (n = 1,008); контрольный курс лечения (n = 635). Тяжелая депрессия: 1,6 %; 0,6 %. Мысли о самоубийстве: 0,6 %; 0,3 %. Несмертельные попытки суицида: 0,4 %; 0 %. Агрессивное поведение: 0,4 %; 0,3 %. Параноидальные реакции: 0,4 %; 0,3 %. Маниакальные реакции: 0,1 %; 0 %. Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития таких серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи 1 %), получавших контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренз, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев проходят после первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные признаки симптомов со стороны нервной системы в среднем появляются через 1 час после введения дозы и длятся около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Такой режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта. Анализ многолетних данных показал, что за 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были подобны тем, что наблюдались в контрольной группе пациентов. Печеночная недостаточность. Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе случаи у пациентов, которые ранее не имели заболеваний печени или других определенных факторов риска, были охарактеризованы как внезапная болезнь и быстро развивающаяся болезнь, которая прогрессирует и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или смерти. Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут усилиться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), однако время появления данного заболевания нестабильно и такие расстройства могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз: есть сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДом или у тех, кто длительное время проходит КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна. Отклонения лабораторных показателей. Печеночные ферменты: повышение активности АСТ и АЛТ, повышение гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ). Повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона (ULN) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренза (5-8 % после длительного лечения в исследовании 006). Аналогичные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в пять раз выше верхней границы нормального диапазона наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и 1,5-2 % пациентов, получавших контрольный курс лечения (7 % пациентов, получавших эфавиренз, и 3 % пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. В ходе долгосрочного исследования (006) у 1 % пациентов в каждой группе лечения прекращали терапию из-за расстройств печени или желчевыводящей системы. Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раз выше верхней нормальной границы наблюдалось у 10 % пациентов, получавших эфавиренз, и у 6 % пациентов, получавших контрольный курс лечения. Клиническое значение бессимптомного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно. Липодистрофия и метаболические нарушения: считается, что комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жировых отложений (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, что включает потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение интраабдоминального и висцерального жирового слоя, гипертрофию молочных желез и накопление жира в спинно-шейном отделе («буйволиный горб»). Комбинированную антиретровирусную терапию связывают с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Липиды: повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов. Изменения уровня липидов могут зависеть от влияния таких факторов, как продолжительность лечения, а также от других компонентов антиретровирусных схем лечения. Тест на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако есть сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, используемого для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки 200 мг: по 90 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снабженной системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке. Для дозировки 600 мг: по 30 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, снабженной системой контроля первого вскрытия, с маркировкой на украинском языке. По 1 контейнеру в пачке из картона, с маркировкой на украинском языке.

По рецепту.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛИМИТЕД. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: № 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия. Заявитель: Страйдс СиАйЕс Лимитед. Местонахождение заявителя: Джулия Хаус, 3 Термистоклес Дервис Стрит, CY-1066, Никосия, Кипр.