Джардінс 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЖАРДИНС ® (JARDIANCE ® )

действующее вещество: эмпаглифлозин; 1 таблетка содержит эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка Opadry® Yellow 02B38190 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (E172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и тиснением «S10» на другой; таблетки по 25 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета со скошенными краями, с тиснением символа компании «Boehringer Ingelheim» на одной стороне и тиснением «S25» на другой.

Препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код ATX A10B K03.

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым высокоактивным (IC 50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 (НЗКТГ-2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и в 5000 раз более селективен в отношении НЗКТГ-2 по сравнению с НЗКТГ-1, основным транспортером, отвечающим за поглощение глюкозы в кишечнике. НЗКТГ-2 экспрессируется на высоком уровне в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низка. Как основной транспортер он отвечает за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы. Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счёт снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками посредством этого глюкозурического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование НЗКТГ-2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшает внутрисосудистый объём. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось в конце 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сутки. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции β-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Было отмечено улучшение маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выведение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жиров и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдавшаяся при применении эмпаглифлозина, сопровождается диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления. Эмпаглифлозин также уменьшает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая, но не ограничиваясь, увеличение канальцево-клубочковой обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение преднагрузки/постнагрузки сердца и предупреждение симпатической активности, а также снижение нагрузки на стенки левого желудочка, о чём свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP, которые могут оказывать благоприятное воздействие на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию, а также на сохранение структуры и функции почек. Другие эффекты, такие как увеличение гематокрита, снижение массы тела и артериального давления, могут дополнительно способствовать получению пользы для сердца и почек.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля и снижение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа. Лечение эмпаглифлозином отдельно и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином приводило к клинически значимому улучшению уровней HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг увеличилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7%, и снизилось количество пациентов, нуждавшихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем большим было его снижение под действием препарата. Кроме того, эмпаглифлозин как дополнение к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые исходы

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и применения плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эмпаглифлозин превосходил плацебо в предотвращении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением риска сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний было сопоставимым для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1). Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт — в значительной мере не зависит от гликемического контроля или функции почек, которая, как правило, у всех категорий пациентов характеризовалась показателем рСКФ от 30 мл/мин/1,73 м 2 и выше в исследовании EMPA-REG OUTCOME. Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности окончательно не установлена у пациентов, применявших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами ДПП-4, и у пациентов негроидной расы, поскольку представленность этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME была ограниченной.

Таблица 1

Эффект лечения по основным критериям оценки, их компонентам и смертности а

Показатель эффективности Плацебо N=2333 Эмпаглифлозин b N=4687

Время до возникновения первого летального случая вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта), N (%) 282 (12, 1) 490 (10, 5)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% доверительный интервал (ДИ)) * 0, 86 (0, 74; 0, 99)

p-значение для превосходства 0, 0382

Смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, N (%) 137 (5, 9) 172 (3, 7)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 0, 62 (0, 49; 0, 77)

p-значение <0.0001

Нелетальный инфаркт миокарда, N (%) 121 (5, 2) 213 (4, 5)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 0, 87 (0, 70; 1, 09)

p-значение 0, 2189

Нелетальный инсульт, N (%) 60 (2, 6) 150 (3, 2)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 1, 24 (0, 92; 1, 67)

p-значение 0, 1638

Общая смертность, N (%) 194 (8, 3) 269 (5, 7)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 0, 68 (0, 57; 0, 82)

p-значение <0.0001

Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%) 57 (2, 4) 97 (2, 1)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 0, 84 (0, 60; 1, 16)

а Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства). b Объединённые дозы эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг. * Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значениям p < 0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до наступления смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, требовавшей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина – 2,7 %; группа плацебо – 4,1 %; ВР 0,65, 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до наступления первого эпизода нефропатии ВР составил 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %). Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ВР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) развития стойкой нормо- или микроальбуминурии (49,7 %) у пациентов с макроальбуминурией на начало исследования по сравнению с плацебо (28,8 %).

Сердечная недостаточность

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Reduced) было проведено с участием 3730 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40 %) с целью оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время до первого эпизода подтверждённой сердечно-сосудистой (СС) смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ГСН). Наклон изменения подтверждённой ГСН (первичной и повторной) и рСКФ (ХБП-EPI) относительно исходных значений были включены в подтверждающее испытание. Лечение сердечной недостаточности на начало исследования включало применение ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина II/ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина (88,3%), бета-блокаторов (94,7%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (71,3%) и диуретиков (95,0%). 1863 пациентов было рандомизировано в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо: 1867). Медиана продолжительности лечения составила 15,7 месяцев. Исследуемая популяция включала 76,1% мужчин и 23,9% женщин, средний возраст которых составлял 66,8 лет (диапазон: 25-94 лет); 26,8% пациентов были старше 75 лет. 70,5% исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 18,0% — монголоидной расы и 6,9% — негроидной расы/афроамериканцы. На момент рандомизации 75,1% пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 24,4% — сердечную недостаточность III класса по классификации NYHA и 0,5% — сердечную недостаточность IV класса по классификации NYHA. Среднее значение ФВЛЖ составляло 27,5%. На начало исследования средняя рСКФ составляла 62,0 мл/мин/1,73 м 2, а среднее соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR) — 22 мг/г. Примерно у половины пациентов (51,7%) рСКФ составляла ≥ 60 мл/мин/1,73 м 2, у 24,1% — от 45 до <60 мл/мин/1,73 м 2, у 18,6% — от 30 до <45 мл/мин/1,73 м 2 и у 5,3% — от 20 до <30 мл/мин/1,73 м 2. Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в снижении риска первичной комбинированной конечной точки — СС смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск ГСН (первичной и повторной), а также значительно замедлял скорость снижения рСКФ (Таблица 2; рис. 2).

Таблица 2

Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки, её компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включённых в предварительно определённое подтверждающее испытание

Плацебо Эмпаглифлозин 10 мг N 1867 1863

Время до подтверждённого первого эпизода СС смерти или ГСН, N (%) 462 (24,7) 361 (19,4)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)* 0,75 (0,65, 0,86)

p-значение для наибольшей эффективности <0,0001

СС смерть, N (%) * 202 (10,8) 187 (10,0)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 0,92 (0,75, 1,12)

ГСН (первый эпизод), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ) 0,69 (0,59, 0,81)

ГСН (первая и повторная), количество событий 553 388

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)* 0,70 (0,58, 0,85)

p-значение 0,0003

Наклон изменения рСКФ (ХБП EPI)cr, скорость снижения (мл/мин/1.73м 2/год) -2,28 -0,55

Разница между методами лечения по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 1,73 (1,10, 2,37)

p-значение p < 0,0001

СС = сердечно-сосудистый, ГСН = госпитализация по поводу сердечной недостаточности, рСКФ = расчётная скорость клубочковой фильтрации, ХБП EPI = эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек

* смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности были подтверждены независимым комитетом по клиническим событиям и проанализированы на основе рандомизированного набора ** наклон изменения скорости клубочковой фильтрации проанализирован на основе обработанного набора. Задержка составила -0,95 мл / мин / 1,73 м 2 для плацебо и -3,02 мл / мин / 1,73 м 2 для эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчётную скорость клубочковой фильтрации, тогда как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 2 Время до первого подтверждённого события сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности

Результаты по первичной объединённой конечной точке в целом соответствовали отношению рисков (ВР) ниже 1 во всех предварительно определённых подгруппах, включая пациентов с сердечной недостаточностью, с сахарным диабетом 2 типа или без него и с нарушением функции почек или без нарушения функции почек (не ниже расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) 20 мл/мин/1,73 м 2).

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сохранённой фракцией выброса

Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Preserved) было проведено с участием 5 988 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II-IV) и сохранённой фракцией выброса (ФВЛЖ > 40 %) для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая смерти от сердечно-сосудистого заболевания или подтверждённой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Подтверждённая госпитализация по поводу СН (первичная и повторная) и наклон изменения рСКФ (CKD-EPI) от исходного уровня были включены в подтверждающее тестирование. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина/ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (80,7 %), бета-блокаторы (86,3 %), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (37,5 %) и диуретики (86,2 %).

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в снижении риска первичной конечной точки — смерти от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск возникновения госпитализации по поводу СН (первичной и повторной) и значительно замедлял скорость снижения рСКФ (Таблица 3; рис. 3).

Таблица 3

Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки, её компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включённых в предварительно определённое подтверждённое испытание

Показатель Плацебо Эмпаглифлозин, 10 мг N 2991 2997

Время до подтверждённого первого эпизода СС смерти или госпитализации по поводу СН, N (%) 511 (17,1) 415 (13,8)

Соотношение рисков по сравнению с таковым при применении плацебо (95 % ДИ)* 0,79 (0,69, 0,90)

p-значение для наибольшей эффективности 0,0003

СС смерть, N (%) * 244 (8,2) 219 (7,3)

Соотношение рисков по сравнению с таковыми при применении плацебо (95 % ДИ) 0,91 (0,76, 1,09)

Госпитализация по поводу СН (первый эпизод), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)

Соотношение рисков по сравнению с таковыми при применении плацебо (95 % ДИ) 0,71 (0,60, 0,83)

Госпитализация по поводу СН (первая и повторная), количество событий 541 407

Соотношение рисков по сравнению с таковыми при применении плацебо (95 % ДИ)* 0,73 (0,61, 0,88)

p-значение 0,0009

Наклон изменения рСКФ (ХБП EPI)cr, скорость снижения (мл/мин/1,73 м 2/год) -2,62 -1,25

Разница между методами лечения по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 1,36 (1,06, 1,66)

p-значение р < 0,0001

СС – сердечно-сосудистый, СН – сердечная недостаточность, рСКФ – расчётная скорость клубочковой фильтрации, ХБП EPI – эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек.

* Смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности были подтверждены независимым комитетом по клиническим событиям и проанализированы на основе рандомизированного набора. ** Наклон изменения скорости клубочковой фильтрации проанализирован на основе обработанного набора. Задержка составила - 0,18 мл / мин / 1,73 м 2 при применении плацебо и - 3,02 мл / мин / 1,73 м 2 при применении эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчётную скорость клубочковой фильтрации, тогда как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 3 Время до первого подтверждённого события сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за сердечной недостаточности.

Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определённых подгрупп, классифицированных, например, по ФВЛЖ, статусу сахарного диабета или функции почек (до 20 мл/мин/1,73 м 2).

Хроническая болезнь почек

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки (EMPA-KIDNEY) проводилось с участием 6609 пациентов с хронической болезнью почек (рСКФ ≥ 20 ‒ < 45 мл/мин/1,73 м 2 или рСКФ ≥ 45 ‒ < 90 мл/мин/1,73 м 2 при соотношении альбумин/креатинин мочи (UACR) ≥ 200 мг/г) для оценки сердечно-почечных исходов в качестве дополнения к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая прогрессирования заболевания почек (стойкое снижение ≥ 40 % рСКФ с момента рандомизации, стойкая рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м², терминальная стадия болезни почек или смерть от болезни почек) или смерть от СС заболевания. Первый случай госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от СС заболевания, госпитализация по любой причине (первая и повторная) и смерть по всем причинам были включены в подтверждающее испытание. Лечение на начало исследования включало применение ингибитора РАС 85,2 % ингибитора АПФ/блокатора рецепторов ангиотензина II. 3304 пациентов были рандомизированы в группу применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (плацебо ‒ 3305). Медиана продолжительности лечения составила 24,3 месяца. Исследуемая популяция включала 66,8 % мужчин и 33,2 % женщин, средний возраст которых составлял 63,3 года (диапазон 18 ‒ 94 лет), 23,0 % пациентов были старше 75 лет. 58,4 % исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 36,2 % — монголоидной расы и 4,0 % — негроидной расы/афроамериканцы. На начало исследования средняя рСКФ составляла 37,3 мл/мин/1,73 м 2, у 21,2 % пациентов рСКФ составляла ≥ 45 мл/мин/1,73 м 2, у 44,3 % — от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м 2 и у 34,5 % — < 30 мл/мин/1,73 м 2, включая 254 пациентов с рСКФ <20 мл/мин/1,73 м 2. Среднее соотношение альбумин/креатинин мочи (UACR) составляло 329 мг/г, у 20,1 % пациентов UACR составляло < 30 мг/г, у 28,2 % — от 30 до ≤ 300 мг/г, у 51,7 % — > 300 мг/г; и у 41,1 % — < 200 мг/г. Основными причинами ХБП были диабетическая нефропатия/диабетическая болезнь почек (31 %), гломерулярная болезнь (25%), гипертоническая болезнь/реноваскулярная болезнь (22 %) и прочие/неизвестные причины (22 %). Эмпаглифлозин превосходил плацебо в снижении риска первичной комбинированной конечной точки, включающей прогрессирование заболевания почек или смерть от СС заболевания (см. таблицу 4). Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск госпитализации по любой причине (первой и повторной).

Таблица 4

Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки и ключевых вторичных конечных точек, включённых в предварительно определённое подтверждающее испытание, и её составляющих

Плацебо Эмпаглифлозин, 10 мг N 3 305 3 304

Время до первого проявления прогрессирования болезни почек (стойкое снижение рСКФ ≥ 40 % с момента рандомизации, стойкая рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м 2, терминальная стадия болезни почек* (ТСБП) или смерть от болезни почек) или смерть от СС заболевания, N (%) 558 (16,9) 432 (13,1)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (99,83 % ДИ) 0,72 (0,59, 0,89)

p-значение для доказательства не меньшей эффективности <0,0001

Стойкое снижение рСКФ ≥ 40% с момента рандомизации, N (%) 474 (14,3) 359 (10,9)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,70 (0,61, 0,81)

p-значение <0,0001

ТСБП* или стойкая рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м 2, N (%) 221 (6,7) 157 (4,8)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,69 (0,56, 0,84)

p-значение 0,0003

Смерть от болезни почек, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ)

p-значение

Смерть от СС заболевания, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0,84 (0,60, 1,19)

p-значение 0,3366

ТСБП* или смерть от СС заболевания, N (%) # 217 (6,6) 163 (4,9)

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95 % ДИ) 0.73 (0.59, 0.89)

p-значение 0.0023

Частота госпитализации по всем причинам (первая и повторная), N событий 1895 1611

Соотношение рисков по сравнению с плацебо (99,03 % ДИ) 0,8 6 (0, 75, 0,98)

p-значение 0, 0025

СС – сердечно-сосудистый, ГСН – госпитализация по поводу сердечной недостаточности, рСКФ – расчётная скорость клубочковой фильтрации.

* Терминальная стадия болезни почек (ТСБП) определяется как начало поддерживающего диализа или получение трансплантата почки. ** Зафиксировано недостаточно случаев смерти от болезни почек, чтобы рассчитать надлежащее соотношение рисков. # Предварительно определено как один из двух критериев остановки в предварительно запланированном промежуточном анализе.

Рис. 4. Время до первого эпизода прогрессирования болезни почек или предполагаемой СС смерти, расчётная кумулятивная функция заболеваемости.

Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определённых подгрупп, классифицированных по рСКФ, основной причине болезни почек, статусу сахарного диабета или применению ингибиторов РАС. Преимущества лечения были более очевидными у пациентов с высоким уровнем альбуминурии. В ходе лечения рСКФ со временем снижалась медленнее в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Эмпаглифлозин замедлил годовую скорость снижения рСКФ по сравнению с плацебо на 1,37 мл/мин/1,73 м 2/год (95 % ДИ 1,16, 1,59), на основе предварительного анализа всех измерений рСКФ, сделанных в период от 2-месячного визита до заключительного контрольного визита. Пациенты, получавшие эмпаглифлозин, наблюдали первоначальное снижение рСКФ, которое вернулось к исходному уровню после прекращения лечения, как было продемонстрировано в нескольких исследованиях эмпаглифлозина, подтверждая то, что гемодинамические изменения играют роль в остром влиянии эмпаглифлозина на рСКФ.

Дети

Сахарный диабет 2 типа

Клиническая эффективность и безопасность эмпаглифлозина (10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг) и линаглиптина (5 мг) 1 раз в сутки изучались у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа в плацебо-контролируемом исследовании (DINAMO) в течение 26 недель с продлением периода безопасности до 52 недель. Основное лечение в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям включало метформин (51 %), комбинацию метформина и инсулина (40,1 %), инсулин (3,2 %) или ничего (5,7 %). Скорректированное среднее изменение HbA1c на 26 неделе между эмпаглифлозином (N=52) и плацебо (N=53) – 0,84 % было клинически и статистически значимым (95 % ДИ -1,50, -0,19; p=0,0116). Кроме того, лечение эмпаглифлозином по сравнению с плацебо привело к клинически значимому скорректированному среднему изменению глюкозы в плазме крови натощак – 35,2 мг/дл (95 % ДИ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25, -0,65)).

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований лекарственного средства ДЖАРДИНС во всех подгруппах детей с хронической болезнью почек и сердечной недостаточностью (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы).

Всасывание. Фармакокинетика эмпаглифлозина широко описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После приёма внутрь эмпаглифлозин быстро абсорбировался, пиковая концентрация в плазме крови отмечалась при среднем t max 1,5 часа после приёма препарата. После этого концентрация в плазме снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (C max ) в плазме крови в состоянии покоя составляли 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л для эмпаглифлозина 25 мг 1 раз в сутки. Системное действие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в состоянии покоя после введения однократной дозы были сходными, что указывает на линейную фармакокинетику относительно времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было. Введение эмпаглифлозина 25 мг после приёма высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его воздействия: AUC снизилась примерно на 16 %, а C max – примерно на 37 % по сравнению с приёмом натощак. Это влияние приёма пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Очевидный объём распределения в состоянии покоя составляет 73,8 л. После введения перорального раствора [14 C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение эритроцитов составляло примерно 37 %, а связывание с белками плазмы – 86 %. Биотрансформация. Существенные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространёнными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O глюкуронид). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общей экспозиции препарата. Исследования in vitro указывают на то, что основным путём метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5’-дифосфоглюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Выведение. Очевидный терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а очевидный пероральный клиренс – 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность для клиренса перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в состоянии покоя достигались к 5-й дозе. Согласуется с периодом полувыведения, до 22 % накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в состоянии покоя. После введения перорального раствора [14 C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам примерно 96 % меченого вещества выводилось с калом (41 %) и мочой (54 %). Большая часть меченого вещества в неизменённом виде выводилась с калом, и около половины меченого вещества в неизменённом виде выводилось с мочой. Специальные категории пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функций почек (рСКФ < 30-< 90 мл мл/мин/1,73 м 2) и пациентов с почечной недостаточностью/терминальной стадией болезни почек (ТСБП) AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были сходными у пациентов с умеренными нарушениями функций почек и почечной недостаточностью / ТСБП по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20% выше у пациентов с лёгкими и тяжёлыми нарушениями функций почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Учитывая фармакокинетику у субъектов, очевидный пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался со снижением рСКФ, что обусловливает усиление действия препарата. Пациенты с печёночной недостаточностью. У пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью в соответствии с классификацией Чайлд – Пью AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а C max – примерно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Индекс массы тела. Индекс массы тела не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % меньшей у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м 2 соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м 2. Пол. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Раса. AUC была на 13,5 % большей у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м 2 по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м 2. Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Дети. Начаты клинические исследования применения эмпаглифлозина детям в возрасте 10–18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные на сегодня данные по фармакокинетике и фармакодинамике сопоставимы с таковыми у взрослых. Педиатрическое исследование Фазы 3 изучало фармакокинетику и фармакодинамику (изменение HbA1c от исходного уровня) эмпаглифлозина 10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг у детей и подростков от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемая взаимосвязь экспозиция-реакция в целом была сопоставимой у взрослых, детей и подростков. Пероральное применение эмпаглифлозина привело к экспозиции в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых пациентов. Наблюдаемые средние геометрические минимальные концентрации и средние геометрические концентрации через 1,5 часов после введения в равновесном состоянии составляли 26,6 нмоль/л и 308 нмоль/л с эмпаглифлозином 10 мг однократно ежедневно и 67,0 нмоль/л и 525 нмоль/л с эмпаглифлозином 25 мг один раз в день. Клинические характеристики.

Сахарный диабет 2 типа ДЖАРДИНС показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам: - в виде монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства; - в дополнение к другим лекарственным средствам для лечения диабета. Результаты исследований по комбинации терапий, влиянию на гликемический контроль, сердечно-сосудистым и почечным событиям и исследуемым популяциям смотрите в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика». Сердечная недостаточность ДЖАРДИНС показан взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности. Хроническая болезнь почек ДЖАРДИНС показан взрослым для лечения хронической болезни почек.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики: Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличивать риск обезвоживания и гипотонии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина: Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличивать риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендовано снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5’-дифосфоглюкуронозилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Сопутствующее применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT) и OAT3, привело к повышению пика концентрации эмпаглифлозина в плазме крови (C max) на 26 % и увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Влияние индукции UGT (в том числе индукции рифампицином или фенитоином) на эмпаглифлозин не изучалось. Сопутствующее лечение известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности. Если индуктор ферментов UGT должен быть назначен одновременно, целесообразен мониторинг гликемического контроля для оценки реакции на ДЖАРДИНС.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после сопутствующего применения C max эмпаглифлозина повышался на 15 %, а AUC повышалась на 59 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при сопутствующем применении с рифампицином обусловило повышение C max эмпаглифлозина на 75 % и повышение AUC эмпаглифлозина на 35 %. Эти изменения не считались клинически значимыми. Влияние эмпаглифлозина при сопутствующем применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно было сходным. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия указывают на то, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет сопутствующее введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Эмпаглифлозин может увеличивать выведение лития почками и снижать уровень лития в крови. После начала приема эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Пациент должен быть направлен к врачу, назначившему препараты лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Межлекарственные взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и сопутствующе вводимыми субстратами этих ферментов считаются маловероятными. Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Сопутствующее применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина обусловило увеличение AUC дигоксина до 6 % и увеличение C max дигоксина на 14 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях в сыворотке крови, то есть межлекарственное взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Дети

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.

Общая информация

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. «Кетоацидоз» в разделе «Особенности применения»).

Кетоацидоз

У пациентов с сахарным диабетом, применявших ингибиторы НГЛТ-2 (включая эмпаглифлозин), сообщалось о случаях кетоацидоза, в том числе о случаях, угрожающих жизни, и летальных случаях. В нескольких случаях кетоацидоз проявлялся атипично, при лишь умеренном повышении уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, влияет ли повышение дозы эмпаглифлозина на вероятность возникновения кетоацидоза. Хотя кетоацидоз менее вероятен у пациентов без сахарного диабета, случаи также были зарегистрированы у таких пациентов.

Необходимо учитывать риск кетоацидоза при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении этих симптомов пациентов необходимо немедленно проверить на развитие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови. Если у пациента подозревается или диагностирован кетоацидоз, следует немедленно прекратить применение эмпаглифлозина. В случае госпитализации пациента для значительных хирургических процедур или при возникновении серьезных острых заболеваний лечение необходимо прервать. Таким пациентам рекомендуется мониторинг кетонов. Определение уровня кетонов в моче приоритетнее, чем определение их в крови. Лечение эмпаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозина в анамнезе пациента следует рассмотреть факторы, которые могут свидетельствовать о склонности к кетоацидозу. При применении эмпаглифлозина наблюдались длительный кетоацидоз и длительная глюкозурия. Кетоацидоз может продолжаться дольше после прекращения применения эмпаглифлозина, чем ожидалось, исходя из периода полувыведения из плазмы (см. раздел «Фармакокинетика»). Не связанные с эмпаглифлозином факторы, такие как дефицит инсулина, могут способствовать длительным периодам кетоацидоза.

Высокий риск кетоацидоза могут иметь пациенты с низкой функцией β-клеток (например, при сахарном диабете 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентном аутоиммунном диабете у взрослых или панкреатите в анамнезе); пациенты с состояниями, приводящими к ограничению приема пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, у которых снижают дозу инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголем. Таким пациентам ингибиторы НГЛТ-2 следует применять с осторожностью.

Возобновление терапии ингибиторами НГЛТ-2 у пациентов с кетоацидозом, который ранее наблюдался при лечении ингибиторами НГЛТ-2, не рекомендуется, если точно не установлен и не устранен другой фактор, провоцирующий кетоацидоз.

ДЖАРДИНС не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Данные программы клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 1 типа показали увеличение частоты кетоацидоза при применении эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Почечная недостаточность

Ввиду ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином пациентам с рСКФ < 20 мл/мин/1,73 м 2. У пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы зависит от функции почек и снижается у пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м 2, и, вероятно, отсутствует у пациентов с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Мониторинг функции почек

• до начала применения эмпаглифлозина и периодически во время лечения, то есть не менее 1 раз в год (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);
• до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказывать неблагоприятное влияние на функции почек.

Применение пациентам с риском уменьшения объема внеклеточной жидкости

Учитывая механизм действия ингибиторов НГЛТ-2, осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат следует применять с осторожностью пациентам, для которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, применяющим антигипертензивные лекарственные средства и имеющим гипотонию в анамнезе, или пациентам в возрасте от 75 лет. При развитии состояний, которые могут привести к потере жидкости (таких как желудочно-кишечные заболевания), пациентам, получающим эмпаглифлозин, рекомендуется тщательный мониторинг степени уменьшения объема внеклеточной жидкости (например, физический осмотр, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином до устранения потери жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск уменьшения объема внеклеточной жидкости. Большинство таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, имели побочные реакции, связанные с уменьшением объема внеклеточной жидкости, по сравнению с пациентами группы плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходимо особое внимание к объему внеклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его уменьшению (например, диуретиков, ингибиторов АПФ).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Были выявлены случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы НГЛТ-2, включая эмпаглифлозин. Гангрена Фурнье – это редкая, но серьезная и потенциально опасная для жизни инфекция, требующая неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков. Пациентов следует уведомлять о необходимости срочно обратиться к врачу, если у них возникают такие симптомы, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности может предшествовать некротическому фасцииту. При подозрении на гангрену Фурнье препарат ДЖАРДИНС следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку пораженной зоны).

Ампутация нижних конечностей

Во время длительных клинических исследований с другим ингибитором НГЛТ-2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев стопы). Неизвестно, является ли этот эффект общим для соответствующего класса лекарственных средств. Пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать проводить профилактическое лечение заболеваний стоп.

Поражение печени

Во время клинических исследований поступали сообщения о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между эмпаглифлозином и поражением печени не установлена.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдается во время лечения эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и обследоваться на наличие основного гематологического заболевания.

Хроническая болезнь почек

Пациенты с альбуминурией могут получить больше пользы от лечения эмпаглифлозином.

Инфильтративная болезнь или кардиомиопатия такоцубо

Применение эмпаглифлозина пациентам с инфильтративной болезнью или с кардиомиопатией такоцубо специально не изучалось. Поэтому эффективность для таких пациентов не установлена.

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, принимающих ДЖАРДИНС, тест на глюкозу в моче будет положительным в связи с механизмом действия препарата.

Интерференция с содержанием 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля с помощью содержания 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ недостоверны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ-2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Лактоза

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарственное средство.

Натрий

Одна таблетка лекарственного средства содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг), то есть это лекарственное средство практически не содержит натрия.

Беременность Данных о применении эмпаглифлозина беременным женщинам нет. Исследования на животных показывают, что эмпаглифлозин в очень ограниченной степени проникает через плаценту на поздних сроках беременности, но не указывают на прямое или непрямое вредное воздействие на раннее эмбриональное развитие. Однако исследования на животных показали негативное влияние на постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата ДЖАРДИНС в период беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных продемонстрировали, что эмпаглифлозин проникает в молоко. Риск для новорожденных/грудных детей не может быть исключен. Препарат ДЖАРДИНС не следует применять во время грудного вскармливания. Репродуктивная функция Исследования влияния препарата ДЖАРДИНС на фертильность человека не проводились. Исследования эмпаглифлозина на животных не выявили прямого или непрямого вредного воздействия на фертильность.

Препарат ДЖАРДИНС оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентов следует информировать о риске гипогликемии, если ДЖАРДИНС применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.

Дозирование

Сахарный диабет 2 типа Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми при сахарном диабете. Для пациентов, которые хорошо переносят эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и у которых СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м 2 и которым требуется более строгий гликемический контроль, дозу можно увеличить до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг (см. информацию ниже и раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Хроническая болезнь почек Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Все показания Когда эмпаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины или инсулина в низких дозах, чтобы снизить риск гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

В случае пропуска дозы её следует принять, как только пациент вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью Ввиду ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином у пациентов с СКФ < 20 мл/мин/1,73 м 2. У пациентов с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы снижается при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м 2 и, вероятно, отсутствует при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2. Таким образом, если СКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м 2, при необходимости следует рассмотреть вопрос о дополнительной сахароснижающей терапии (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Действие эмпаглифлозина усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому этот препарат не рекомендуется применять данной категории пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск уменьшения объёма внеклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Способ применения Таблетки можно принимать во время еды или без еды, запивая водой, не разжевывая.

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки. Для пациентов, которые хорошо переносят эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и нуждаются в дополнительном контроле гликемии, доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данных о детях с СКФ < 60 мл мл/мин/1,73 м² и детях в возрасте до 10 лет нет. Безопасность и эффективность применения эмпаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или для лечения хронической болезни почек детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Препарат не применяют данной категории пациентов.

Симптомы В ходе контролируемых клинических исследований разовые дозы до 800 мг эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не вызвали никакой токсичности. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объёма мочи. Выявленное увеличение объёма мочи не зависело от дозы и не было клинически значимым. Опыта применения человеку доз выше 800 мг нет.

Лечение В случае передозировки следует начать лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение эмпаглифлозина путём гемодиализа не изучалось.

Резюме профиля безопасности Сахарный диабет 2 типа В целом 15 582 пациентов с диабетом 2 типа были включены в клинические исследования для оценки безопасности эмпаглифлозина, из которых 10 004 пациентов получали эмпаглифлозин отдельно или в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном, ингибиторами DPP-4 или инсулином. В 6 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 18 до 24 недель было включено 3534 пациентов, из которых 1183 получали плацебо, а 2351 эмпаглифлозин. Общая частота побочных эффектов у пациентов, получавших эмпаглифлозин, была сходной с плацебо (см. описание некоторых побочных реакций). Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия при применении с сульфонилмочевиной или инсулином. Сердечная недостаточность В исследованиях EMPEROR приняли участие пациенты с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка ( N = 3 726) и сохранённой фракцией выброса ( N = 5 985), которые принимали эмпаглифлозин 10 мг или плацебо. Приблизительно половина из этих пациентов имела сахарный диабет 2 типа. Наиболее частой побочной реакцией по объединённым данным исследований EMPEROR - Reduced и EMPEROR - Preserved была гиповолемия (эмпаглифлозин 10 мг: 11,4 %, плацебо: 9,7 %). Хроническая болезнь почек В исследование EMPA-KIDNEY были включены пациенты с хронической болезнью почек (N = 6 609), получавшие 10 мг эмпаглифлозина или плацебо. Около 44 % больных страдали сахарным диабетом 2 типа. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании EMPA-KIDNEY были подагра (эмпаглифлозин 7,0 % против плацебо 8,0 %) и острое повреждение почек (эмпаглифлозин 2,8 % против плацебо 3,5 %), о которых чаще сообщалось у пациентов, принимавших плацебо. Общий профиль безопасности лекарственного средства ДЖАРДИНС, как правило, соответствовал всем исследуемым показаниям к применению. Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших эмпаглифлозин в ходе плацебо-контролируемых исследований, представлены в таблице 5. Побочные реакции классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень частые ( > 1/10), частые ( > 1/100-< 1/10), нечастые ( > 1/1000-< 1/100), единичные ( > 1/10 000 - < 1/1000) или редкие (< 1/10 000) и неизвестные (нельзя оценить на основе имеющихся данных). Таблица 5 Побочные реакции (по данным плацебо-контролируемых исследований) Классы системы органов Очень частые Частые Нечастые Единичные Редкие Инфекции и инвазии Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов a , инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефриты и уросепсис) a Некротизирующий фасциит промежности ( гангрена Фурнье ) * Нарушения обмена веществ и пищеварительной системы Гипогликемия (при применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином) a Ощущение жажды Кетоацидоз * Желудочно-кишечные расстройства Запор Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд (общий), сыпь Крапивница, ангиоотёк Нарушения со стороны сосудов Уменьшение объёма межклеточной жидкости a Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Повышенное выделение мочи a Дизурия Тубулоинтерстициальный нефрит Исследования Повышение уровня липидов сыворотки крови a Повышение уровня креатинина в крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации a , увеличение гематокрита a a Дополнительную информацию см. в подразделах ниже. * См. раздел «Особенности применения». Описание некоторых побочных реакций Гипогликемия Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии во время соответствующих исследований и была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве монотерапии, в качестве дополнения к метформину, в качестве дополнения к пиоглитазону с метформином или без него, в качестве дополнения к линаглиптину и метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином пациентам, впервые получавшим лечение, по сравнению с пациентами, которые ранее применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты. Повышение частоты легкой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к метформину и сульфонилмочевине (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 16,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 11,5 %, плацебо - 8,4 %) и в качестве дополнения к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 19,5 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 28,4 %, плацебо - 20,6 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 36,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 36,1 %, плацебо - 35,3 % в ходе 78-недельного исследования), а также в качестве дополнения к инсулину в дозированном шприце с метформином или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 39,8 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 41,3 %, плацебо - 37,2 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать, эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 51,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 57,7 %, плацебо - 58 % в ходе 52-недельного исследования). В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности сходную частоту гипогликемии отмечали при добавлении препарата к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 6,5 %, плацебо: 6,7 %). Тяжёлая гипогликемия (гипогликемия, требующая лечения) Повышения частоты тяжёлой гипогликемии не наблюдалось при применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в качестве монотерапии, в качестве дополнения к метформину, в качестве дополнения к метформину и препарату сульфонилмочевины и дополнения к пиоглитазону с метформином или без него, в качестве дополнения к линаглиптину и метформину, а также в качестве дополнения к стандартной терапии при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином пациентам, впервые получавшим лечение, по сравнению с пациентами, которые ранее применяли эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты. Повышение частоты тяжёлой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо в качестве дополнения к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,3 %, плацебо - 0 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,3 %, плацебо - 0 % в ходе 78-недельного исследования) и в качестве дополнения к инсулину в дозированном шприце с метформином или без него (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,5 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5 %, плацебо - 0,5 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было скорректировать; эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,6 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,5 %, плацебо - 1,6 % в ходе 52-недельного исследования). В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности наблюдалась серьёзная гипогликемия с одинаковой частотой у больных сахарным диабетом при лечении эмпаглифлозином и плацебо в качестве дополнения к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг: 2,2 %, плацебо: 1,9 %). Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов возникали чаще при применении эмпаглифлозина (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 4,0 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 3,9 %) по сравнению с плацебо (1,0 %). Эти инфекции возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо; у мужчин разница в частоте была менее выраженной. Инфекции половых путей были лёгкими или умеренными по интенсивности. В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности частота данных инфекций была более выраженной у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (эмпаглифлозин 10 мг: 2,3 %, плацебо: 0,8 %), чем у пациентов без сахарного диабета (эмпаглифлозин 10 мг: 1,7 %, плацебо: 0,7 %) при лечении эмпаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось о случаях фимоза/приобретённого фимоза, сопровождавшихся инфекциями половых органов, а в некоторых случаях требовалось обрезание. Повышенное выделение мочи Повышенное выделение мочи (включая предопределённые термины − полакиурия, полиурия и никтурия) чаще наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 3,5 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 3,3 %), по сравнению с пациентами группы плацебо (1,4 %). Повышенное выделение мочи было в основном лёгким или умеренным по интенсивности. Частота случаев никтурии была схожей при приёме плацебо и эмпаглифлозина (< 1 %). В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности учащённое мочеиспускание наблюдалось с подобной частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо (эмпаглифлозин 10 мг: 0,9 %, плацебо: 0,5 %). Инфекции мочевыводящих путей Общая частота инфекций мочевыводящих путей, о которых сообщалось как о нежелательных явлениях, была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг и плацебо (7,0 % и 7,2 %), и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8 %). По сравнению с плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще возникали при применении эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (лёгкая, умеренная, тяжёлая) инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо; у мужчин различий не было. Уменьшение объёма межклеточной жидкости Общая частота уменьшения объёма межклеточной жидкости (включая предопределённые термины − снижение артериального давления (амбулаторно), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотония и обморок) была сходной у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,6 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,4 %) и плацебо (0,3 %). Частота случаев уменьшения объёма межклеточной жидкости была повышенной у пациентов в возрасте от 75 лет, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3 %) или эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3 %), по сравнению с плацебо (2,1 %). Повышение уровня креатинина в крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижения скорости клубочковой фильтрации была сходной при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,6 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,1 %, плацебо - 0,5 %; снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,1 %, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0 %, плацебо - 0,3 %). Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин, при длительном лечении первоначальное повышение уровня креатинина и снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии. В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось первоначальное снижение рСКФ (среднее значение - 3 мл/мин/1,73 м 2 ). После этого рСКФ оставалась стабильной в течение непрерывного лечения. Средняя рСКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжёлые нарушения гемодинамики могут играть определённую роль в этих изменениях функции почек. Это явление также наблюдается в исследовании по сердечной недостаточности EMPEROR и исследовании EMPA-KIDNEY. Повышение уровня липидов в сыворотке крови Средний процент увеличения от исходного уровня для эмпаглифлозина на 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо составлял соответственно 4,9 %, общего холестерина 5,7 % против 3,5 %; ЛПВП - холестерина 3,3 % и 3,6 % против 0,4 %; ЛПНП - холестерин 9,5 % и 10,0 % против 7,5 %, триглицериды 9,2 % и 9,9 % против 10,5 %. Увеличение гематокрита Средние изменения гематокрита от исходного уровня составили 3,4 % и 3,6 % для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с 0,1 % для плацебо. В исследовании EMPA-REG OUTCOME показатели гематокрита вернулись к исходным значениям через 30 дней после прекращения лечения. Дети В исследовании DINAMO лечили 157 детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа, из которых 52 пациентов получали эмпаглифлозин, 52 пациентов получали линаглиптин и 53 пациентов получали плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе плацебо-контролируемой фазы наиболее частой побочной реакцией на лекарственное средство была гипогликемия с более высоким общим показателем для пациентов в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо (эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг, суммарно: 23,1 %, плацебо: 9,4 %). Ни один из этих случаев не был отягощённым и не требовал помощи. В целом профиль безопасности у детей был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в перфорированном блистере; по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Ваша фраза «За рецептом.» — это, по сути, одно слово-пометка из инструкции, означающее «по рецепту» (отпускается по рецепту). Перевожу на русский:

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany или Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия/ Rottendorf Pharma GmbH, Germany.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany или Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Эннигерлох, Германия/ Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Ennigerloh, Germany.