Джаз плюс, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЖАЗ ПЛЮС (YAZ® PLUS)

Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция; 1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки розового и 4 таблетки светло-оранжевого цвета); 1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг (в виде клатрата с бетадексом) и дроспиренона 3 мг, левомефолата кальция 0,451 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172); 1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолата кальция 0,451 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: - таблетки, покрытые оболочкой, которые содержат гормоны, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с одной стороны которых выдавлено «Z+» в правильном шестиугольнике; - таблетки, покрытые оболочкой, которые содержат только левомефолат, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых выдавлено «М+» в правильном шестиугольнике.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G03А A12.

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности главным образом путём подавления овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым затрудняется проникновение спермы, и изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон – аналог спironолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Джаз Плюс – это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Джаз Плюс не проводили. В ходе двух исследований оценивали влияние комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола на подавление овариальной активности, которая определялась размерами фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа на содержание гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) в течение двух циклов лечения (21-дневный период приёма активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приёме таблеток). Подавление овуляции наблюдали у более чем 90 % участниц исследования. В одном исследовании сравнивали подавление овариальной активности при применении комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в двух различных режимах (24-дневный период приёма активных таблеток плюс 4-дневный интервал в приёме и 21-дневный период приёма активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приёме) в течение двух циклов лечения. В течение первого цикла лечения овуляция не была отмечена ни у одной из женщин (0/49, 0 %), получавших препарат в 24-дневном режиме, и наблюдалась у одной женщины (1/50,2 %), принимавшей препарат в 21-дневном режиме. После намеренного нарушения дозирования (три пропущенные активные таблетки в течение первых трёх дней цикла) во время второго цикла лечения овуляция наблюдалась у 1 пациентки (1/49, 2 %) из группы, где применялся 24-дневный режим, и у 4 пациенток (4/50, 8 %) из группы применения препарата в 21-дневном режиме.

Акне

Угревая сыпь – заболевание кожи, возникающее по многим причинам, в том числе из-за андрогенной стимуляции выработки кожного жира. Несмотря на то, что комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижает уровень свободного тестостерона, не установлено взаимосвязи между этими изменениями и уменьшением степени тяжести угревой сыпи на лице у практически здоровых женщин, имеющих это заболевание кожи. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на акне неизвестно.

Фолаты

В ходе двух исследований изучали влияние препарата Джаз Плюс на уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем в параллельных группах сравнивали уровни фолатов в плазме крови и эритроцитах у женщин (пациенток) США в течение 24-недельного лечения препаратом Джаз Плюс 0,451 мг кальция левомефолата и в течение лечения только препаратом «Джаз». Фармакодинамическое воздействие на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивали в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция левомефолата) в комбинации с 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®») с последующим открытым применением в течение 20 недель только препарата «Ярина®» (фаза элиминации).

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности на животных, продолжавшегося 24 месяцев, при пероральном применении 10 мг/кг/сутки дроспиренона или 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сутки дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1-2 кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, принимающих контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы молочной железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В похожем исследовании на животных другого вида при пероральном применении 10 мг/кг/сутки дроспиренона или 0,3+0,003; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сутки дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8-10 кратную экспозицию у женщин, принимающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенности дроспиренона, проведённые in vivo и in vitro, не выявили признаков мутагенной активности. Долгосрочные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводились. Исследования мутагенности левомефолата, проведённые in vivo и in vitro, не выявили признаков мутагенной активности.

Абсорбция Препараты Джаз Плюс и «Джаз» являются биоэквивалентными по дроспиренону и этинилэстрадиолу. Абсолютная биодоступность дроспиренона при однократном приеме таблетки составляет около 76 %. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола — приблизительно 40 %, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютную биодоступность препарата Джаз Плюс, содержащего комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированного бетадексом в виде клатрата (молекулярный комплекс), не исследовали. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде клатрата с бетадексом и при приеме как свободного стероида. Концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигали максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Джаз Плюс. Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз в диапазоне от 1 до 10 мг носит дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата Джаз равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдали почти 2-3-кратное повышение показателей C max и AUC (0-24 часов) в сыворотке крови дроспиренона после многократного приема препарата Джаз (см. Таблицу 1). Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата «Джаз» показатели сывороточного уровня C max и AUC (0-24 часов) для этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. Таблицу 1). Кальция левомефолат по своей структуре идентичен L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболиту витамина В9. Средняя исходная концентрация у лиц, которые не употребляют продукты, обогащенные фолиевой кислотой, но имеют нормальный пищевой рацион, составляет 15 нмоль/л. При пероральном применении кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Пиковая концентрация в плазме крови составляет около 50 нмоль/л и достигается в течение 0,5-1,5 часа после однократного приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг. Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель в зависимости от исходных показателей. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов — примерно 120 дней. Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола) Дроспиренон Курс/день Количество пациентов C max a (нг/мл) T max b (ч) AUC(0-24ч) а (нг*ч/мл) T 1/2 a (ч) 1/1 23 37,4 (25) 1,5 (1-2) 268 (19) Не применяется 1/21 23 70,3 (15) 1,5 (1-2) 763 (17) 30,8 (22) Этинилэстрадиол Курс/день Количество пациентов C max a (нг/мл) T max b (ч) AUC(0-24ч) а (нг*ч/мл) T 1/2 a (ч) 1/1 23 32,8 (45) 1,5 (1-2) 108 (52) Не применяется 1/21 23 45,1 (35) 1,5 (1-2) 220 (57) Не применяется а) среднее геометрическое значение (геометрический коэффициент вариации) b) медиана (диапазон). Влияние пищи Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Джаз Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой жирами), при этом средняя сывороточная концентрация (C max ) снижалась почти на 40 % у обоих действующих веществ. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Напротив, степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшалась почти на 20 % при применении после еды. Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Джаз Плюс не изучали. Распределение Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в две фазы. Кажущийся объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола — приблизительно 4-5 л/кг. Дроспиренон не связывается с ГСПГ или глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97 %. После многократного применения в течение более 3 циклов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации). Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (приблизительно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПГ и ГСК в сыворотке крови. Такое влияние на ГСПГ и ГСК обусловлено действием этинилэстрадиола и не меняется при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг. Кинетика фолатов осуществляется бифазно, со быстрой и медленной фазами. Быстрая фаза, вероятно, имеет место у фолата, который только что всосался после однократного перорального приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 4-5 часов. В медленной фазе, отражающей метаболизм полиглутаматной формы фолиевой кислоты, среднее время удержания составляет 100 дней или более. Метаболизм Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека, — это кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, являющийся результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4. Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, являющееся основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит подвергается дальнейшей трансформации при метилировании и глюкуронидации перед тем, как быть выведенным с мочой и калом. L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) — преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируемое в физиологических условиях и при приеме фолиевой кислоты и кальция левомефолата. Выведение из организма Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов как после однократного, так и многократного применения. Выведение дроспиренона из организма было почти полным через десять дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подвергается активному метаболизму, с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Около 38-47 % метаболитов в моче составляли конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20 % метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов. Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял приблизительно 24 часов. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию. L-5-метил-ТГФ выводится из организма двухфазно путем экскреции с мочой фолатов в неизмененном виде и в виде катаболических продуктов, а также с фекалиями. Отдельные группы пациенток Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Джаз Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин. Этот лекарственный препарат не назначают до начала менструаций. Применение лицам пожилого возраста. Применение препарата Джаз Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы. Расовые различия. Не определено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальных исследований относительно особенностей в других этнических группах не проводили. Нарушение функции почек. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в день в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица придерживались диеты с низким потреблением калия. В ходе исследования 7 лиц продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичны концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем у пациенток контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 женщин, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нарушение функции печени. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеванием печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти в три раза выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Джаз Плюс не исследовали у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Медикаментозное взаимодействие Для получения более подробной информации о взаимодействии с оральными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях следует изучить инструкции по медицинскому применению всех лекарственных средств, назначаемых одновременно с этим препаратом. Влияние других лекарственных средств на КОК Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные энзимы, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, вследствие подавления конъюгации. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проведенном с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90 % ДИ: 2,44; 2,95) и 1,4 раза (90 % ДИ: 1,31; 1,49). Показатель C max дроспиренона и этинилэстрадиола претерпел 1,97-кратное повышение (90 % ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратное повышение (90 % ДИ: 1,28; 1,52) соответственно. Несмотря на то что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность применения или лабораторные показатели, в том числе уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании женщин наблюдали только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с постоянным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина. Антибиотики. Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови. Влияние КОК на другие препараты КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, вследствие индукции глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует изучить инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством. В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo. В исследованиях in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучалось в исследовании клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В исследовании с участием 24 женщин постклимактерического возраста (включая 12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено никакого значимого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют о том, что дроспиренон не подавляет CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo. Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых участвовали 24 здоровые женщины постклимактерического возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сутки, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел «Особенности применения»). Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 женщин постклимактерического возраста с артериальной гипертензией умеренной степени, получавших эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия контролировали у всех субъектов исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше относительно исходного уровня, чем в группе плацебо. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измеряли в различных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день исследования. К 14-му дню соотношение между C max и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и группе плацебо составляло соответственно 0,955 (90 % ДИ: 0,914; 0,999) и 1,010 (90 % ДИ: 0,944; 1,08). Ни у одной пациентки обеих групп лечения не отмечено развития гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л). Влияние фолатов на другие лекарственные средства. Фолаты, такие как фолиевая кислота и кальция левомефолат, могут влиять на фармакокинетику или фармакодинамику отдельных антифолатов (например, противоэпилептические средства, метотрексат). Влияние других лекарственных средств на фолаты. Ряд лекарственных средств (например, метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические средства) снижают концентрацию фолатов. Клинические характеристики.

Пероральная контрацепция Джаз Плюс показана для применения женщинами с целью предотвращения беременности. Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) Джаз Плюс назначают для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства у женщин, которые выбрали пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности. Эффективность препарата Джаз Плюс при ПМДР при применении в течение более чем трех менструальных циклов не изучали. Акне Джаз Плюс назначают для лечения умеренной формы угревой болезни у женщин в возрасте от 14 лет (при условии установления устойчивых менструаций), которые не имеют противопоказаний к терапии оральными контрацептивами. Джаз Плюс следует применять для лечения акне, только если пациентка желает использовать пероральную контрацепцию как противозачаточное средство. Обеспечение фолатного статуса Джаз Плюс назначают женщинам, которые выбрали пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью снижения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Препарат Джаз Плюс противопоказан женщинам при наличии или возникновении нижеуказанных состояний или заболеваний. · Нарушение функции почек. · Недостаточность коры надпочечников. · Высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые: курят и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»); имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»); имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»); больны ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»); имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например, подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»)); больны наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»); больны неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»); больны сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»); страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигренью с аурой или без нее и имеют возраст старше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»). · Аномальное маточное кровотечение неясной этиологии (см. раздел «Особенности применения»). · Рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе, который может быть гормончувствительным (см. раздел «Особенности применения»). · Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные, или заболевания печени (см. раздел «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). · Применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, в связи с потенциальным повышением уровня АЛТ; применение с лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством. Влияние других препаратов на КОК Вещества, вызывающие снижение эффективности КОК Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, в том числе цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампицин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный методы контрацепции следует применять на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции. Вещества, вызывающие увеличение концентрации КОК в плазме крови При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20 %. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, вследствие подавления конъюгации. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина или обоих веществ. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводившегося с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержащего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раз в сутки в течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (повышение или снижение) концентрации эстрогена и прогестина в плазме крови. Антибактериальные средства Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили стойкого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови. Влияние КОК на другие препараты КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, вследствие индукции глюкуронидации ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативных изменениях следует просмотреть инструкции по медицинскому применению всех препаратов, назначаемых одновременно с данным лекарственным средством. КОК, повышающие концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов CYP3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или было незначительной степени, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и вориконазол) и субстратов CYP1A2 (например, теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени. Клинические исследования не указывают на наличие ингибирующего потенциала у дроспиренона относительно CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Фармакологические свойства»). Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Влияние фолатов на другие лекарственные средства Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов. Влияние других лекарственных средств на фолаты Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путем подавления фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или посредством неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота). Влияние на результаты лабораторных исследований Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без него, было выявлено повышение трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило со значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в том числе комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также во время лечения глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Важными признаками ПМДР, согласно четвертой редакции Руководства по диагностике и статистическому учету (DSM-IV), являются выраженное депрессивное настроение, возбуждённость или напряжённость, аффективная лабильность и стойкий гнев или раздражительность. К другим проявлениям относятся снижение интереса к обычной деятельности, расстройства концентрации, недостаток энергии, изменения аппетита или сна и ощущение потери контроля над ситуацией. Физические симптомы, связанные с ПМДР, включают чувствительность молочных желёз, головную боль, боли в суставах и мышцах, метеоризм и увеличение массы тела. При наличии указанного расстройства перечисленные симптомы возникают регулярно во время лютеиновой фазы и исчезают в течение нескольких дней после начала менструации. Расстройство заметно влияет на качество работы, учёбу в школе или на обычную общественную деятельность и отношения с другими людьми. Диагноз устанавливает врач согласно критериям DSM-IV на основании проспективной оценки симптомов, отмеченных в течение как минимум двух менструальных циклов. При постановке диагноза должны быть исключены другие циклические расстройства настроения. Оценку эффективности применения препарата Джаз Плюс для лечения предменструального синдрома (ПМС) не проводили.

Курение и серьёзные сердечно-сосудистые осложнения. Курение повышает риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом, в частности у женщин старше 35 лет, и с количеством выкуренных сигарет. По этой причине КОК не следует применять женщинам старше 35 лет, которые курят (см. раздел «Противопоказания»).

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания. Применение препарата Джаз Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ). Исходя из имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК с содержанием дроспиренона ассоциируются с большим риском развития ВТЭ, чем КОК, содержащие левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВТЭ, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Джаз Плюс у женщины, ранее не применявшей КОК, или у женщины, переходящей с другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона с учётом вероятности развития ВТЭ. Помимо других факторов, по которым применение КОК противопоказано, к известным факторам риска ВТЭ относятся курение, ожирение и ВТЭ в семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). В ряде исследований сравнивали риск ВТЭ у женщин, принимавших препарат Ярина® (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, использовавших другие КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводившихся по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в Таблице 2. Таблица 2. Расчётные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат «Ярина®», по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов. Эпидемиологическое исследование (авторы, год публикации). Популяция исследования. Препарат сравнения (все препараты – низкодозовые КОК; содержание этинилэстрадиола составляет ≤ 0,04 мг). Относительный риск (ОР) (95% ДИ). i3 Ingenix (Seeger 2007). Женщины, начинающие применение. а) Все КОК, имевшиеся в США во время проведения исследования. b) ОР: 0,9 (0,5-1,6). EURAS (Dinger 2007). Женщины, начинающие применение. а) Все КОК, имевшиеся в Европе во время проведения исследования. с) Левоноргестрел/ЭЭ. ОР: 0,9 (0,6-1,4). ОР: 1,0 (0,6-1,8). Исследование при финансировании FDA (2011). Женщины, не использовавшие комбинированные гормональные контрацептивы как минимум в течение предыдущих 6 месяцев. а) Все женщины, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы (в том числе начинающие и продолжающие применение комбинированного гормонального контрацептива, изучаемого в исследовании). Другие КОК, имевшиеся во время проведения исследования. d) Левоноргестрел/0,03 мг ЭЭ. Другие КОК, имевшиеся во время проведения исследования. d) Левоноргестрел/0,03 мг ЭЭ. ОР: 1,8 (1,3-2,4). ОР: 1,6 (1,1-2,2). ОР: 1,7 (1,4-2,1). ОР: 1,5 (1,2-1,8). а) В том числе женщины, не использовавшие комбинированные гормональные контрацептивы как минимум в течение предыдущих 6 месяцев. b) Включая низкодозовые КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиола диацетат. с) Включая низкодозовые КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинона ацетат, гестоден, ципротерона ацетат, норгестимат или норэтиндрон. d) включая низкодозовые КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норэтиндрон или левоноргестрел.

Помимо вышеприведённых «регуляторных исследований», проводились и другие исследования с различными целями. Всего было проведено два проспективных когортных исследования (см. Таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, Долгосрочном активном мониторинговом исследовании (LASS), дополнительных лиц не привлекали, а проводили дальнейшую оценку риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США при финансировании FDA (см. Таблицу 2) и два – в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме того, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании – аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). Дополнительно проводили два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований приведены на Рис. 1.

Рисунок 1. Риск развития ВТЭ на фоне применения препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск#). Отношения рисков отображены на логарифмической шкале; отношение рисков <1 означает более низкий риск развития ВТЭ при применении дроспиренона, а ˃1 означает повышенный риск развития ВТЭ при применении дроспиренона. *Препарат сравнения «другие КОК», в том числе с содержанием левоноргестрела. †LASS – продолжение исследования EURAS. #Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) время применения; h) ВТЭ в анамнезе; i) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; р) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место. (Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долгосрочное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование при финансировании FDA (Sidney 2011), Датское исследование (Lidegaard 2009), Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)).

Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, не применявшими их, частота возникновения ВТЭ во время беременности ещё выше, особенно в послеродовой период (см. Рис. 2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, использующих КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщино-лет. Наивысший риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные крупного проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют предположить, что такое повышение риска по сравнению с лицами, не принимающими КОК, является наибольшим в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приёма (после перерыва длительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого). После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, обусловленный приёмом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.

На Рис. 2 отображён риск развития ВТЭ у женщин, которые не беременны и не используют оральные контрацептивы; для женщин, принимающих оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовой период. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10 000 женщин, которые не беременны и не принимают оральные контрацептивы в течение 1 года, окажется, что ВТЭ возникает у 1-5 из таких женщин.

Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ. *Данные по беременным рассчитаны по фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7–27 случаев на 10000 женщино-лет.

По возможности необходимо прекратить применение препарата Джаз Плюс как минимум за 4 недели до крупных операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 недель после таких операций. Женщины, не кормящие грудью, могут начинать приём препарата Джаз Плюс не раньше чем через 4 недель после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 недель после родов, тогда как именно в это время риск овуляции повышается.

Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития указанных расстройств. Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (˃35 лет), страдающих артериальной гипертензией и курящих. Применение КОК также повышает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска. Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.

Применение препарата Джаз Плюс следует прекратить при утрате зрения неясной этиологии, проптозе, диплопии, отёке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо незамедлительно провести обследование на предмет выявления возможного тромбоза ретинальных вен (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия. Препарат Джаз Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, необходимо в течение курса лечения контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, которые проходят сопутствующую длительную терапию с применением мощного ингибитора цитохрома CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВГС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы. Лекарственный препарат Джаз Плюс противопоказан женщинам, у которых в настоящее время или в анамнезе есть рак молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормоночувствительным. Эпидемиологические исследования не выявили устойчивой связи между использованием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риском развития рака молочной железы. Исследования не показывают связи между применением КОК когда-либо (в настоящем или в прошлом) и риском развития рака молочной железы. Однако некоторые исследования указывают на небольшое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), а также у женщин, применяющих КОК в течение более длительного времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак шейки матки. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения о том, насколько эти результаты могут быть обусловлены различиями в половом поведении и другими факторами. Важнейшим фактором риска рака шейки матки является папилломавирусная инфекция человека.

Заболевания печени. При появлении желтухи применение препарата Джаз Плюс нужно прекратить. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить приём КОК, пока показатели функции печени не вернутся к норме и будет исключена причинная взаимосвязь с приёмом КОК. Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчётам этот риск составляет 3,3 случаев на 100000 женщин, применяющих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальный исход вследствие внутрибрюшного кровотечения. Исследования показали повышение риска развития печёночно-клеточного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (˃8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК, составляет менее 1 случая на миллион человек. В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже – злокачественные опухоли печени, что в отдельных случаях приводило к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

У женщин, имеющих в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможно развитие холестаза, ассоциированного с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, обусловленным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.

Риск повышения уровня печёночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С. Следует прекратить применение препарата Джаз Плюс перед началом терапии комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир с/без добавления дасабувира. Возобновить применение препарата Джаз Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса терапии вирусного гепатита С.

Повышение артериального давления. У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение препарата Джаз Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с сопутствующими другими сосудистыми заболеваниями не следует принимать КОК. У женщин, принимавших КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота возникновения артериальной гипертензии возрастает с увеличением концентрации прогестина.

Заболевания желчного пузыря. Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, использующих КОК.

Влияние на углеводный и липидный обмен. Женщины, склонные к развитию сахарного диабета, и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением во время применения препарата Джаз Плюс. КОК могут вызывать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе. Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена. У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.

Головная боль. Если у женщины, принимающей препарат Джаз Плюс, возникает головная боль, имеющая рецидивирующий характер, является стойкой или интенсивной, следует тщательно изучить случай и, при необходимости, отменить применение препарата Джаз Плюс. Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне использования КОК (что может быть предвестником цереброваскулярного расстройства) может являться основанием для немедленной отмены КОК.

Нерегулярные кровотечения. На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или межменструальные) кровотечения и кровянистые выделения, особенно в течение первых трёх месяцев приёма. В случае устойчивых кровотечений или появления кровотечения после предыдущего регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и на злокачественные новообразования. Если патология и беременность исключены, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК. По данным исследований препарата Джаз Плюс, среднее количество эпизодов кровотечений за исследуемый период (90 дней) составило 3,2 случая в течение 4-6 циклов. Среднее количество дней кровотечения и/или кровянистых выделений на фоне применения препарата Джаз Плюс составило 15,1 дня. Интенсивность кровотечений, отмеченная во время приёма препарата Джаз Плюс, составила, исходя из соотношения между днями только кровянистых выделений по сравнению с общим количеством дней кровянистых выделений и/или кровотечения, 5,2/15,1 дня. Анализ записей пациенток в дневниках, проведённый в ходе двух клинических исследований препарата «Джаз», показал, что нерегулярные кровотечения в течение 28-дневного цикла наблюдались у 8-25 % женщин. Всего 12 субъектов из 1056 (1,1 %) прекратили применение препарата «Джаз» из-за менструальных расстройств, в том числе межменструальных кровотечений, менорragии и метрорragии. У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс, могут отсутствовать кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям из дневников пациенток, проанализированным в ходе исследований препарата «Джаз», включавших до 13 циклов, от 6 до 10 % имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приёмом противозачаточных таблеток, особенно если такие расстройства отмечались ранее. При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть вероятность наличия беременности. Если пациентка не соблюдала предписанный режим применения препарата (пропустила приём одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и провести необходимые диагностические мероприятия. Если пациентка соблюдала предписанный режим применения препарата и у неё отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.

Депрессия. Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжёлой степени препарат Джаз Плюс следует отменить.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определённых лабораторных анализов, в частности это касается факторов коагуляции, уровня липидов, толерантности к глюкозе и связывающих белков. Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, возрастает. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут маскировать дефицит витамина В12.

Мониторинг. Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать своего врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.

Другие состояния. Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка. В единичных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазму беременных. Женщины, склонные к появлению хлоазмы, должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приёма КОК. Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Каждая таблетка розового цвета препарата содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Не применяется для контрацепции во время беременности, поэтому необходимо прекратить применение препарата Джаз Плюс в случае наступления беременности. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения врождённых пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов редукции конечностей) после приёма КГК до зачатия или на ранних сроках беременности. В общей популяции в США расчётный фоновый риск серьёзных врождённых пороков и выкидышей при клинически подтверждённой беременности составляет от 2 до 4 % и от 15 до 20 % соответственно.

Данные. Данные исследований с участием людей. Ретроспективное исследование базы данных женщин в Норвегии, включавшее 44 734 беременностей, из которых 368 были у женщин, случайно принимавших дроспиренон/этинилэстрадиол в течение первого триместра беременности, выявило отсутствие негативного влияния, например, на преждевременные роды, малый размер плода для гестационного возраста или низкую массу тела при рождении (z-score). Пострегистрационные данные о побочных явлениях при применении лекарственного средства Джаз Плюс беременными женщинами свидетельствуют о том, что частота выкидышей и врождённых аномалий не была выше расчётного фонового риска в общей популяции.

Кормление грудью. Дроспиренон проникает в грудное молоко. После однократного перорального приёма таблеток 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола концентрация дроспиренона в грудном молоке в течение 24 часов составляла от 1,4 до 7,0 нг/мл при среднем значении ± стандартное отклонение 3,7 ± 1,9 нг/мл. Расчётная средняя доза для младенцев составила 0,003 мг/сутки, что соответствует приблизительно 0,1 % дозы для матери (см. ниже «Данные»). Информация о влиянии лекарственного средства Джаз Плюс на детей, находящихся на грудном вскармливании, ограничена. КГК могут уменьшать выработку молока у кормящих грудью женщин. Такое уменьшение может произойти в любое время, но менее вероятно, что это произойдёт после того, как режим грудного вскармливания будет хорошо налажен. По возможности кормящим грудью женщинам следует рекомендовать использовать другие методы контрацепции до завершения периода грудного вскармливания (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Повышение концентрации фолата в молоке не ожидается (см. ниже «Данные»). Необходимо учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка наряду с клинической потребностью матери в применении лекарственного средства Джаз Плюс и любым потенциальным неблагоприятным влиянием на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, от применения лекарственного средства Джаз Плюс или от основного заболевания матери.

Данные. Данные исследований с участием людей. В открытом исследовании оценивали степень проникновения дроспиренона в грудное молоко в течение 72 часов после однократного перорального применения таблеток 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола у 6 здоровых кормящих грудью женщин, у которых после родов прошло от 1 недели до 3 месяцев. Дроспиренон был обнаружен в грудном молоке, среднее значение C max составило 13,5 нг/мл, тогда как среднее значение C max в сыворотке крови кормящих женщин составило 30,8 нг/мл. Концентрация дроспиренона в грудном молоке в течение 24-часового периода после применения 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола составляла от 1,4 до 7,0 нг/мл, а среднее значение ± стандартное отклонение составило 3,7 ± 1,9 нг/мл. Исходя из данных об однократном применении 3 мг дроспиренона/0,03 мг этинилэстрадиола была рассчитана максимальная суточная доза дроспиренона у младенцев, которая составляет 0,003 мг/сутки, что в среднем соответствует 0,1 % дозы для матери. Исследование с участием примерно 60 кормящих грудью женщин не выявило существенных различий в концентрациях фолата в молоке у женщин, получавших 416 мкг/сутки [6S]-5-метилтетрагидрофолата или 400 мкг/сутки фолиевой кислоты, и у женщин, получавших плацебо, в течение 16-недельного периода. Имеющиеся результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолата на детей, находящихся на грудном вскармливании.

Не отмечалось влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Как принимать препарат Джаз Плюс

Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждого дня. При пропуске приёма таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться. Для достижения максимального контрацептивного эффекта и воздействия на ПМДР препарат Джаз Плюс следует применять согласно назначению и с соблюдением указаний, указанных на блистерной упаковке. В случае пропуска приёма 1 таблетки её следует принять как можно скорее.

Как начать применение препарата Джаз Плюс

Начинать приём препарата Джаз Плюс необходимо в первый день менструального цикла (начало на 1-й день цикла) или в первое воскресенье после начала менструального цикла (начало в воскресенье).

· Начало на 1 день цикла

В течение первого цикла применения препарата Джаз Плюс женщине следует принимать по 1 розовой таблетке препарата ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации – это 1-й день цикла). Пациентка должна принимать по 1 розовой таблетке препарата Джаз Плюс в день в течение 24 дней подряд, после чего в течение 25-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в день. Препарат Джаз Плюс следует принимать согласно указаниям, содержащимся на упаковке, в одно и то же время каждого дня, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости. Приём препарата Джаз Плюс не зависит от приёма пищи.

При первом приёме таблеток Джаз Плюс не на 1-й день менструального цикла, а позже, контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата Джаз Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

· Начало в воскресенье

В течение первого цикла применения препарата Джаз Плюс женщина должна принимать по 1 розовой таблетке Джаз Плюс ежедневно в течение 24 дней подряд, после чего в течение 25-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в день. Препарат Джаз Плюс следует принимать согласно указаниям, указанным на упаковке, в одно и то же время каждого дня, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости. Приём препарата Джаз Плюс не зависит от приёма пищи.

Контрацептивная эффективность препарата Джаз Плюс наступает не раньше чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата Джаз Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения до начала применения препарата.

Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приёма препарата Джаз Плюс в тот же день недели, что и первый курс, и соблюдать одинаковую схему применения. Приём розовых таблеток начинают на следующий день после приёма последней светло-оранжевой таблетки, содержащей фолат, независимо от того, наступила менструация или её ещё ожидают. Каждый раз, когда следующий курс препарата Джаз Плюс начинается не на следующий день после приёма последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приёма розовых таблеток препарата Джаз Плюс не составит 7 дней подряд.

Переход с других противозачаточных таблеток

При переходе с других противозачаточных таблеток применение препарата Джаз Плюс начинают в день, когда необходимо было бы начать приём таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.

Переход с другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток

При переходе с трансдермального пластыря или вагинального кольца препарат Джаз Плюс начинают принимать в день наступления срока следующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Джаз Плюс начинают применять в день, когда должна была быть проведена следующая инъекция. При переходе с внутриматочного средства или импланта препарат Джаз Плюс начинают принимать в день их удаления.

Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приёма последней розовой таблетки. При появлении кровянистых выделений или прорывного кровотечения во время приёма препарата Джаз Плюс необходимо продолжить его применение согласно режиму, приведённому выше. Такие кровотечения обычно являются временными и не имеют клинического значения, однако в случае стойкого или продолжительного кровотечения женщина должна быть осмотрена врачом.

Несмотря на то, что частота беременности при применении препарата Джаз Плюс согласно инструкции низка, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приёма 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим и у неё отсутствуют два кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности применение препарата Джаз Плюс необходимо прекратить.

Риск наступления беременности возрастает с каждой пропущенной активной таблеткой розового цвета. Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приёма таблеток, обычно это временное явление и не имеет последствий. В случае пропуска пациенткой приёма одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивная защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнёт новый курс приёма таблеток розового цвета.

Из-за повышенного риска развития тромбоэмболии женщинам в послеродовом периоде, которые не кормят грудью, и женщинам после аборта во II триместре беременности следует начинать приём препарата Джаз Плюс не раньше чем через 4 недель после родов. Если женщина начинает применение препарата Джаз Плюс после родов и ещё не имела менструального кровотечения, её следует проверить на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приёма таблеток препарата Джаз Плюс не составит 7 дней.

Что делать в случае пропуска приёма таблетки

Таблица 3. Правила применения в случае пропуска приёма таблетки Джаз Плюс

Пропущен приём 1 розовой таблетки в упаковке. Принять таблетку, как только пациентка вспомнит о пропуске. Принимать следующую таблетку в обычное время. Это означает, что в таком случае возможен приём 2 таблеток в один день. В случае полового акта нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

Пропущен приём 2 розовых таблеток в ряду «Неделя 1» или «Неделя 2» блистерной упаковки. Принять 2 таблетки в день, в который вспомнили о пропуске, и 2 таблетки на следующий день. Далее принимать по 1 таблетке в день до окончания упаковки. Если в следующие 7 дней после возобновления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности, следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции (такой как презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней.

Пропущен приём 2 розовых таблеток в ряду «Неделя 3» или «Неделя 4» блистерной упаковки. Если применение препарата Джаз Плюс было начато на 1-й день цикла, прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если применение препарата Джаз Плюс было начато в воскресенье, продолжать приём по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если в следующие 7 дней после возобновления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности, следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней. Ожидается, что в данном цикле не будет кровотечения отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен приём 3 или более розовых таблеток в ряду в течение любой недели

Если применение препарата Джаз Плюс было начато на 1-й день цикла, прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если применение препарата Джаз Плюс было начато в воскресенье, следует продолжать приём по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить приём препарата из данной упаковки и начать приём таблеток из новой упаковки в тот же день. Если в следующие 7 дней после возобновления приёма таблеток произойдёт половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности, следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции (такой как презерватив и спермициды) в течение этих 7 дней. Ожидается, что в данном цикле не будет кровотечения отмены. Однако, при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен приём любой из 4 светло-оранжевых таблеток в ряду «Неделя 4»

Удалить пропущенную таблетку из блистерной упаковки. Продолжать приём по 1 таблетке в день до окончания таблеток в блистерной упаковке. Потребности в дополнительных методах контрацепции нет.

Если, несмотря на приведённые выше рекомендации, пациентка не уверена в том, как действовать в случае пропуска приёма таблеток

Использовать дополнительный негормональный метод контрацепции (такой как презерватив и спермициды) во время полового акта. Обратиться за консультацией к врачу и продолжать приём препарата по 1 активной розовой таблетке 1 раз в день, если не получено других рекомендаций.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжёлой рвоты или диареи возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3-4 часов после приёма таблетки препарата Джаз Плюс, эта ситуация схожа с пропуском приёма препарата, поэтому следует придерживаться рекомендаций на случай пропуска приёма таблеток.

Фолаты

Рабочая группа США по профилактическим мерам рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнять свой рацион не менее 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением препарата Джаз Плюс необходимо выяснить, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Джаз Плюс прекращается из-за наступления беременности, следует обеспечить продолжение получения фолатов женщиной.

Применение пожилым лицам

Применение препарата Джаз Плюс у женщин постменопаузального периода не изучали; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы.

Пациентки с нарушением функции почек

Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). У лиц с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин сывороточный уровень дроспиренона был аналогичным уровню, отмеченному в контрольной группе, где клиренс креатинина составлял ≥ 80 мл/мин. У женщин с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточная концентрация дроспиренона была в среднем на 37 % выше, чем у пациенток контрольной группы. Кроме того, у пациенток с нарушением функции почек, показатели сывороточной концентрации калия которых находятся на верхней границе нормы и которые одновременно принимают калийсберегающие препараты, существует вероятность развития гиперкалиемии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени тяжести почти в три раза выше, чем у женщин с нормальной функцией печени. Применение препарата Джаз Плюс у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучали.

Расовые различия

Не отмечено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат показан для применения только после наступления устойчивых менструаций. Безопасность и эффективность применения препарата Джаз Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин.

Сообщения о серьезных нежелательных последствиях передозировки, в том числе при приеме препарата детьми, отсутствуют. Передозировка может приводить к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты. Дроспиренон – это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует осуществлять мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза. Левомефолат кальция в дозе 17 мг в сутки (что в 37 раз выше, чем доза левомефолата кальция в препарате Джаз Плюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

Серьёзные нежелательные реакции, отмеченные при применении КОК, описаны в других разделах данной инструкции по медицинскому применению: • серьёзные сердечно-сосудистые расстройства и инсульт (см. раздел «Особенности применения»); • сосудистые события (см. раздел «Особенности применения»); • заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательные реакции, которые часто наблюдаются у женщин, применяющих КОК: • нерегулярные маточные кровотечения; • тошнота; • болезненность молочных желёз; • головная боль. Данные, полученные в ходе клинических исследований Поскольку условия проведения клинических исследований существенно различаются, частота нежелательных реакций, отмеченная в одних исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отражать реальную частоту, возникающую в клинической практике. Клинические исследования по изучению контрацептивного действия, лечению акне и обеспечению фолатного статуса Приведённые данные отражают результаты применения препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола) в ходе исследований надлежащего качества с соответствующим контролем, в которых изучалось контрацептивное действие (N = 1 056), лечение умеренной формы угревой болезни (N = 536) и обеспечение фолатного статуса (N = 379). Контрацептивное действие изучалось в многоцентровом международном открытом исследовании фазы III по оценке безопасности и эффективности применения препарата в течение периода до одного года у 1027 женщин в возрасте 17-36 лет, которые приняли не менее одной дозы препарата «Джаз». Второе исследование фазы III – одноцентровое открытое клиническое исследование с активным контролем, в котором оценивалось влияние применения препарата «Джаз» в течение семи 28-дневных курсов на обмен углеводов, липидов и гемостаз у 29 женщин в возрасте 18-35 лет. Эффективность при лечении акне изучали в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 536 женщин в возрасте 14-45 лет с умеренной формой угревой болезни, которые приняли не менее одной дозы препарата Джаз. В указанных исследованиях оценивали безопасность и эффективность применения препарата в течение периода до 6 курсов. Относительно обеспечения фолатного статуса основным исследованием по изучению эффективности применения препарата Джаз Плюс было многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование с активным контролем, проводившееся в США с участием 379 здоровых женщин в возрасте 18-40 лет, которые получали Джаз Плюс или «Джаз» в течение периода до 24 недель. Нежелательные реакции, отмеченные при применении по всем трём показаниям, совпадают и приводятся с указанием частоты согласно объединённым массивам данных. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 2 % пользовательниц) были: головная боль/мигрень (5,9 %), нарушения менструального цикла (в том числе вагинальные кровотечения (преимущественно кровянистые выделения), метроррагии и меноррагии) (4,1 %), тошнота/рвота (3,5 %) и болезненность/чувствительность молочных желёз (3,2 %). Клинические исследования применения при ПМДР Данные о безопасности, собранные в ходе исследований применения препарата для лечения ПМДР, сообщаются отдельно ввиду различий в дизайне и условиях проведения исследований по изучению контрацептивного действия, влияния на акне и обеспечения фолатного статуса, при сравнимой клинической программе по изучению ПМДР. Было проведено два (одно в параллельных группах и одно – перекрёстное) многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования по изучению применения препарата по второму показанию – лечение симптомов ПМДР, в котором оценивалась безопасность и эффективность препарата «Джаз» в течение периода до 3 курсов у 285 женщин в возрасте 18-42 лет с диагностированным ПМДР, которые приняли не менее одной дозы препарата «Джаз». Частыми нежелательными реакциями (≥ 2 % пользовательниц) были: нарушения менструального цикла (в том числе вагинальные кровотечения (преимущественно кровянистые выделения) и метроррагии) (24,9 %), тошнота (15,8 %), головная боль (13,0 %), болезненность молочных желёз (10,5 %), повышенная утомляемость (4,2 %), раздражительность (2,8 %), снижение либидо (2,8 %), увеличение массы тела (2,5 %) и аффективная лабильность (2,1 %). Нежелательные реакции (≥ 1 %), потребовавшие прекращения участия в исследованиях Клинические исследования по изучению контрацептивного действия Из 1056 женщин 6,6 % прекратили участие в исследованиях из-за нежелательных реакций, наиболее частыми из которых были головные боли/мигрень (1,6 %) и тошнота/рвота (1,0 %). Клинические исследования по лечению акне Из 536 женщин 5,4 % прекратили участие в исследованиях из-за нежелательных реакций, наиболее частыми из которых были нарушения менструального цикла (в том числе менометроррагия, меноррагия и вагинальные кровотечения) (2,2 %). Клиническое исследование по изучению обеспечения фолатного статуса Из 285 женщин 4,6 % лиц, применявших препарат Джаз Плюс или «Джаз», выбыли из участия в клинических исследованиях из-за нежелательных реакций. У ≥ 1 % женщин не наблюдалось реакций, потребовавших прекращения участия в исследованиях. Клинические исследования по изучению применения при ПМДР Из 285 женщин 11,6 % прекратили участие в исследованиях из-за нежелательных реакций, наиболее частыми из которых были тошнота/рвота (4,6 %), нарушения менструального цикла (в том числе вагинальные кровотечения, меноррагии, менструальные расстройства, нерегулярные менструации и метроррагии) (4,2 %), повышенная утомляемость (1,8 %), болезненность молочных желёз (1,4 %), депрессия (1,4 %), головная боль (1,1 %) и раздражительность (1,1 %). Серьёзные нежелательные реакции Клинические исследования по изучению контрацептивного действия: мигрень и дисплазия шейки матки. Клинические исследования по лечению акне: серьёзных нежелательных реакций не отмечено. Клиническое исследование по изучению обеспечения фолатного статуса: карцинома шейки матки 0-й стадии. Клинические исследования по изучению применения при ПМДР: дисплазия шейки матки. Данные, полученные в постмаркетинговый период В пяти исследованиях, в которых сравнивали риск развития рака молочной железы у женщин, когда-либо применявших КОК (в настоящее время или в прошлом), и у тех, кто никогда не применял КОК, не было выявлено связи между любым применением КОК и риском развития рака молочной железы с оценкой эффекта в диапазоне от 0,9 до 1,12 (рис. 3). В трёх исследованиях сравнивали риск развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время применяют или недавно применяли КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), и у тех, кто никогда не применял КОК (рис. 3). Одно из этих исследований показало отсутствие связи между риском развития рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба этих исследования выявили повышенный риск развития рака молочной железы при текущем длительном применении с относительным риском в диапазоне от 1,03 при применении КОК менее одного года до примерно 1,4 при применении КОК более 8–10 лет. Рис. 3. Исследования риска развития рака молочной железы при применении комбинированных оральных контрацептивов Женщины, когда-либо применявшие КОК, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими КОК Исследование женщин NICHD CARE, Marchbanks PA. 2002 Французское когортное исследование E3N, Dumeaux V. 2005 Шанхайское исследование здоровья женщин, Dorjgochoo T. 2009 Исследование здоровья медицинских сестёр II, Hunter DJ. 2010 Оксфордское исследование планирования семьи, Vessey M. 2013 Женщины, которые в настоящее время применяют КОК, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими КОК Исследование женщин NICHD CARE, Marchbanks PA. 2002 Исследование здоровья медицинских сестёр II, Hunter DJ. 2010 Датское реестровое исследование влияния половых гормонов, Morch LS.2017 ОШ: 0,90 (0,80; 1,00) ОР: 0,91 (0,81; 1,03) ОР ˊ : 1,05 (0,84; 1,31) ОР: 1,12 (0,95; 1,33) ОР: 1,00 (0,90; 1,10) ОШ: 1,00 (0,80; 1,30) ОР: 1,33 (1,03; 1,73) ОР: 1,19 (1,13; 1,26) -1,50 -1,00 -0,50 0,00 1,00 1,50 2,00 Оценка эффекта ОР – относительный риск; ОШ – отношение шансов; ОР ˊ – отношение рисков; «когда-либо применяли» – женщины, применяющие КОК в настоящее время или применявшие их в прошлом. Приведённые ниже нежелательные реакции были выявлены при пострегистрационном применении препарата «Джаз». Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно и касались популяции неопределённого размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением препарата. Сосудистые расстройства: венозные и артериальные тромбоэмболические события (в том числе ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз вен сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз). Со стороны гепатобилиарной системы: заболевания желчного пузыря, расстройства функции печени, опухоли печени. Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (в том числе анафилактическая реакция). Нарушения питания и обмена веществ: гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность (в том числе сахарный диабет). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлазма, ангионевротический отёк, узловатая эритема, полиморфная эритема. Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные заболевания кишечника. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка. Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

36 месяцев. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Блистер, содержащий 28 таблеток, покрытых оболочкой, и самоклеящаяся лента с нанесёнными днями недели в картонной упаковке.

По рецепту

Байер АГ. Байер Вайсмар ГмбХ и Ко. КГ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия. Доберайнерштрассе 20, 99427 Веймар, Германия.