Джакаві 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЖАКАВИ (JAKAVI ®)

действующее вещество: руксолитиниб (ruxolitinib); 1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг руксолитиниба (в форме фосфата); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: круглые, выпуклые, от белого до почти белого цвета, диаметром примерно 7,5 мм, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L5» – на другой; таблетки по 15 мг: овальные, выпуклые, от белого до почти белого цвета, размером примерно 15,0 × 7,0 мм, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L15» – на другой; таблетки по 20 мг: удлинённые, выпуклые, от белого до почти белого цвета, размером примерно 16,5 × 7,4 мм, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L20» – на другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы янус-киназ (JAK). Код АТХ L01E J01.

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAK) JAK1 и JAK2 (значения IC 50 для ферментов JAK1 и JAK2 соответственно составляют 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты являются посредниками в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, важных для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП) являются миелопролиферативными новообразованиями, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK–STAT, мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов с участием JAK независимо от статуса по мутации JAK2V617F. Активационные мутации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются более чем у 95 % пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу по пути сигналов JAK–STAT и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клеток Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC 50, находящимся в диапазоне 80−320 нмоль. Сигнальные пути JAK–STAT играют важную роль в регуляции развития, пролиферации и активации нескольких типов иммунных клеток, важных для патогенеза РТПХ. Фармакодинамические эффекты Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с МФ и ИП. Применение руксолитиниба приводит к максимальному подавлению фосфорилирования STAT3 через 2 часа после приема препарата с возвращением показателей фосфорилирования к значениям, близким к исходному уровню, через 8 часов как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанных с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с МФ, снижались после лечения руксолитинибом. Со временем у пациентов с МФ признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Так же у пациентов с ИП наблюдалось повышение исходных значений маркеров воспаления, и эти значения снижались после лечения руксолитинибом. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых добровольцев не было выявлено никаких признаков удлинения QT/QTc при применении руксолитиниба однократно в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердечную реполяризацию.

Абсорбция Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе клинических исследований было установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального приема с достижением максимальной концентрации препарата в плазме крови (C max ) примерно через 1 часа после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения препарата в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся при первом прохождении, составляет 95 % или более. Средняя C max и общая экспозиция (AUC) руксолитиниба увеличивались пропорционально при увеличении однократной дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимых изменений фармакокинетики руксолитиниба при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя C max умеренно снижалась (на 24 %), тогда как среднее значение AUC осталось почти без изменений (повышение на 4 %). Распределение У пациентов с МФ и ИП средний объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 75 литров. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) в условиях in vitro составляют примерно 97 %. Ауторадиографическое исследование всего организма у крыс показало, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (> 50 %) с дополнительным участием фермента CYP2C9. Исходное соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, составляя в кровотоке около 60 % вещества, связанного с препаратом. В плазме крови обнаружены два основных и активных метаболита, составляющих 25 % и 11 % AUC исходного соединения. Эти метаболиты имеют от 1/2 до 1/5 JAK-связанной фармакологической активности исходного соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18 % общей фармакодинамики руксолитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 с учетом результатов исследований, проведенных в условиях in vitro . Данные, полученные в условиях in vitro , указывают на то, что руксолитиниб может ингибировать активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Выведение Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет примерно 3 часов. После однократного перорального применения дозы [ 14 C]-меченого руксолитиниба здоровыми взрослыми выведение происходило преимущественно путем метаболизма, при этом 74 % радиоактивно меченого соединения выводилось с мочой и 22 % – с калом. Неизмененное исходное соединение составляло менее 1 % общего выводимого радиоактивно меченого соединения. Линейность/нелинейность Пропорциональность доз была продемонстрирована в исследованиях однократных и многократных доз препарата. Особые группы пациентов Влияние площади поверхности тела, возраста, пола или расы В исследованиях с участием здоровых добровольцев различного пола и расы никаких существенных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с МФ никакой очевидной зависимости перорального клиренса от возраста или расы пациента выявлено не было. Прогнозируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составлял 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин с вариабельностью 39 %. У пациентов с ИП клиренс составлял 12,7 л/ч с вариабельностью 42 %. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с ИП никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Клиренс составлял 10,4 л/ч у пациентов с острой РТПХ и 7,8 л/ч у пациентов с хронической РТПХ, при этом межиндивидуальная вариабельность составляла 49 %. При популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с РТПХ никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Экспозиция увеличивалась у пациентов с РТПХ и низкой площадью поверхности тела (ППТ). У пациентов с ППТ, составлявшей 1 м 2, 1,25 м 2 и 1,5 м 2, прогнозируемая средняя экспозиция (AUC) была соответственно на 31 %, 22 % и 12 % выше, чем у типичного взрослого человека (1,79 м 2). Педиатрическая популяция Фармакокинетика препарата Джакави у детей (в возрасте до 18 лет) с МФ и ИП не установлена. Фармакокинетический профиль, наблюдавшийся у детей с острой или хронической РТПХ, был сопоставим с таковым, отмечавшимся в общей популяции пациентов. Руксолитиниб в настоящее время не изучался у детей в возрасте до 12 лет с острой или хронической РТПХ. Нарушение функции почек Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После применения однократной дозы руксолитиниба 25 мг его экспозиция была схожей у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и у лиц с нормальной функцией почек. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, возрастали с увеличением тяжести нарушения функции почек и были наиболее заметно увеличены у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение для вопросов безопасности увеличение экспозиции метаболитов. Изменение доз препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между проведением процедур диализа. Нарушение функции печени После применения однократной дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба возрастало у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87 %, 28 % и 65 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкой взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по шкале Чайлд–Пью не выявлено. Терминальный период полувыведения был удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1–5 часов против 2,8 часов). Снижение дозы препарата примерно на 50 % рекомендуется для пациентов с МФ и ИП, имеющих нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50 %. Доклинические данные по безопасности Руксолитиниб был оценен в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности при применении повторных доз препарата, генотоксичности и токсического воздействия препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологическим действием руксолитиниба в исследованиях применения повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммуносупрессией, были отмечены у собак. Побочное снижение артериального давления, а также увеличение частоты сердечных сокращений было отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное снижение минутного объема дыхания было отмечено в исследовании функций респираторного тракта у крыс. Допустимые пределы доз препарата (на основе значений C max несвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочное воздействие препарата, в исследованиях на собаках и крысах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза большими, чем максимальная рекомендуемая для человека доза 25 мг два раза в день. Последствий воздействия препарата при оценке нейрофармакологических эффектов руксолитиниба выявлено не было. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к снижению массы тела плодов и повышению уровня постимплантационной потери. Никаких доказательств тератогенного действия препарата в исследованиях на крысах и кроликах не выявлено. В то же время пределы экспозиции и наибольшая клиническая доза были низкими, поэтому сравнение результатов для человека ограничено. Последствий воздействия препарата на фертильность выявлено не было. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных были выявлены незначительно удлиненный период беременности, снижение количества мест имплантации, а также рождение меньшего количества приплода. У приплода наблюдались сниженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период сниженного среднего прироста массы тела. У лактирующих крыс руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитиниб не проявил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не проявил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2). Клинические характеристики.

Миелофиброз. Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза вследствие истинной полицитемии или миелофиброза вследствие эссенциальной тромбоцитемии. Истинная полицитемия. Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины. Реакция «трансплантат против хозяина» (РПТХ). Лечение пациентов в возрасте от 12 лет с острой реакцией «трансплантат против хозяина» или хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые имеют неадекватный ответ на терапию кортикостероидами или другими системными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых. Руксолитиниб выводится из организма путём метаболизма, катализируемого CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, применение лекарственных средств, ингибирующих действие этих ферментов, может приводить к увеличению экспозиции руксолитиниба. Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы руксолитиниба: Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 (боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и др.). У здоровых добровольцев одновременное назначение руксолитиниба (разовая доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к повышению значений C max и AUC руксолитиниба на 33 % и 91 % соответственно по сравнению со значениями C max и AUC при применении руксолитиниба отдельно. Период полувыведения был продлён с 3,7 до 6 часов при одновременном применении руксолитиниба с кетоконазолом. При применении руксолитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу руксолитиниба следует снизить примерно на 50 % и применять дважды в сутки. Пациентов следует тщательно обследовать (например, два раза в неделю) на предмет развития цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учётом безопасности и эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Двойные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4. У здоровых добровольцев одновременное назначение руксолитиниба (разовая доза 10 мг) с двойным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 флуконазолом приводило к повышению значений C max и AUC руксолитиниба соответственно на 47 % и 232 % по сравнению с такими показателями при применении руксолитиниба отдельно. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50 % при применении лекарственных средств, являющихся двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазола). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в сутки. Индукторы ферментов. Индукторы CYP3A4 (авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и др.). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу препарата следует титровать на основе безопасности и эффективности применения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). У здоровых добровольцев, которые применяли руксолитиниб (в разовой дозе 50 мг) после применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (в суточной дозе 600 мг в течение 10 дней), значение AUC руксолитиниба было на 70 % ниже, чем после применения Джакави отдельно. Экспозиция активных метаболитов руксолитиниба не изменилась. В целом фармакодинамическая активность руксолитиниба не изменилась, что подтверждает минимальное влияние индукции фермента CYP3A4 на фармакодинамику руксолитиниба. Однако такой результат может быть связан с применением высокой дозы руксолитиниба, приводящей к фармакодинамическому эффекту, показатель которого приближается к E max. Вполне возможно, что в начале лечения руксолитинибом вместе с мощным индуктором ферментов для отдельных пациентов необходимо увеличение дозы руксолитиниба. Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб. Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и др.). У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (разовая доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг два раза в сутки в течение четырёх дней приводило к повышению значений C max и AUC руксолитиниба на 8 % и 27 % соответственно по сравнению со значениями C max и AUC при применении руксолитиниба отдельно. При одновременном применении руксолитиниба со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Однако в начале лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет появления цитопении. Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства. Вещества, транспортируемые с участием Р-гликопротеина или других транспортеров. Руксолитиниб может ингибировать активность Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к увеличению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатрана этексилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов. Вполне возможно, что ожидаемое ингибирование в кишечнике Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приёмом препаратов будет максимально большим. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что руксолитиниб не ингибировал метаболизм мидазолама, который назначается перорально и является субстратом CYP3A4. Поэтому увеличение экспозиции субстратов CYP3A4 при их одновременном применении с руксолитинибом не ожидается. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев установлено, что руксолитиниб не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Таким образом, не ожидается, что руксолитиниб повлияет на эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном назначении.

Миелосупрессия Лечение препаратом Джакави может привести к появлению гематологических нежелательных реакций на применение препарата, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо провести полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Лечение следует прекратить у пациентов с количеством тромбоцитов менее 50 000/мм 3 ( 50 × 10 9 /л) или абсолютным количеством нейтрофилов менее 500/мм 3 ( 0,5 × 10 9 /л) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Было установлено, что пациенты с МФ и низким уровнем тромбоцитов (< 200 000/мм 3 ( < 200 × 10 9 /л) ) в начале лечения более склонны к развитию тромбоцитопении во время лечения. Тромбоцитопения, в целом, является обратимой и, как правило, корректируется путем снижения дозы препарата или временного воздержания от применения препарата Джакави (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Однако по клиническим показаниям может потребоваться переливание тромбоцитов. Пациентам с анемией может потребоваться переливание крови. Для пациентов, у которых развивается анемия, возможно изменение дозы препарата или прерывание лечения. Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл (100 г/л) в начале лечения имеют более высокий риск снижения показателя гемоглобина до уровня ниже 8 г/дл (80 г/л) в процессе лечения по сравнению с пациентами с более высоким уровнем гемоглобина на исходном уровне (79,3 % по сравнению с 30,1 %). Для пациентов с уровнем гемоглобина на исходном уровне ниже 10,0 г/дл (100 г/л) рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 500 ( < 0,5 × 10 9 /л) ), в целом, была обратимой и, как правило, корректировалась путем временного воздержания от применения препарата Джакави (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). По клиническим показаниям необходимо проводить полный анализ крови, а дозы препарата следует корректировать по мере необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Инфекции У пациентов, принимавших препарат Джакави, наблюдались тяжелые бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Состояние пациентов необходимо оценить на предмет риска развития тяжелых инфекций. Врачи должны внимательно наблюдать за состоянием пациентов, применяющих Джакави, на предмет симптомов инфекционных заболеваний и быстро начать соответствующее лечение при необходимости. Лечение препаратом Джакави не следует начинать, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания. У больных, принимавших Джакави, сообщалось о туберкулезе. Согласно локальным рекомендациям, перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие активного и неактивного («латентного») туберкулеза. Это может включать изучение истории болезни, определение возможности предшествующего контакта с больными туберкулезом и/или проведение соответствующего скрининга, например, рентген легких, туберкулиновые пробы и/или анализ высвобождения гамма-интерферона, в зависимости от обстоятельств. Существует риск ложноотрицательных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у пациентов, имеющих тяжелые заболевания или ослабленный иммунитет. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, принимавших Джакави, наблюдалось повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с повышением уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы или без такового. До начала лечения препаратом Джакави рекомендуется провести обследование на наличие HBV. Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями. Опоясывающий герпес Врачи должны провести разъяснительную работу среди пациентов о появлении ранних симптомов опоясывающего герпеса, информируя пациентов о том, что лечение следует начать как можно раньше. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия У больных, принимавших Джакави, сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациенты могут не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациенты должны находиться под контролем на предмет появления новых или ухудшения имеющихся симптомов, а если такие симптомы возникают, следует рассмотреть необходимость обратиться к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия для выявления ПМЛ. Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата должен быть прекращен до тех пор, пока подозрение на ПМЛ не будет исключено. Нарушения/повышение уровня липидов Лечение лекарственным средством Джакави было связано с повышением показателей липидного обмена, включая общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды. Рекомендуются контроль уровня липидов и лечение дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями. Основные нежелательные сердечные реакции (MACE) В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов в возрасте от 50 лет с ревматоидным артритом и по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота MACE, определенных как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда (ИМ) и нелетальный инсульт, при применении тофацитиниба по сравнению с таковой при применении ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО). Сообщалось о случаях MACE у пациентов, получавших препарат Джакави. Перед началом или продолжением терапии препаратом Джакави следует взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента, особенно для пациентов в возрасте от 65 лет, пациентов, которые курят или курили длительное время, и пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Тромбоз В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов в возрасте от 50 лет с ревматоидным артритом и по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась зависимая от дозы более высокая частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), при применении тофацитиниба по сравнению с таковой при применении ингибиторов ФНО. У пациентов, применявших препарат Джакави, сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В клинических исследованиях с участием пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией частота развития тромбоэмболии была сопоставима в группе применения препарата Джакави и контрольной группе. Перед началом или продолжением терапии препаратом Джакави следует взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента, особенно для пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (также см. выше «Основные нежелательные сердечные реакции (MACE)»). Пациентов с симптомами тромбоза необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. Вторичные, впервые выявленные злокачественные новообразования В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов в возрасте от 50 лет с ревматоидным артритом и по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований, в частности рака легких, лимфом и немеланомного рака кожи (НМРК), при применении тофацитиниба по сравнению с таковой при применении ингибиторов ФНО. У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат Джакави, сообщалось о случаях лимфом и других злокачественных новообразований. НМРК, включая базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак и клеточную карциному Меркеля, наблюдался у пациентов, принимавших руксолитиниб. Большинство этих пациентов с МФ и ИП в анамнезе имели длительное лечение гидроксимочевиной и предшествующие случаи НМРК или предраковые поражения кожи. Пациентам с повышенным риском рака кожи рекомендуются периодические обследования кожи. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Начальную дозу препарата Джакави необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением почечной функции. Для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальную дозу препарата нужно определять с учетом количества тромбоцитов, тогда как рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП составляет 10 мг однократно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Последующие дозы препарата (однократная доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принятые с интервалом 12 часов отдельно пациентами с МФ; однократная доза 10 мг или две дозы по 5 мг, принятые с интервалом 12 часов пациентами с ИП) следует принимать только в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить на фоне тщательного контроля безопасности и эффективности применения препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени Начальную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50 % для пациентов с МФ или ИП и нарушением функции печени. Дальнейшие изменения доз препарата должны проводиться с учетом безопасности и эффективности применения лекарственного средства. Для пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50 % (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Взаимодействия Если Джакави одновременно применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50 % и применять дважды в сутки (информацию о частоте мониторинга см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение цитoредуктивной терапии с препаратом Джакави было связано с поддающейся лечению цитопенией (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром отмены препарата Симптомы МФ могут вернуться в течение примерно одной недели после временного прерывания или прекращения применения препарата Джакави. Случаи отмены применения препарата Джакави наблюдались у пациентов, перенесших более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности при наличии острого сопутствующего заболевания. На сегодня не установлено, способствует ли внезапное прекращение применения препарата Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда внезапное прекращение применения препарата необходимо, следует рассмотреть возможность постепенного уменьшения дозы Джакави, хотя польза такого постепенного уменьшения дозы не доказана. Вспомогательные вещества Джакави содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство. Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Беременность

Данные о применении препарата Джакави беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб является эмбриотоксичным и фетотоксичным препаратом. Тератогенность не наблюдалась у крыс или кроликов. В то же время пределы экспозиции и наивысшая клиническая доза были низкими, поэтому интерпретация результатов с точки зрения безопасности для человека ограничена. Потенциальный риск для человека неизвестен. В качестве меры предосторожности применение препарата Джакави во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Джакави. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Джакави оценку соотношения риска и пользы следует проводить в индивидуальном порядке с тщательным рассмотрением потенциальных рисков для плода.

Грудное вскармливание

Препарат Джакави не следует применять во время грудного вскармливания, поэтому, если лечение начато, грудное вскармливание следует прекратить. Неизвестно, выделяются ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.

Фертильность

Данные, касающиеся влияния руксолитиниба на фертильность человека, отсутствуют. Влияние препарата на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное действие. Однако пациентам, которые ощущают головокружение после применения Джакави, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Препарат Джакави следует применять перорально, независимо от приема пищи. Если прием дозы препарата пропущен, пациенту не следует применять дополнительную дозу препарата, а в следующий раз необходимо принять обычную назначенную дозу. Лечение препаратом Джакави должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала терапии препаратом Джакави необходимо сделать общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, необходимо контролировать каждые 2−4 недель, а затем по клиническим показаниям до стабилизации доз препарата Джакави (см. раздел «Особенности применения»). Дозирование Начальная доза Рекомендованную начальную дозу препарата Джакави при миелофиброзе (МФ) устанавливают с учетом количества тромбоцитов (см. таблицу «Начальные дозы при миелофиброзе»). Начальные дозы при миелофиброзе Количество тромбоцитов Начальная доза Более 200 000/мм 3 (> 200 × 10 9 /л) 20 мг перорально два раза в сутки от 100 000 до 200 000/мм 3 ( 100 × 10 9 /л – 200 × 10 9 /л) 15 мг перорально два раза в сутки 75 000 до менее 100 000/мм 3 ( 75 × 10 9 /л – ˂ 100 × 10 9 /л) 10 мг перорально два раза в сутки 50 000 до менее 75 000/мм 3 ( 50 × 10 9 /л – ˂ 75 × 10 9 /л) 5 мг перорально два раза в сутки Рекомендованная начальная доза Джакави для пациентов с истинной полицитемией (ИП) составляет 10 мг перорально два раза в сутки. Рекомендованная начальная доза Джакави при острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) составляет 10 мг перорально два раза в сутки. Джакави можно применять как дополнение к длительному применению кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН). Изменение доз препарата Дозы можно титровать с учетом безопасности и эффективности применения препарата. Миелофиброз и истинная полицитемия Если эффективность применения препарата считается недостаточной, но количественные показатели крови при этом находятся на соответствующем уровне, дозы препарата можно увеличить с 5 мг два раза в сутки до максимальной дозы 25 мг два раза в сутки. Начальную дозу препарата не следует повышать в течение первых четырех недель лечения, а затем ее повышают не чаще чем через 2-недельные промежутки времени. Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50 000/мм 3 (50 × 10 9 /л) или абсолютном количестве нейтрофилов менее 500/мм 3 ( 0,5 × 10 9 /л). При ИП лечение также необходимо прервать, если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (80 г/л). После установления показателей крови выше этих уровней применение препарата может быть возобновлено в дозе 5 мг два раза в сутки с постепенным увеличением дозы на основе тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Следует уменьшить дозу, если во время лечения количество тромбоцитов уменьшается, как указано в таблице «Рекомендации по дозированию для пациентов с МФ и тромбоцитопенией», с целью избежания прерывания лечения при тромбоцитопении. Рекомендации по дозированию для пациентов с МФ и тромбоцитопенией Количество тромбоцитов Доза в момент снижения тромбоцитов 25 мг два раза в сутки 20 мг два раза в сутки 15 мг два раза в сутки 10 мг два раза в сутки 5 мг два раза в сутки Новая доза от 100 000 до < 125 000/мм 3 (100 × 10 9 /л – 125 × 10 9 /л) 20 мг два раза в сутки 15 мг два раза в сутки Изменения нет Изменения нет Изменения нет от 75 000 до < 100 000/мм 3 (75 × 10 9 /л – 100 × 10 9 /л) 10 мг два раза в сутки 10 мг два раза в сутки 10 мг два раза в сутки Изменения нет Изменения нет от 50 000 до < 75 000/мм 3 (50 × 10 9 /л – 75 × 10 9 /л) 5 мг два раза в сутки 5 мг два раза в сутки 5 мг два раза в сутки 5 мг два раза в сутки Изменения нет Менее 50 000/мм 3 (< 50 × 10 9 /л) Лечение следует прекратить Лечение следует прекратить Лечение следует прекратить Лечение следует прекратить Лечение следует прекратить При ИП снижение дозы также необходимо рассмотреть, если уровень гемоглобина ниже 12 г/дл (120 г/л); снижение дозы рекомендуется, если уровень гемоглобина до < 10 г/дл (100 г/л). Реакция «трансплантат против хозяина» Снижение дозы и прекращение лечения следует рассмотреть в отношении пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышенным уровнем общего билирубина после стандартной поддерживающей терапии, включая факторы роста, противоинфекционные средства и переливание крови. Рекомендуется уменьшить дозу на один уровень (с 10 мг два раза в сутки до 5 мг два раза в сутки или с 5 мг два раза в сутки до 5 мг один раз в сутки). Пациентам, не переносящим Джакави в дозе 5 мг 1 раз в сутки, лечение следует прекратить. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице «Рекомендации по дозированию при терапии руксолитинибом пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина». Рекомендации по дозированию при терапии руксолитинибом пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина Лабораторный параметр Рекомендации по дозированию Количество тромбоцитов < 20 000/мм 3 (< 20 × 10 9 /л) Уменьшить дозу Джакави на один уровень. Если количество тромбоцитов остается ≥ 20 000/мм 3 (≥ 20 × 10 9 /л) в течение 7 дней, дозу можно увеличить до исходного уровня, в противном случае следует обеспечить прием сниженной дозы. Количество тромбоцитов < 15 000/мм 3 (< 15 × 10 9 /л) Прекратить прием препарата Джакави до достижения количества тромбоцитов ≥ 20 000/мм 3 ( ≥ 20 × 10 9 /л), затем возобновить прием препарата в дозе, сниженной на один уровень. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) от ≥ 500/мм 3 до < 750/мм 3 (0,5 × 10 9 /л – 0,75 × 10 9 /л) Уменьшить дозу Джакави на один уровень. Затем возобновить прием препарата с исходной дозы, если АКН > 1 000/мм 3 ( > 1 × 10 9 /л). Абсолютное количество нейтрофилов < 500/мм 3 (< 0,5 × 10 9 /л) Прекратить прием Джакави до достижения АКН > 500/мм 3 (> 0,5 × 10 9 /л), затем возобновить прием препарата в дозе, сниженной на один уровень. Если АКН > 1 000/мм 3 ( > 1 × 10 9 /л), возобновить прием препарата с исходной дозы. Повышение уровня общего билирубина, не вызванное РТПХ (без РТПХ печени) > 3,0–5,0 × верхней границы нормы (ВГН): продолжить прием Джакави, снизив дозу на один уровень до ≤ 3,0 × ВГН. > 5,0–10,0 × ВГН: прекратить прием Джакави на срок до 14 дней до достижения уровня общего билирубина ≤ 3,0 × ВГН. Если уровень общего билирубина ≤ 3,0 × ВГН, возобновить прием препарата с текущей дозы. Если уровень общего билирубина не составляет ≤ 3,0 × ВГН через 14 дней, возобновить прием препарата в дозе, сниженной на один уровень. > 10,0 × ВГН: прекратить прием Джакави до достижения уровня общего билирубина ≤ 3,0 × ВГН, возобновить прием препарата в дозе, сниженной на один уровень. Повышение уровня общего билирубина, вызванное РТПХ (РТПХ печени) > 3,0 × ВГН: продолжить прием Джакави в дозе, сниженной на один уровень, до достижения уровня общего билирубина ≤ 3,0 × ВГН. Коррекция дозы препарата при сопутствующем применении мощных ингибиторов CYP3A4 или двойного ингибитора CYP2C9/3A4 Когда руксолитиниб применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, с флуконазолом), стандартную дозу руксолитиниба следует уменьшить примерно на 50 % и принимать два раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в сутки. Во время сопутствующего применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется проводить более частый (например, два раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением Джакави. Особые группы пациентов Нарушение функции почек Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендованную начальную дозу с учетом количества тромбоцитов при МФ необходимо уменьшить примерно на 50 % и применять два раза в день. Рекомендованная начальная доза для пациентов с ИП и РТПХ с тяжелым нарушением функции почек составляет 5 мг два раза в сутки. С точки зрения безопасности и эффективности во время лечения препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем. Относительно дозирования для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, имеются только ограниченные данные. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование на основе имеющихся данных свидетельствует, что начальная доза препарата для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, – это разовая доза 15–20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов; начальная доза применяется после процедуры диализа и только в день проведения гемодиализа. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000/мм 3 ( 100 × 10 9 /л) и 200 000/мм 3 ( 200 × 10 9 /л) назначается разовая доза 15 мг. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов > 200 000/мм 3 ( > 200 × 10 9 /л) – разовая доза 20 мг или две дозы по 10 мг, принимаемые с интервалом 12 часов. Последующие дозы препарата следует применять только в дни проведения гемодиализа, после завершения каждой процедуры гемодиализа (однократное применение или две дозы по 10 мг с интервалом 12 часов). Рекомендованная начальная доза для пациентов с ИП и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет 10 мг однократно или 5 мг два раза в сутки с интервалом 12 часов и применяется после диализа только в день процедуры гемодиализа. Эти рекомендации по дозированию основаны на моделировании, а любые модификации дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения препарата у отдельного пациента. Данные о применении препарата пациентам, находящимся на перитонеальном диализе или длительной веновенозной гемофильтрации, отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных о пациентах с РТПХ и терминальной стадией почечной недостаточности. Нарушение функции печени Для пациентов с МФ и любым нарушением функции печени рекомендованную начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо уменьшить примерно на 50 % и применять два раза в день. Последующие дозы препарата следует корректировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки для пациентов с ИП. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при применении препарата Джакави необходимо проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, не реже чем каждые одну-две недели в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом Джакави, а затем по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются. Дозу препарата Джакави можно титровать с целью уменьшения риска появления цитопении. Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба необходимо уменьшить на 50 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с поражением печени, связанным с РТПХ, и повышением уровня общего билирубина > 3 × ВГН следует чаще проводить анализ крови на токсичность. Рекомендуется уменьшить дозу на один уровень. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Пациентам пожилого возраста дополнительная коррекция дозы препарата не требуется. Прекращение лечения Лечение МФ и ИП препаратом может быть продлено до тех пор, пока соотношение польза/риск остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается уменьшения размеров селезенки или облегчения симптомов. Пациентам, которые продемонстрировали некоторую степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезенки на 40 % по сравнению с размером на исходном уровне (что приблизительно эквивалентно увеличению объема селезенки на 25 %), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчение симптомов, связанных с заболеванием. При РТПХ следует рассмотреть возможность постепенного уменьшения дозы препарата Джакави пациентам, отвечающим на лечение, и после прекращения приема кортикостероидов. Рекомендуется снижать дозу препарата Джакави на 50 % каждые два месяца. Следует рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, если признаки или симптомы РТПХ возникают вновь во время или после снижения дозы препарата Джакави,

Безопасность и эффективность применения препарата Джакави детям (в возрасте до 18 лет) с МФ и ИП не изучались. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»). Безопасность и эффективность применения Джакави детям в возрасте от 12 лет с РТПХ подтверждаются данными рандомизированных исследований фазы 3 REACH2 и REACH3. Доза препарата Джакави для детей с РТПХ такая же, как и для взрослых. Безопасность и эффективность применения Джакави детям в возрасте до 12 лет не установлены.

Антидот при передозировке препаратом Джакави неизвестен. Применение однократных доз препарата до 200 мг сопровождалось приемлемой переносимостью препарата. Применение доз препарата выше, чем рекомендованные повторные дозы, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях следует применять соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведет к ускоренному выведению руксолитиниба из организма.

Резюме профиля безопасности

Миелофиброз

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия. Гематологические нежелательные реакции (любой степени по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]) включали случаи анемии (83,8 %), тромбоцитопении (80,5 %) и нейтропении (20,8 %). Анемия, тромбоцитопения и нейтропения являются дозозависимыми эффектами. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: синяки (33,3 %), другие кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурию) (24,3 %) и головокружение (21,9 %). Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (40,7 %), повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (31,5 %) и гипертриглицеридемией (25,2 %). В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ не наблюдалось гипертриглицеридемии или повышения уровня аспартатаминотрансферазы степени тяжести 3 или 4 по CTCAE, а также не наблюдалось повышения уровня аланинаминотрансферазы или гиперхолестеринемии степени тяжести 4 по CTCAE. Прекращение терапии из-за нежелательных реакций независимо от причинно-следственной связи наблюдалось у 30,0 % пациентов.

Истинная полицитемия

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были анемия и повышение уровня аланинаминотрансферазы. Гематологические нежелательные реакции (любой степени по CTCAE) включали анемию (61,8 %), тромбоцитопению (25,0 %) и нейтропению (5,3 %). Анемия и тромбоцитопения 3 или 4 степени по CTCAE наблюдались у 2,9 % или 2,6 % пациентов соответственно. Тремя наиболее частыми негематологическими нежелательными реакциями были увеличение массы тела (20,3 %), головокружение (19,4 %) и головная боль (17,9 %). Тремя наиболее частыми негематологическими отклонениями лабораторных показателей (любой степени по CTCAE), идентифицированными как нежелательные реакции, были повышение уровней аланинаминотрансферазы (45,3 %), повышение уровней аспартатаминотрансферазы (42,6 %) и гиперхолестеринемия (34,7 %). Повышение уровней аланинаминотрансферазы или гиперхолестеринемия степени 4 по CTCAE не наблюдались, был зарегистрирован 1 случай повышения уровней аспартатаминотрансферазы степени 4 по CTCAE. Прекращение терапии из-за нежелательных реакций независимо от причинно-следственной связи наблюдалось у 19,4 % пациентов.

Острая РТПХ

Наиболее частыми общими нежелательными реакциями были тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Гематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали тромбоцитопению (85,2 %), анемию (75,0 %) и нейтропению (65,1 %). Анемия степени 3 была зарегистрирована у 47,7 % пациентов (степень 4 не предусмотрена в соответствии с CTCAE версии 4.03). Тромбоцитопения степеней 3 и 4 отмечалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции включали цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию (32,3 %), сепсис (25,4 %) и инфекции мочевыводящих путей (17,9 %). Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали повышенный уровень аланинаминотрансферазы (54,9 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (52,3 %) и гиперхолестеринемию (49,2 %). Большинство из них были степеней тяжести 1 и 2. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, независимо от причинной связи, наблюдалось у 29,4 % пациентов.

Хроническая РТПХ

Наиболее частыми общими нежелательными реакциями были анемия, гиперхолестеринемия и повышенный уровень аспартатаминотрансферазы. Гематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали анемию (68,6 %), тромбоцитопению (34,4 %) и нейтропению (36,2 %). Анемия степени 3 была зарегистрирована у 14,8 % пациентов (степень 4 не предусмотрена в соответствии с CTCAE версии 4.03). Нейтропения степеней 3 и 4 отмечалась у 9,5 % и 6,7 % пациентов. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции включали артериальную гипертензию (15,0 %), головную боль (10,2 %) и инфекции мочевыводящих путей (9,3 %). Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали гиперхолестеринемию (52,3 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (52,2 %) и повышенный уровень аланинаминотрансферазы (43,1 %). Большинство из них были степеней тяжести 1 и 2. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, независимо от причинной связи, наблюдалось у 18,1 % пациентов.

Резюме нежелательных реакций во время клинических исследований

Безопасность у пациентов с МФ оценена по данным долгосрочных наблюдений в рамках двух исследований фазы 3 (COMFORT I и COMFORT II), включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу руксолитиниба (n = 301), и у пациентов, которые прошли курс лечения руксолитинибом после перехода из контрольной группы (n = 156). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты нежелательных реакций на препарат (НРП), у пациентов с МФ составляет 30,5 месяца (диапазон от 0,3 до 68,1 месяца).

Безопасность у пациентов с ИП оценена по данным долгосрочных наблюдений в рамках двух исследований фазы 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу руксолитиниба (n = 184), и у пациентов, которые прошли курс лечения руксолитинибом после перехода из контрольной группы (n = 156). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, у пациентов с ИП составляет 41,7 месяца (диапазон от 0,03 до 59,7 месяца).

Безопасность применения препарата Джакави пациентам с острой РТПХ изучали в исследовании фазы 3 REACH2, включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу препарата Джакави (n = 152), и пациентов, которые прошли курс лечения препаратом Джакави после перехода из группы наилучшей доступной терапии (ННТ) (n = 49). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, составляла 8,9 недели (диапазон от 0,3 до 66,1 недели).

Безопасность применения препарата Джакави пациентам с хронической РТПХ изучали в исследовании фазы 3 REACH3, включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу препарата Джакави (n = 165), и пациентов, которые прошли курс лечения препаратом Джакави после перехода из группы наилучшей доступной терапии (n = 61). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, составляла 41,4 недели (диапазон от 0,7 до 127,3 недели).

В программе проведения клинических исследований тяжесть нежелательных реакций на применение препарата оценивалась на основе CTCAE, которые определяют степень 1 – легкую степень, степень 2 – умеренную степень, степень 3 – тяжелую степень, степень 4 – опасную для жизни или инвалидизирующую, степень 5 – летальную.

Нежелательные реакции на применение препарата, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований с участием пациентов с МФ и ИП (таблица «Частота побочных реакций на препарат в 3 фазе исследований с участием пациентов с МФ и ИП»), а также острой и хронической РТПХ (таблица «Частота побочных реакций на препарат, о которых сообщалось в исследованиях 3 фазы с участием пациентов с РТПХ»), перечислены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Частоту для каждой нежелательной реакции определяли так: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Частота побочных реакций на препарат в 3 фазе исследований с участием пациентов с МФ и ИП

Нежелательные реакции | Частота у пациентов с МФ | Частота у пациентов с ИП

Инфекции и инвазии Инфекции мочевыводящих путей d | Очень часто | Очень часто Опоясывающий герпес d | Очень часто | Очень часто Пневмония | Очень часто | Часто Сепсис | Часто | Нечасто Туберкулез | Нечасто | Неизвестно e Реактивация вируса гепатита В | Неизвестно e | Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы a,d Анемия a Степень 4 по CTCAE c (< 6,5 г/дл (< 65 г/л)) | Очень часто | Нечасто Степень 3 по CTCAE c (< 8,0–6,5 г/дл (< 80-65 г/л)) | Очень часто | Часто Любая степень по CTCAE c | Очень часто | Очень часто Тромбоцитопения a Степень 4 по CTCAE c (< 25000/мм 3) | Часто | Нечасто Степень 3 по CTCAE c (50000–25000/мм 3) | Очень часто | Часто Любая степень по CTCAE c | Очень часто | Очень часто Нейтропения a Степень 4 по CTCAE c (< 500/мм 3) | Часто | Нечасто Степень 3 по CTCAE c (< 1000–500/мм 3) | Часто | Нечасто Любая степень по CTCAE c | Очень часто | Часто Панцитопения a,b | Часто | Часто Кровотечения (любые кровотечения, включая внутричерепные кровоизлияния, кровотечения желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечения) | Очень часто | Очень часто Синяки | Очень часто | Очень часто Кровотечения желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Часто Внутричерепные кровоизлияния | Часто | Нечасто Другие кровотечения (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурию) | Очень часто | Очень часто

Нарушения обмена веществ и питания Гиперхолестеринемия a Любая степень по CTCAE c | Очень часто | Очень часто Гипертриглицеridемия a Любая степень по CTCAE c | Очень часто | Очень часто Увеличение массы тела | Очень часто | Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы Головокружение | Очень часто | Очень часто Головная боль | Очень часто | Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Повышенный уровень липазы, любая степень по CTCAE c | Очень часто | Очень часто Запор | Очень часто | Очень часто Метеоризм | Часто | Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышенный уровень аланинаминотрансферазы a Степень 3 по CTCAE c (> 5–20 × ВГН) | Часто | Часто Любая степень CTCAE c | Очень часто | Очень часто Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы a Любая степень по CTCAE c | Очень часто | Очень часто

Нарушения со стороны сосудистой системы Артериальная гипертензия | Очень часто | Очень часто

а Частота определяется на основе новых или усиленных отклонений лабораторных показателей от нормы по сравнению с исходным уровнем. b Панцитопения определяется как уровень гемоглобина < 100 г/л, количество тромбоцитов < 100 × 10 9/л и количество нейтрофилов < 1,5 × 10 9/л (или низкий уровень лейкоцитов 2 степени, если количество нейтрофилов не установлено) одновременно в пределах одной лабораторной оценки. c Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (CTCAE), версия 3.0; степень 1 – легкая степень, степень 2 – умеренная степень, степень 3 – тяжелая степень и степень 4 – опасная для жизни. d Эти НРП описаны в тексте инструкции. e Эти НРП из постмаркетингового опыта.

После отмены препарата у пациентов с МФ возможен возврат симптомов МФ, таких как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях при МФ общая оценка симптомов МФ, выраженная в баллах, постепенно возвращается к исходным значениям в течение 7 дней после прекращения применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Частота побочных реакций на препарат, о которых сообщалось в исследованиях 3 фазы с участием пациентов с РТПХ

Нежелательные реакции | Острая РТПХ (REACH2) | Хроническая РТПХ (REACH3) Частота | Частота Инфекции и инвазии ЦМВ инфекции | Очень часто | Часто Степень ≥ 3 по CTCAE 3 | Очень часто | Часто Сепсис | Очень часто | - Степень ≥ 3 по CTCAE | Очень часто | - Инфекции мочевыводящих путей | Очень часто | Часто Степень ≥ 3 по CTCAE | Часто | Часто Вирусные инфекции БК | - | Часто Степень ≥ 3 по CTCAE | - | Нечасто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения 1 | Очень часто | Очень часто Степень 3 по CTCAE | Очень часто | Часто Степень 4 по CTCAE | Очень часто | Очень часто Анемия 1 | Очень часто | Очень часто Степень 3 по CTCAE | Очень часто | Очень часто Нейтропения 1 | Очень часто | Очень часто Степень 3 по CTCAE | Очень часто | Часто Степень 4 по CTCAE | Очень часто | Часто Панцитопения 1,2 | Очень часто | - Нарушения обмена веществ и питания Гиперхолестеринемия 1 | Очень часто | Очень часто Степень 3 по CTCAE | Часто | Часто Степень 4 по CTCAE | Часто | Нечасто Увеличение массы тела | - | Часто Степень ≥ 3 по CTCAE | - | Данные отсутствуют 5 Нарушения со стороны нервной системы Головная боль | Часто | Очень часто Степень ≥ 3 по CTCAE | Нечасто | Часто Нарушения со стороны сосудистой системы Артериальная гипертензия | Очень часто | Очень часто Степень ≥ 3 по CTCAE | Часто | Часто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Повышенная активность липазы 1 | - | Очень часто Степень 3 по CTCAE | - | Часто Степень 4 по CTCAE | - | Нечасто Повышенная активность амилазы 1 | - | Очень часто Степень 3 по CTCAE | - | Часто Степень 4 по CTCAE | - | Часто Тошнота | Очень часто | - Степень ≥ 3 по CTCAE | Нечасто | - Запор | - | Часто Степень ≥ 3 по CTCAE | - | Данные отсутствуют 5 Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышенный уровень аланинаминотрансферазы 1 | Очень часто | Очень часто Степень 3 по CTCAE | Очень часто | Часто Степень 4 по CTCAE | Часто | Нечасто Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы 1 | Очень часто | Очень часто Степень 3 по CTCAE | Часто | Часто Степень 4 по CTCAE | Данные отсутствуют 5 | Нечасто Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Повышение уровня креатинкиназы в крови 1 | - | Очень часто Степень 3 по CTCAE | - | Часто Степень 4 по CTCAE | - | Часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Повышение уровня креатинина в крови 1 | - | Очень часто Степень 3 по CTCAE | - | Часто Степень 4 по CTCAE | - | Данные отсутствуют 5 1

Частота определяется на основе новых или усиленных отклонений лабораторных показателей от нормы по сравнению с исходным уровнем. 2 Панцитопения определяется как уровень гемоглобина < 100 г/л, количество тромбоцитов < 100 × 10 9/л и количество нейтрофилов < 1,5 × 10 9/л (или низкий уровень лейкоцитов степени 2, если количество нейтрофилов отсутствует) одновременно при одной и той же лабораторной оценке. 3 CTCAE версии 4.03. 4 Сепсис степени тяжести ≥ 3 включает 20 (10 %) случаев заболевания степени 5. 5 Данные отсутствуют: ни об одном случае не сообщалось.

Описание отдельных нежелательных реакций на применение лекарственного средства

Анемия

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ медиана времени до первого проявления анемии степени тяжести 2 по CTCAE или выше составляла 1,5 месяца. Один пациент (0,3 %) прекратил лечение из-за развития анемии. У пациентов, получавших руксолитиниб, средняя величина максимального снижения уровня гемоглобина от исходного уровня составляла 10 г/л после 8−12 недель терапии, после чего уровень гемоглобина постепенно восстанавливался до нового равновесного показателя, который был примерно на 5 г/л ниже исходного. Эта закономерность наблюдалась у пациентов независимо от того, проводилась ли им во время лечения трансфузия. В рандомизированном, плацебоконтролируемом исследовании COMFORT I 60,6 % пациентам с МФ, получавшим лечение препаратом Джакави, и 37,7 % пациентам с МФ, получавшим плацебо, проводили переливание эритроцитарной массы в период рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT II частота переливания эритроцитарной массы составляла 53,4 % в группе применения препарата Джакави и 41,1 % в группе оптимального доступного лечения. В рандомизированном периоде базовых исследований об анемии реже сообщали у пациентов с ИП, чем у пациентов с МФ (40,8 % по сравнению с 82,4 %). В популяции пациентов с ИП о событиях степени тяжести 3 и 4 по CTCAE сообщали у 2,7 %, тогда как в популяции пациентов с МФ частота составляла 42,56 %. Во время исследований фазы 3 с участием пациентов с острой и хронической РТПХ об анемии степени тяжести 3 по CTCAE сообщалось у 47,7 % и 14,8 % пациентов.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась тромбоцитопения степени тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла примерно 8 недель. В целом тромбоцитопения была обратимой после снижения дозы или прерывания лечения. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов выше 50000/мм 3 составляла 14 дней. В рандомизированный период переливание тромбоцитарной массы проводилось 4,7 % пациентам, получавшим руксолитиниб, и 4,0 % пациентам, получавшим контрольные схемы лечения. Прекращение лечения из-за тромбоцитопении наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольные схемы лечения. У пациентов с количеством тромбоцитов до начала лечения 100000–200000/мм 3 была более высокая частота тромбоцитопении степени тяжести 3 или 4 по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов > 200000/мм 3 (64,2 % по сравнению с 38,5 %). В рандомизированный период базовых исследований тромбоцитопения реже возникала у пациентов с ИП (16,8 %) по сравнению с пациентами с МФ (69,8 %). Частота тяжелых случаев (то есть степени 3 или 4 по CTCAE) тромбоцитопении у пациентов с ИП (2,7 %) была ниже, чем у пациентов с МФ (11,6 %). В исследовании фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ тромбоцитопения степени тяжести 3 и 4 наблюдалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов. В исследовании фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ частота развития тромбоцитопении степени тяжести 3 и 4 была ниже (5,9 % и 10,7 %), чем у пациентов с острой РТПХ.

Нейтропения

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения степени тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составляла примерно 12 недель. В рандомизированный период о прерывании лечения или снижении дозы из-за нейтропении сообщали у 1,0 % пациентов, а у 0,3 % пациентов лечение было отменено из-за нейтропении. В рандомизированный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП о нейтропении сообщали у 1,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 7 % пациентов контрольной группы. В группе руксолитиниба у одного пациента развилась нейтропения степени тяжести 4 по CTCAE. Во время длительного наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, сообщалось о нейтропении 4 степени по CTCAE у 2 пациентов. В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с острой РТПХ нейтропения степени тяжести 3 или 4 наблюдалась у 17,9 % и 20,6 % пациентов. В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с хронической РТПХ частота развития нейтропении степени тяжести 3 или 4 была ниже (9,5 % и 6,7 %), чем у пациентов с острой РТПХ.

Кровотечения

В базовых исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечения) сообщали у 32,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, и 23,2 % пациентов, получавших контрольное лечение (плацебо или оптимальное доступное лечение). Частота событий степени тяжести 3−4 была схожей у пациентов, получавших лечение руксолитинибом или контрольное лечение (4,7 % по сравнению с 3,1 %). Большинство пациентов с кровотечением во время лечения сообщали о синяках (65,3 %). О синяках чаще сообщали пациенты, получавшие руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение (21,3 % по сравнению с 11,6 %). О внутричерепных кровоизлияниях сообщали у 1 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольное лечение. О кровотечениях желудочно-кишечного тракта сообщали у 5,0 % пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 3,1 % при контрольном лечении. О других кровотечениях (включая носовые кровотечения, кровотечения после проведения процедур и гематурию) сообщали у 13,3 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, и у 10,3 % при контрольном лечении. Во время длительного наблюдения в рамках клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с МФ совокупная частота случаев кровотечения возросла пропорционально увеличению времени наблюдения. Образование синяков является наиболее часто сообщаемым случаем кровотечения (33,3 %). Внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта отмечались у 1,3 % и 10,1 % пациентов соответственно. В сравнительный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП о случаях кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечения) сообщали у 16,8 % пациентов, получавших руксолитиниб, у 15,3 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 12,0 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. О синяках сообщали у 10,3 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 8,1 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 2,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. О внутричерепных кровоизлияниях или кровотечениях желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших руксолитиниб, не сообщали. У одного пациента, получавшего лечение руксолитинибом, был случай кровотечения степени тяжести 3 (кровотечение после проведения процедуры); о случаях кровотечения степени тяжести 4 не сообщали. О других кровотечениях (включая носовое кровотечение, кровотечение после проведения процедуры, кровоточивость десен) сообщали у 8,7 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 6,3 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 6,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП совокупная частота случаев кровотечения возросла пропорционально увеличению времени наблюдения. Образование синяков является наиболее часто сообщаемым случаем кровотечения (17,4 %). Внутричерепные кровоизлияния и кровотечения желудочно-кишечного тракта отмечались соответственно у 0,3 % и 3,5 % пациентов. В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ случаи кровотечений отмечались у 25,0 % и 22,0 % пациентов соответственно в группах руксолитиниба и ННТ. Случаи кровотечений были в целом схожи у пациентов обеих групп лечения: синяки (5,9 % в группе руксолитиниба против 6,7 % в группе ННТ), кровотечения желудочно-кишечного тракта (9,2 % против 6,7 %) и другие кровотечения (13,2 % против 10,7 %). Внутричерепные кровоизлияния отмечались у 0,7 % пациентов в группе ННТ и не были зафиксированы ни у одного пациента в группе руксолитиниба. В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ случаи кровотечений отмечались у 11,5 % и 14,6 % пациентов соответственно в группах руксолитиниба и ННТ. Случаи кровотечений были в целом схожи у пациентов обеих групп лечения: синяки (4,2 % в группе руксолитиниба против 2,5 % в группе ННТ), кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,2 % против 3,2 %) и другие кровотечения (6,7 % против 10,1 %). О случаях внутричерепных кровоизлияний не сообщалось ни в одной группе лечения.

Инфекции

В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ об инфекции мочевыводящих путей степени тяжести 3 или 4 сообщали у 1,0 % пациентов, об опоясывающем герпесе – у 4,3 % и о туберкулезе – у 1,0 %. В клинических исследованиях фазы 3 о сепсисе сообщали у 3,0 % пациентов. Результаты расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими лечение руксолитинибом, продемонстрировали отсутствие тенденции к росту частоты сепсиса с течением времени. В рандомизированный период исследований фазы 3 у пациентов с ИП об инфекции мочевыводящих путей степени тяжести 3 по CTCAE сообщали в одном случае (0,5 %), случаев степени тяжести 4 не было. Частота опоясывающего герпеса была схожей у пациентов с ИП (4,3 %) и пациентов с МФ (4,0 %). Было одно сообщение о постгерпетической невралгии степени тяжести 3 по CTCAE у пациентов с ИП. Пневмония наблюдалась у 0,5 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, по сравнению с 1,6 % пациентов, получавших контрольное лечение. Ни один пациент в группе руксолитиниба не сообщал о сепсисе или туберкулезе. Во время долгосрочного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП часто сообщалось об инфекциях мочевыводящих путей (11,8 %), опоясывающем герпесе (14,7 %) и пневмонии (7,1 %). Сепсис был зарегистрирован у 0,6 % пациентов. При длительном наблюдении ни у одного пациента не наблюдался туберкулез. В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ инфекции мочевыводящих путей отмечались у 9,9 % (степень ≥ 3, 3,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,7 % (степень ≥ 3, 6,0 %) в группе ННТ. ЦМВ инфекции отмечались у 28,3 % (степень ≥ 3, 9,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 24,0 % (степень ≥ 3, 10,0 %) в группе ННТ. Случаи сепсиса отмечались у 12,5 % (степень ≥ 3, 11,1 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 8,7 % (степень ≥ 3, 6,0 %) в группе ННТ. Вирусная инфекция BK наблюдалась только в группе руксолитиниба у 3 пациентов, у которых зарегистрирован один случай степени 3. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей отмечались у 17,9 % (степень ≥ 3, 6,5 %) пациентов, а ЦМВ инфекции отмечались у 32,3 % (степень ≥ 3, 11,4 %) пациентов. ЦМВ инфекции с поражением органа отмечались у очень немногих пациентов; ЦМВ колит, ЦМВ энтерит и ЦМВ инфекция желудочно-кишечного тракта любой степени тяжести отмечались у четырех, двух и одного пациента. Случаи сепсиса, включая септический шок, любой степени тяжести отмечались у 25,4 % (степень ≥ 3, 21,9 %) пациентов. В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ инфекции мочевыводящих путей отмечались у 8,5 % (степень ≥ 3, 1,2 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥ 3, 1,3 %) в группе ННТ. Вирусная инфекция BK (Betapolyomavirus) отмечалась у 5,5 % (степень ≥ 3, 0,6 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 1,3 % в группе ННТ. ЦМВ инфекции отмечались у 9,1 % (степень ≥ 3, 1,8 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,8 % (степень ≥ 3, 1,9 %) в группе ННТ. Случаи сепсиса отмечались у 2,4 % (степень ≥ 3, 2,4 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥ 3, 5,7 %) в группе ННТ. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей и вирусные инфекции BK (Betapolyomavirus) отмечались у 9,3 % (степень ≥ 3, 1,3 %) и 4,9 % (степень ≥ 3, 0,4 %) пациентов. ЦМВ инфекции и случаи сепсиса отмечались у 8,8 % (степень ≥ 3, 1,3 %) и 3,5 % (степень ≥ 3, 3,5 %) пациентов.

Повышенный уровень липазы

В рандомизированный период исследования RESPONSE снижение уровней липазы было выше в группе руксолитиниба по сравнению с контрольной группой, главным образом из-за разницы в повышениях степени 1 (18,2 % против 8,1 %). Повышения степени ≥ 2 были схожими в группах лечения. В ходе исследования RESPONSE 2 частота была сопоставимой в группе руксолитиниба и контрольной группе (10,8 % против 8 %). Во время долгосрочного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП у 7,4 % и 0,9 % пациентов сообщалось о повышении уровня липазы степени 3 и 4. У этих пациентов не сообщалось о сопутствующих признаках и симптомах панкреатита и о повышенном уровне липазы. В исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ высокие уровни липазы отмечались у 18,7 % и 19,3 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 16,6 % и 14,0 % в контрольных группах в ходе исследований COMFORT I и COMFORT II. О сопутствующих признаках и симптомах панкреатита не сообщалось у пациентов с повышенным уровнем липазы. В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ новые или ухудшенные значения липазы зафиксированы у 19,7 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 12,5 % в группе ННТ; соответствующее увеличение случаев степени 3 (3,1 % против 5,1 %) и степени 4 (0 % против 0,8 %) заболевания было схожим. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, значения повышенной активности липазы отмечались у 32,2 % пациентов; заболевания степеней 3 и 4 отмечались у 8,7 % и 2,2 % пациентов. В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ новые или ухудшенные значения липазы отмечались у 32,1 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 23,5 % в группе ННТ; соответствующее увеличение случаев степени 3 (10,6 % против 6,2 %) и степени 4 (0,6 % против 0 %) заболевания было схожим. По результатам расширенного последующего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, значения повышенной активности липазы отмечались у 35,9 % пациентов; заболевания степеней 3 и 4 отмечались у 9,5 % и 0,4 % пациентов.

Повышенное систолическое артериальное давление

В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ повышение систолического артериального давления от исходного уровня на 20 мм рт. ст. и выше хотя бы на одном из визитов задокументировано у 31,5 % пациентов по сравнению с 19,5 % пациентов, получавших контрольное лечение. В исследовании COMFORT I (пациенты с МФ) среднее увеличение систолического артериального давления от исходного уровня составляло 0−2 мм рт. ст. при лечении руксолитинибом по сравнению со снижением на 2−5 мм рт. ст. в группе плацебо. Результаты исследования COMFORT II продемонстрировали незначительное различие в средних величинах между пациентами с МФ, получавшими руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение. В рандомизированный период базового исследования у пациентов с ИП среднее значение систолического артериального давления возрастало на 0,65 мм рт. ст. в группе руксолитиниба по сравнению со снижением на 2 мм рт. ст. в группе оптимального доступного лечения.

Дети

Всего 20 пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с РТПХ были проанализированы по безопасности: 9 пациентов (5 в группе руксолитиниба и 4 в группе ННТ) в исследовании REACH2 и 11 пациентов (4 в группе руксолитиниба и 7 в группе ННТ) в исследовании REACH3. Учитывая схожую экспозицию, наблюдаемую у детей и взрослых, нежелательные реакции на руксолитиниб при применении в рекомендуемой дозе 10 мг два раза в сутки схожи по частоте и степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Всего 29 пациентов в исследовании REACH2 и 25 пациентов в исследовании REACH3 в возрасте > 65 лет, получавших руксолитиниб, были проанализированы по безопасности. Не было выявлено новых проблем с безопасностью, а профиль безопасности у пациентов в возрасте > 65 лет в целом согласуется с профилем безопасности, наблюдавшимся у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной упаковочной коробке.

По рецепту

Novartis Pharma Stein AG / Новартис Фарма Штейн АГ.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.