Диспорт 300 ОД, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИСПОРТ ® (DYSPORT ® )

діюча речовина: Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex 1 флакон містить комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін 300 ОД або 500 ОД; допоміжні речовини: розчин альбуміну людини, лактоза моногідрат.

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: 300 ОД: белый лиофилизированный порошок без видимых посторонних примесей. После растворения – прозрачный бесцветный раствор без механических включений. 500 ОД: белый лиофилизированный порошок без посторонних примесей.

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Код АТХ М03А Х01.

Комплекс ботулинического токсина типа А-гемагглютинин (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокирует периферическую холинергическую передачу в нервно-мышечном синапсе путём пресинаптического действия в области, проксимальной по отношению к месту высвобождения ацетилхолина. Токсин действует на нервное окончание, противодействуя Ca2+-зависимым явлениям, которые приводят к высвобождению медиатора. Он не действует на постганглионарную холинергическую передачу или на постганглионарную симпатическую передачу. Действие токсина предполагает начальный этап связывания, когда токсин быстро и прочно прикрепляется к пресинаптической мембране. Далее происходит интернализация, в ходе которой токсин пересекает пресинаптическую мембрану, не вызывая паралича. В конечном итоге токсин блокирует высвобождение ацетилхолина, нарушая Ca2+-зависимый механизм его выделения, и, таким образом, снижает потенциал концевой пластинки и приводит к параличу. Восстановление передачи нервного импульса происходит постепенно, с образованием новых нервных окончаний и восстановлением контактов с постсинаптической моторной концевой пластинкой; у подопытных животных этот процесс длится от 6 до 8 недель. Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых. Эффективность и безопасность применения препарата Диспорт® для лечения спастичности верхних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 238 пациентов (159 из которых получали Диспорт®, а 79 – плацебо) со спастичностью верхних конечностей, которые не менее чем 6 месяцев назад перенесли инсульт (90 %) или травматическое повреждение головного мозга (10 %). К первичной целевой группе мышц (ПЦГМ) относились наружные сгибатели пальцев (56 %), а также сгибатели локтей (28 %) и запястий (16 %). Основной переменной эффективности был тонус ПЦГМ на 4 неделе, измеряемый по модифицированной шкале Ашворта (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-балльной шкале от 0 (повышения мышечного тонуса нет) до 4 (поражённые конечности ригидны в положении сгибания или разгибания), а первой вторичной конечной точкой была шкала общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение (9-балльная шкала от –4 [значительное ухудшение] через 0 [без изменений] до +4 [значительное улучшение]). Таблица 1. Основные результаты, достигнутые на 4 неделе и 12 неделе. Показатели: 4 неделя 12 неделя. Плацебо (N = 79) Диспорт® (500 ОД) (N = 80) Диспорт® (1000 ОД) (N = 79) Плацебо (N = 79) Диспорт® (500 ОД) (N = 80) Диспорт® (1000 ОД) (N = 79). Средние изменения мышечного тонуса ПЦГМ по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК) -0,3 -1,2** -1,4** -0,1 n = 75 -0,7** n = 76 -0,8** n = 76. Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGA (методом НК) 0,7 1,4* 1,8** 0,4 n = 75 0,5 n = 76 1,0* n = 76. Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК) -0,3 n = 54 -1,4** n = 57 -1,6** n = 58 -0,3 n = 52 -0,7* n = 54 -0,9* n = 56. Среднее изменение тонуса сгибателя пальца по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК) -0,3 n = 70 -0,9* n = 66 -1,2** n = 73 -0,1 n = 67 -0,4* n = 62 -0,6* n = 70. Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состояния (методом НК) -0,3 n = 56 -1,0* n = 61 -1,2** n = 48 -0,3 n = 53 -0,7* n = 58 -0,8* n = 46. Среднее изменение тонуса разгибателя плеча по шкале MAS относительно исходного состояния (1) -0,4 n = 12 -0,6 n = 7 -0,7 n = 6 0,0 n = 12 -0,9 n = 7 0,0 n = 6. * p < 0,05; ** p < 0,0001; НК – метод наименьших квадратов. (1) Статистические испытания не проводились в связи с низкой частотой событий в группах применения лекарственного средства и плацебо, поскольку имеющиеся данные о пациентах, проходивших лечение мышц плеча, ограничены. Для оценки влияния лечения на функциональные нарушения (пассивная функция) использовали основную цель лечения (Principal Target of treatment (PTT)) с оценкой нетрудоспособности [Disability Assessment Scale [DAS]]. Несмотря на то, что некоторые улучшения среднего изменения относительно исходных значений на 4 неделе в группах, получавших Диспорт®, не достигли статистической значимости по сравнению с группами плацебо, доля пациентов с терапевтическим эффектом по шкале DAS (то есть пациентов, у которых было улучшение не менее чем на одно деление шкалы) для достижения PTT была значительно выше при дозе 1000 ОД, как указано в таблице 2. Таблица 2. Группа лечения: 4 неделя, % пациентов, ответивших на терапию; 12 неделя, % пациентов, ответивших на терапию. Диспорт® 500 ОД 50,0 n = 80 p = 0,13 41,3 n = 76 р = 0,11. Диспорт® 1000 ОД 62,0 n = 78 p = 0,0018 55,7 n = 76 p = 0,0004. Плацебо 39,2 n = 79 32,9 n = 75. * К сферам, включённым в DAS, относятся способность выполнять гигиенические процедуры, самостоятельно одеваться, а также положение конечностей в состоянии покоя и выраженность боли. Кроме того, наблюдались статистически значимые улучшения спастичности (степень и угол) при оценивании по шкале Тардьё (Tardieu scale) в отношении объёма активных движений пальцев, запястий или локтей и в отношении лёгкости наложения шины пациентам, особенно при дозе 1000 ОД. Однако не было продемонстрировано влияния лечения на активную функцию при оценивании по модифицированной шкале Френчай (Modified Frenchay Score), а также на качество жизни согласно опросникам EQ5D или SF-36. Фокальная спастичность нижних конечностей, влияющая на голеностопный сустав. Эффективность и безопасность применения препарата Диспорт® для лечения спастичности нижних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 385 пациентов (255 из которых получали Диспорт®, а ещё 130 – плацебо) со спастичностью нижних конечностей после инсульта или травматического повреждения головного мозга, в первую очередь – со спастичностью нижних конечностей с поражением голеностопного сустава. Эффективность препарата Диспорт® была оценена для двух доз: Диспорт® 1000 ОД (n = 125), Диспорт® 1500 ОД (n = 128) по сравнению с плацебо (n = 128). К первичной целевой группе мышц относились m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первичная конечная точка эффективности – частота ответа голеностопного сустава при выпрямленном колене, измеряемая по модифицированной шкале Ашворта (MAS) на 4 неделе. Дозы препарата Диспорт® были разделены между комплексом мышц gastrocnemius и soleus (GSC) и по меньшей мере одной дистальной или проксимальной мышцей нижней конечности в соответствии с клиническим показанием. Первичная конечная точка эффективности – частота ответа голеностопного сустава при выпрямленном колене (с участием всех plantar flexors), измеряемая по модифицированной шкале Ашворта (MAS), – показала статистически значимое улучшение при применении 1500 ОД, тогда как частота ответа голеностопного сустава при согнутом колене (с участием всех plantar flexors, кроме m. gastrocnemius), измеряемая по модифицированной шкале Ашворта (MAS), показала статистически значимое улучшение при применении как дозы 1000 ОД, так и дозы 1500 ОД. Таблица 3. Показатели: Неделя 4, Неделя 12. Плацебо (N = 128), Диспорт® (1000 ОД) (N = 125), Диспорт® (1500 ОД) (N = 128), Плацебо (N = 128), Диспорт® (1000 ОД) (N = 125), Диспорт® (1500 ОД) (N = 128). Среднее изменение оценки по шкале MAS (выпрямленное колено) относительно исходного состояния (методом НК) -0,5 -0,6 -0,8* -0,4 -0,4 -0,6*. Среднее изменение оценки по шкале MAS (согнутое колено) относительно исходного состояния (методом НК) -0,4 -0,7* -0,8** -0,3 -0,5* -0,6*. * p < 0,05; ** p < 0,0001; НК – метод наименьших квадратов. Наблюдались статистически значимые улучшения спастичности при оценивании по шкале Тардьё (TS) с 4-й по 20-ю неделю в группе применения препарата Диспорт® в дозе 1500 ОД и на 4–12 неделях в группе применения препарата Диспорт® в дозе 1000 ОД. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия по углу флексии на 1 и 16 неделях в пользу более высокой дозы препарата Диспорт®. Результаты ретроспективного анализа, проведённого вследствие нестандартности данных PGA, показали, что применение препарата Диспорт® в обеих дозах также сопровождалось статистически значимым клиническим улучшением, измеряемым по шкале общей оценки врачом (PGA). Основной переменной эффективности было улучшение сгибания ноги в голеностопном суставе на 4 неделе после введения более высокой дозы препарата Диспорт®. Дополнительные конечные показатели, такие как уменьшение боли, использование средств обезболивания и качество жизни, не показали статистически значимых улучшений. По результатам открытого исследования с участием 345 пациентов было определено клиническое показание к повторному лечению препаратом Диспорт® в дозе 1000 ОД или 1500 ОД. Результаты долгосрочного исследования подтвердили пролонгированный эффект лечения спастичности нижних конечностей при применении повторных инъекций. Улучшение показателей эффективности (MAS, PGA и TS) с 4 недели лечения препаратом Диспорт® в двойном слепом режиме сохранялось при повторном введении. Наблюдались улучшения показателей скорости ходьбы на 10 м (комфортная и максимальная, с обувью или без обуви), которые увеличивались с последующими циклами лечения. Никаких значимых улучшений в отношении снижения боли по шкале социальной фобии SPIN, использования вспомогательных средств или качества жизни не наблюдалось. Блефароспазм. Исследовались три дозы лекарственного средства Диспорт® в течение 1 цикла лечения в ходе клинического исследования. Эффективность измерялась по медиане разницы между значениями процента нормальной активности (Percentage of Normal Activity (PNA)) (выведенными по шкале функциональных состояний больных с блефароспазмом) в каждой группе лечения и плацебо. Было очевидным дозозависимое улучшение состояния больных с блефароспазмом с повышением дозы лекарственного средства Диспорт®; результаты во всех лечебных группах были выше результатов в группе плацебо. Таблица 4. Разница между медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в активной группе и медианой изменений в значениях PNA относительно исходного уровня в группе плацебо. Визит: Диспорт® 40 ОД (N = 30), Диспорт® 80 ОД (N = 31), Диспорт® 120 ОД (N = 31). Неделя 4: 31,2 %, 41,3 %, 48,5 %. Неделя 8: 36,0 %, 48,3 %, 55,0 %. Неделя 12: 36,0 %, 36,3 %, 50 %. Неделя 16: 10,5 %, [a] 24,2 %, 31,3 % [a]. Значение р > 0,001. В терапевтических группах, получавших 40 ОД, 80 ОД и 120 ОД лекарственного средства Диспорт®, медианы изменений относительно исходного уровня значений PNA были статистически значимо выше по сравнению с соответствующими медианами в группе плацебо на 4-й, 8-й и 12-й неделях. Статистически значимая разница по сравнению с группой плацебо также наблюдалась в лечебных группах, получавших 80 ОД и 120 ОД лекарственного средства Диспорт®, на 16-й неделе, что указывает на большую продолжительность эффекта при дозах 80 ОД и 120 ОД. Частота сопутствующих нежелательных явлений, возникших во время лечения (Treatment Emergent Adverse Events (ТEAEs)), в частности птоза, была выше в лечебных группах, получавших Диспорт®, чем в группе, получавшей плацебо, и была дозозависимой, поскольку более высокая частота наблюдалась при более высоких дозах препарата Диспорт® (см. таблицу 5). Таблица 5. TEAEs. Показатель: Плацебо (N = 26), Диспорт® 40 ОД (N = 31), Диспорт® 80 ОД (N = 31), Диспорт® 120 ОД (N = 31). Пациенты с сопутствующими ТEAEs, n (%): 3 (12), 19 (61), 23 (74), 26 (84). Пациенты с сопутствующими глазными ТEAEs, n (%): 3 (12), 16 (52), 23 (74), 26 (84).

Динамическая эквинусная деформация стопы вследствие фокальной спастичности у детей, больных церебральным параличом, в возрасте от 2 лет. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование Y-55-52120-141) с участием детей с церебральным параличом с динамической эквинусной деформацией стопы вследствие фокальной спастичности. Всего 235 пациентов, ранее проходивших или не проходивших лечение ботулиническим токсином типа А, с оценкой 2 балла или более по модифицированной шкале Ашворта (MAS) получали ботулинический токсин типа А в дозе 15 ОД/кг, которую вводили в одну нижнюю конечность, или плацебо. 41 % пациентов получали лечение обеих конечностей, в связи с чем Диспорт® вводили в дозе либо 20 ОД/кг, либо 30 ОД/кг. Первичной точкой эффективности считали изменения относительно базового уровня по MAS сгибателей голеностопного сустава на 4 неделе. Вторичной точкой эффективности считали изменения средней оценки по шкале общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение и по шкале достижения цели (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4 неделе. После лечения состояние пациентов наблюдали не менее 12 недель и не более 28 недель. По завершении исследования пациентам было предложено принять участие в открытом исследовании (исследование Y-55-52120-147).

Таблица 6. Изменения показателя MAS относительно исходных значений на 4 и 12 неделях. Показатели PGA и GAS на 4 и 12 неделях (в популяции всех рандомизированных пациентов (ITT)). Показатели: Плацебо (N = 77), Диспорт® 10 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность (N = 79), 15 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность (N = 79). Среднее изменение оценки тонуса голеностопного сустава по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК): 4 неделя, 12 неделя: -0,5, -0,5, -0,9**, -0,8*, -1,0***, -1,0***. Среднее изменение ответа на лечение по оценке PGA (метод НК): 4 неделя, 12 неделя: 0,7, 0,4, 1,5***, 0,8*, 1,5***, 1,0**. Среднее изменение оценки GAS [a] (метод НК): 4 неделя, 12 неделя: 46,2, 45,6, 51,5***, 52,5***, 50,9**, 50,5*. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,003; *** p ≤ 0,0006 по сравнению с плацебо; НК – метод наименьших квадратов. [a] GAS оценивает прогресс в достижении целей, которые были выбраны на исходном уровне из перечня 12 категорий. Пять наиболее распространённых целей: улучшение походки (70,2 %), улучшение равновесия (32,3 %), снижение частоты падений (31,1 %), снижение количества случаев потери равновесия (19,6 %) и повышение выносливости (17,0 %). Наблюдались улучшения спастичности голеностопного сустава при оценивании по шкале Тардьё. Наблюдались статистически значимые улучшения степени спастичности (Y) по сравнению с плацебо в группах лечения препаратом Диспорт® как в дозе 10 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность, так и в дозе 15 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность на 4 и 12 неделях: угол клонуса (X V 3) был значимым в группе применения препарата Диспорт® в дозе 10 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность на неделе 12, а в группе применения препарата Диспорт® в дозе 15 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность – на неделях 4 и 12. Обе группы лечения препаратом Диспорт® в дозах 10 ОД/кг и 15 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность показали существенное улучшение относительно исходного уровня по контрольной шкале ходьбы (Observational Gait Scale (OGS)) на 4 неделе по сравнению с плацебо; при этом статистически большая доля пациентов отвечала на лечение по показателю начального контакта стопы по OGS на неделе 4 и неделе 12. В опроснике по оценке качества жизни детей родители заполняли модуль оценки состояния детей, больных церебральным параличом. Отмечалось статистически значимое улучшение показателя утомляемости относительно исходных значений на неделе 12 в группах применения препарата Диспорт® в дозе 10 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность и 15 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность по сравнению с плацебо. По другим модулям оценки статистически значимого улучшения не наблюдалось. После завершения этого исследования 216 пациентов вошли в открытое расширенное исследование (Y-55-52120-147), где они могли получить повторное лечение в соответствии с клинической необходимостью. Лекарственное средство вводили как в дистальные (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так и в проксимальные мышцы (задние бедренные мышцы и бедренные аддукторы), включая многоуровневые инъекции. По оценкам MAS, PGA и GAS, эффективность наблюдалась в течение повторных сеансов лечения в период до 1 лет.

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Диспорт® для лечения спастичности верхних конечностей у детей оценивали в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, контролируемом исследовании, в котором сравнивали дозы 8 ОД/кг и 16 ОД/кг в выбранные мышцы верхней конечности с низкой дозой 2 ОД/кг в контрольной группе (таблица 7). Всего 210 пациентов, ранее не получавших или получавших ботулинический токсин, со спастичностью верхних конечностей при церебральном параличе (оценка по Модифицированной шкале Ашворта (MAS) ≥ 2 в основной целевой группе мышц (PTMG)) были включены в исследование для получения препарата Диспорт®. После первоначального курса лечения препаратом Диспорт® можно назначить до трёх последующих курсов в запланированных дозах 8 ОД/кг или 16 ОД/кг, хотя исследователь может принять решение об увеличении или уменьшении дозы (но не более 16 ОД/кг). Общую дозу препарата Диспорт® вводили внутримышечно в поражённые мышцы верхней конечности, включавшие целевую группу мышц (PTMG) – сгибатели локтей или сгибатели запястий, а также другие мышцы верхней конечности в зависимости от проявления заболевания. В любое одно место инъекции разрешалось вводить не более 0,5 мл лекарственного средства Диспорт® на мышцу. Для точного определения мест инъекций рекомендовано применение методов наведения инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука. Основная переменная эффективности была определена как среднее изменение по сравнению с исходным уровнем мышечного тонуса PTMG на 6 неделе, определяемое с помощью Модифицированной шкалы Ашворта (MAS).

Таблица 7. Изменение показателей MAS на 6 и 16 неделях относительно исходного уровня, PGA и GAS на 6 и 16 неделях – один цикл лечения (популяция ITT). Показатель: Диспорт® 2 ОД/кг (N = 69), Диспорт® 8 ОД/кг (N = 69), Диспорт® 16 ОД/кг (N = 70). Среднее изменение оценки PTMG по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК): 6 неделя, 1 неделя: 6, -1,6, -0,9, -2,0*, -1,2*, -2,3***, -1,5**. Среднее изменение тонуса сгибателя запястья по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК): 6 неделя, 1 неделя: 6, -1,4, -0,9, -1, -6, -0,9, -1, -7, -1, -1. Среднее изменение тонуса сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК): 6 неделя, 1 неделя: 6, -1,1, -0,6, -1, -7**, -0,9*, -1, -9**, -1, -1***. Среднее изменение тонуса сгибателя пальца по шкале MAS относительно исходного уровня (метод НК): 6 неделя, 1 неделя: 6, -0,6, -0,8, -1, -5**, -1,1, -1, -4*, -1, -4*. Среднее изменение оценки GAS: 6 неделя, 1 неделя: 6, 1,8, 1,8, 2, 0, 1,7, 2, 0, 1,9. Общее среднее изменение оценки GAS [a]: 6 неделя, 1 неделя: 6, 52.1, 52.1, 52.6, 54,2, 52.6, 53, 7. НК – наименьший квадрат; PTMG – сгибатели локтей или сгибатели запястий. Среднее изменение по шкале MAS и средней оценки врачей (PGA) базируется на обратном значении, а значение p – на дисперсионном анализе ANCOVA/ANOVA. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,00 1; *** p ≤ 0,000 1 по сравнению с группой применения дозы 2 ОД/кг. [a] Четыре наиболее распространённые цели были основными задачами: «Захват», «Захват и удержание», «Использование конечности как вспомогательной руки» и «Использование пораженной руки в повседневной деятельности». Наблюдали уменьшение спастичности PTMG по шкале Тардьё. У сгибателей локтя угол захвата (Xv3) PTMG был значимым в обеих группах лечения препаратом Диспорт® – 8 ОД/кг и 16 ОД/кг, а также в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ОД/кг на неделе 16 по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ОД/кг на неделе 6. По сравнению с исходным значением уровень спастичности (Y) статистически значимо уменьшался в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ОД/кг на неделях 6 и 16 по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ОД/кг. У сгибателей запястья угол захвата (Xv3) PTMG был значимым по сравнению с исходными значениями угла захвата (Xv3) и уровня спастичности (Y) в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ОД/кг по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ОД/кг на неделе 6, но не в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 8 ОД/кг. Родители пациентов заполняли специальный модуль относительно качества жизни ребёнка с церебральным параличом. Наблюдали статистически достоверное уменьшение утомляемости (р = 0,0443) на неделе 16 относительно исходного уровня в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 8 ОД/кг и улучшение подвижности и равновесия (р = 0,0068) в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ОД/кг по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт® в дозе 2 ОД/кг. Других статистически значимых улучшений по результатам оценки по дополнительным шкалам не наблюдали. У большинства пациентов, пролеченных препаратом Диспорт®, наблюдали более продолжительный ответ, а именно 28 недель (62,3 % в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 8 ОД/кг и 61,4 % в группе лечения препаратом Диспорт® в дозе 16 ОД/кг), хотя более 24 % пациентов в обеих группах нуждались в повторном лечении до 34 недели.

Умеренные и выраженные глабеллярные морщины и латеральные периорбитальные морщины. Во время клинического исследования ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных глабеллярных морщин и латеральных периорбитальных морщин более 4500 пациентов были включены в различные клинические исследования и около 3800 пациентов получали ботулинический токсин типа А.

Глабеллярные морщины. В клинических исследованиях всего 2032 пациентов с умеренными и выраженными глабеллярными морщинами получали ботулинический токсин типа А в рекомендованной дозе 50 ОД. Из них 305 пациентов получали ботулинический токсин типа А в дозе 50 ОД в двух основных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, а 1200 пациентов получали ботулинический токсин типа А в дозе 50 ОД повторно в долгосрочном открытом исследовании фазы III с многократным применением препарата. Остальные пациенты были включены во вспомогательные испытания и исследования по установлению оптимальной дозы. Среднее время появления ответа на лечение составляло от 2 до 3 дней после введения, причём максимальный эффект наблюдался на 30-й день. В обоих базисных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III инъекции ботулинического токсина типа А показали значительное уменьшение выраженности глабеллярных морщин в период до 4 месяцев. В одном из двух базисных исследований этот эффект был значимым и после 5 месяцев. Через 30 дней после инъекции ответ на лечение по оценке исследователей наблюдался у 90 % (273 из 305) пациентов, получавших ботулинический токсин типа А (не выявлено или наличествуют мало выраженные глабеллярные морщины при максимальном нахмуривании), по сравнению с 3 % (4 из 153) пациентов группы плацебо. Через 5 месяцев после инъекции 17 % (32 из 190) пациентов, получавших ботулинический токсин типа А, продемонстрировали ответ на лечение по сравнению с 1 % (1 из 92) пациентов, получавших плацебо в течение исследования. Доля пациентов с максимальным нахмуриванием, ответивших на лечение через 30 дней по результатам самооценки, составила 82 % (251 из 305) в группе ботулинического токсина типа A и 6 % (9 из 153) в группе плацебо. Доля пациентов, продемонстрировавших двукратное улучшение при максимальном нахмуривании, составила 77 % (79 из 103) по оценке исследователя в одном базисном исследовании фазы III. До лечения была оценена подгруппа из 177 пациентов с умеренными или выраженными глабеллярными морщинами в состоянии покоя. Оценка исследователями этой популяции через 30 дней после лечения показала, что 71 % (125 из 177) пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, ответили на лечение по сравнению с 10 % (8 из 78) пациентов, получавших плацебо. Долгосрочное открытое исследование с многократным применением препарата показало, что при повторных циклах терапии сохраняется медиана времени до появления ответа – 3 дней. Частота ответа на лечение при максимальном нахмуривании, определяемая исследователем на 30-й день, сохранялась при повторных циклах терапии (от 80 до 91 % в течение 5 циклов). Частота ответа в состоянии покоя в течение повторных циклов лечения соответствует данным, собранным в исследованиях с однократной дозой: от 56 до 74 % пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, были оценены исследователями как пациенты с ответом на лечение через 30 дней после применения лекарственного средства.

Латеральные периорбитальные морщины. В клинических двойных слепых исследованиях 308 пациентов с умеренными и выраженными латеральными периорбитальными морщинами при максимальной улыбке получали рекомендованную дозу 30 ОД в каждую сторону. При этом 252 пациентов были включены в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III, а 56 пациентов – в двойное слепое исследование фазы II по подбору оптимальной дозы. В исследовании фазы III инъекции ботулинического токсина типа А значительно уменьшили выраженность латеральных периорбитальных морщин по сравнению с плацебо (р ≤ 0,001) на 4-й, 8-й и 12-й неделях (оценивались исследователями при максимальной улыбке). Наблюдалось статистически значимое улучшение при оценивании проявлений латеральных периорбитальных морщин при лечении ботулиническим токсином типа А по сравнению с плацебо (p ≤ 0,010) в пользу ботулинического токсина типа А на 4-й, 8-й и 12-й неделях. Первичную конечную точку оценки эффективности определяли на 4-й неделе после инъекции: оценка исследователей показала, что 47,2 % (119 из 252) пациентов ответили на лечение (не выявлено даже незначительных латеральных периорбитальных морщин при максимальной улыбке) по сравнению с 7,2 % (6 из 83) пациентов, получивших плацебо. При ретроспективном анализе 75 % пациентов (189 из 252), получавших лечение ботулиническим токсином типа А, имели улучшение не менее чем на 1 пункт при максимальной улыбке через 4 недель после введения лекарственного средства по сравнению с 19 % (16 из 83) пациентов, получавших плацебо. В открытом исследовании фазы III участвовали 315 пациентов, которым одновременно лечили как латеральные периорбитальные морщины, так и глабеллярные морщины. Пациентам, которых лечили ботулиническим токсином типа А в двойном плацебо-контролируемом исследовании фазы III, проводили в среднем 3 сеансов лечения латеральных периорбитальных морщин. Медиана интервала между инъекциями при латеральных периорбитальных морщинах, определяемая по протоколу, составляла от 85 до 108 дней. Результаты показали, что эффективность поддерживается при повторных введениях в течение одного года. Уровни удовлетворённости пациентов, определённые на 4-й, 16-й и 52-й неделях после первого введения ботулинического токсина типа А, указывают на то, что 165 из 252 пациентов (65,5 %) были либо очень довольны, либо довольны внешним видом своих латеральных периорбитальных морщин. На 16-й неделе, через 4 недель или после второго введения ботулинического токсина типа А пациентам, рандомизированным к лечению этим лекарственным средством, или после первого применения этого лекарственного средства пациентам, рандомизированным в группу плацебо, количество тех, кто был доволен или очень доволен лечением, составило 233 из 262 (89,0 %). На 52-й неделе, когда субъекты могли получить до пяти циклов лечения ботулиническим токсином типа А (причём один из них был на 48-й неделе), доля очень довольных пациентов составила 255 из 288 (84,7 %). Ни у одного пациента не выявлено нейтрализующих антител после повторных циклов лечения ботулиническим токсином типа А в течение 1 года.

Гипергидроз подмышечных впадин. Эффективность и безопасность препарата Диспорт® для лечения гипергидроза подмышечных впадин оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с участием 152 взрослых с гипергидрозом подмышечных впадин, симптомы которого длились более года; стандартная терапия для этих пациентов оказалась неэффективной. Пациентам в одну подмышечную впадину вводили 200 ОД препарата Диспорт®, а в другую – плацебо. Через 2 недель пациенты получили 100 ОД препарата Диспорт® в подмышечную впадину, в которую ранее вводили плацебо. В первичной конечной точке, то есть через две недели после лечения препаратом Диспорт®, эффективность измеряли как PCF (функция пропорционального изменения потливости по гравиметрическому анализу, мг/мин) относительно исходного уровня. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8. PCF потливости через 2 недель после инъекции. Диспорт® 200 ОД (N = 152), Диспорт® 100 ОД (N = 151), Плацебо (N = 152). Среднее уменьшение (SD): -0,814 (0,239) *#, -0,769 (0,257), -0,051 (0,546). % уменьшения: 81,4, 76,9, 5,1. Медиана уменьшения [диапазон значений]: -0,900 [-1,000; 0,545], -0,845 [-1,000; 0,835], -0,1 10 [-0,917; 3,079]. PCF – функция пропорционального изменения; SD – стандартное отклонение; ОД – единицы; vs – по сравнению с. * Двусторонний t-критерий Диспорт® 200 ОД vs плацебо: p < 0,0001. # Двусторонний t-критерий Диспорт® 200 ОД vs Диспорт® 100 ОД: p = 0,0416.

В этом же исследовании показатель абсолютной потливости был определён как второстепенная конечная точка: при применении препарата Диспорт® в дозе 200 ОД показатель абсолютной потливости снизился с 165 ± 112 мг/мин до 24 ± 27 мг/мин через 2 недель после инъекции, а 86,2 % пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. При применении препарата Диспорт® в дозе 100 ОД показатель абсолютной потливости снизился со 143 ± 111 мг/мин до 31 ± 48 мг/мин через 2 недель после инъекции, а 83,4 % пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. В группе плацебо показатель абсолютной потливости снизился с 173 ± 131 мг/мин до 143 ± 111 мг/мин через 2 недель после инъекции, при этом показатель абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин наблюдали у 3,9 % пациентов. Эффективность наблюдалась в течение до 48 недель. При последующих инъекциях в ходе дополнительного открытого исследования отмечалось аналогичное снижение потоотделения, хотя некоторые данные свидетельствуют, что при последующих курсах лечения эффект может длиться дольше.

Дослідження фармакокінетики ботулінічного токсину на тваринах проблематичне у зв’язку з його високою токсичністю, низькими дозами, що застосовуються, великою молекулярною масою сполуки і труднощами в нанесенні радіоактивної мітки, щоб викликати достатню питому активність токсину. Дослідження з використанням токсину з радіоактивною міткою І 125 виявили, що зв’язування з рецептором є специфічним і насичуваним, а висока щільність рецепторів токсину сприяє підвищенню токсичності. Вивчення дози і часу затримки реакції у дослідженні на тваринах показало, що при застосуванні низьких доз час затримки реакції становив 2–3 дні, а пік ефекту спостерігали через 5–6 днів після ін’єкції. Тривалість дії, що визначалась змінами фокусу очей і м’язовим паралічем, коливалась між 2 тижнями і 8 місяцями. Аналогічні результати, пов’язані з процесом зв’язування, інтерналізації і змінами в нервово-м’язовому синапсі, спостерігаються у людей. Клінічні характеристики.

Диспорт® предназначен для симптоматического лечения фокальной спастичности: - верхних конечностей у взрослых; - нижних конечностей у взрослых с поражением голеностопного сустава после перенесенного инсульта или травматического повреждения головного мозга; - динамической эквинусной деформации стопы у детей в возрасте от 2 лет с детским церебральным параличом, терапию проводят в специализированных лечебных учреждениях; - верхних конечностей у детей с детским церебральным параличом в возрасте от 2 лет. Диспорт® предназначен для симптоматического лечения у взрослых: - спастической кривошеи; - блефароспазма; - гемифациального спазма; - первичного гипергидроза подмышечных впадин тяжелой степени, который не отвечает на применение топических антиперспирантных и антигидротических средств. Диспорт® предназначен для временного улучшения умеренной или выраженной формы: - глабеллярных морщин (вертикальных морщин между бровями) при максимальном нахмуривании и/или - латеральных периорбитальных морщин («гусиные лапки») при максимальной улыбке у взрослых в возрасте до 65 лет, когда резкая выраженность этих морщин оказывает сильное психологическое воздействие на пациента.

• при известной гиперчувствительности к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства;
• при наличии инфекции в местах введения лекарственного средства;
• при наличии тяжелой миастении, синдрома Ламберта – Итона или бокового амиотрофического склероза.

Особые меры безопасности. Особые предостерегающие меры при хранении Лекарственное средство необходимо хранить при температуре от 2 до 8 °С в медицинском учреждении, где проводятся инъекции. Лекарственное средство не должно храниться у пациента.

Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством и отходами Сразу же после проведения инъекции все остатки лекарственного средства Диспорт®, которые могут находиться во флаконе или шприце, следует инактивировать разведенным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1 % активного хлора). Пролитый Диспорт® необходимо собрать с помощью адсорбирующей салфетки, смоченной разведенным раствором натрия гипохлорита. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или вспомогательные материалы, контактировавшие с лекарственным средством, необходимо утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Действие ботулинического токсина может усиливаться при одновременном применении с лекарственными средствами, которые прямо или опосредованно влияют на нервно-мышечную функцию (такими как аминогликозиды, курареподобные недеполяризующие ингибиторы, миорелаксанты). Такие лекарственные средства следует с осторожностью назначать пациентам, получающим лечение ботулиническим токсином, из-за потенциального риска возникновения нежелательных эффектов.

Сообщалось о побочных реакциях (см. раздел «Побочные реакции»), вызванных распространением действия токсина дальше от места введения, что в некоторых случаях вызывало дисфагию, пневмонию и/или значительное истощение, что очень редко приводило к смерти. У пациентов, получающих терапевтические дозы лекарственного средства, может возникнуть выраженная слабость мышц. Риск возникновения таких побочных реакций может быть снижен за счет применения минимальной эффективной дозы и при условии непревышения максимальных рекомендуемых доз. Диспорт® следует применять с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с субклиническими и клиническими проявлениями нарушения нервно-мышечной передачи (например, с тяжелой миастенией). Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к лекарственным средствам типа Диспорт®, которые могут вызвать выраженную мышечную слабость при введении в терапевтических дозах. Пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями относятся к группе повышенного риска возникновения этой побочной реакции. Взрослых пациентов, особенно пожилых людей, со спастичностью нижних конечностей следует лечить ботулиническим токсином типа А с особой осторожностью, поскольку существует повышенный риск падения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей у 6,3 % пациентов наблюдались случаи падения при применении препарата Диспорт® по сравнению с 3,7 % пациентов группы плацебо. Сообщалось о сухости глаз при применении ботулинического токсина типа А для лечения глабеллярных морщин, латеральных периорбитальных морщин, блефароспазма и гемифациального спазма (см. раздел «Побочные реакции»). При применении ботулинических токсинов, в том числе ботулинического токсина типа А, возможно снижение слезоотделения, уменьшение моргания и повреждение роговицы. Очень редко сообщалось о летальных случаях после лечения ботулиническим токсином типа А или В, иногда в связи с дисфагией, пневмопатией (включая одышку, дыхательную недостаточность, остановку дыхания и т. п.) и/или значительной астенией у пациентов. Риск этих побочных реакций повышен у пациентов с расстройствами, приводящими к нарушениям нервно-мышечной передачи, трудностям при глотании или дыхании. Применять данное лекарственное средство таким пациентам следует под наблюдением специалиста и только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск. Пациентов, у которых ранее возникали трудности при глотании и дыхании, следует лечить препаратом Диспорт® с особой осторожностью, поскольку нарушения глотания или дыхания могут усугубляться за счет распространения действия токсина на соответствующие мышцы. Редко возникала аспирация, что является риском при лечении пациентов с хроническими нарушениями функционирования органов дыхания. Нельзя превышать рекомендуемые дозы и частоту применения препарата Диспорт® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентов и их опекунов нужно предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения трудностей при глотании, нарушений речи или функционирования органов дыхания. Ботулинический токсин типа А не следует применять пациентам, у которых развилась стойкая контрактура. Как и при внутримышечных инъекциях, пациентам с удлиненным временем кровотечения, инфекцией или воспалением в предполагаемом месте инъекции ботулинический токсин типа А следует применять только при крайней необходимости. Следует быть осторожными при применении ботулинического токсина типа А, если целевая мышца демонстрирует чрезмерную слабость или атрофию. Диспорт® из одного флакона следует применять для лечения только одного пациента в ходе одной процедуры. Особых мер предосторожности следует придерживаться при приготовлении и введении лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»), при инактивации и утилизации неиспользованного приготовленного раствора (см. раздел «Особые меры безопасности»). Сообщалось о редких случаях образования антител к препарату Диспорт® у пациентов, получавших лечение этим лекарственным средством. Клинически наличие нейтрализующих антител можно подозревать при значительном ухудшении состояния в результате лечения и/или при необходимости постоянного увеличения доз. При лечении глабеллярных морщин важно исследовать анатомию лица пациента перед применением лекарственного средства. Необходимо обратить внимание на асимметрию лица, птоз, чрезмерный дерматохалазис, рубцевание и любые изменения вследствие предыдущих хирургических вмешательств. Инъекции пациентам, у которых ранее наблюдались аллергические реакции на лекарственные средства, содержащие ботулинический токсин типа А, следует проводить только после тщательного рассмотрения этого вопроса. Следует взвесить риск возникновения аллергической реакции по сравнению с пользой от лечения. Педиатрические пациенты Детям со спастичностью, связанной с церебральным параличом, Диспорт® можно применять только с 2 лет. В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении действия токсина у педиатрических пациентов, имевших сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. Обычно в таких случаях применяли дозу, превышающую рекомендуемую (см. раздел «Побочные реакции»). Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича, после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например, в область шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также детей, которые недавно болели аспирационной пневмонией или имели заболевания легких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить только в случае, когда доказано, что преимущества от лечения превышают риски. Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер серии препарата. Применение в период беременности или грудного вскармливания. Беременность Данные о применении комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин беременным женщинам ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз, оказывающих токсическое действие на материнский организм. Диспорт® можно применять во время беременности только в случае, если его польза превышает любой потенциальный риск для плода. Лекарственное средство следует с осторожностью назначать беременным женщинам. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко. Выделение комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко не исследовалось на животных. Не рекомендуется применять комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в период грудного вскармливания.

Существует потенциальный риск возникновения мышечной слабости или нарушений зрения, которые могут временно ограничивать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Одиницы препарата Диспорт® являются специфичными именно для этого лекарственного средства и не могут сравниваться с единицами других лекарственных средств, содержащих ботулинический токсин. Подготовка к введению. Лечение препаратом Диспорт® могут проводить только специалисты, прошедшие соответствующую подготовку. Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства, утилизации см. в разделе «Особые меры безопасности». Открытую центральную часть резиновой пробки флакона необходимо обработать спиртом непосредственно перед проколом. Следует использовать стерильную иглу размером 23 или 25. Каждый флакон предназначен только для однократного использования. Для каждого показания к применению необходимые концентрации являются специфическими (таблицы 9, 10). Таблица 9 Полученная концентрация (ЕД/мл) Объем растворителя* (мл) на флакон, содержащий 300 ОД 500 200 100 0,6 мл 1,5 мл 3 мл * 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Таблица 10 Полученная концентрация (ЕД/мл) Объем растворителя* (мл) на флакон, содержащий 500 ОД 500 200 100 1 мл 2,5 мл 5 мл * 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (без консервантов). При спастичности, связанной с церебральным параличом у детей, дозирование определяют в ЕД на кг массы тела, поэтому для получения объема, необходимого для инъекции, может потребоваться дальнейшее разведение раствора. Фокальная спастичность у взрослых Верхние конечности Дозирование Дозирование в течение начального и последующих сеансов лечения должно быть адаптировано для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения задействованных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и/или побочных реакций при применении препарата Диспорт® в анамнезе. Во время клинических исследований дозы 500 ОД и 1000 ОД были распределены между выбранными мышцами в ходе отдельного сеанса лечения, как показано ниже в таблице 11. Всего в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл лекарственного средства. Общая доза не должна превышать 1000 ОД в ходе отдельного сеанса лечения. Таблица 11 Мышцы, в которые производится инъекция Рекомендуемая доза препарата Диспорт® Flexor carpi radialis (FCR) 100–200 ОД Flexor carpi ulnaris (FCU) 100–200 ОД Flexor digitorum profundus (FDP) 100–200 ОД Flexor digitorum superficialis (FDS) 100–200 ОД Flexor Pollicis Longus 100–200 ОД Adductor Pollicis 25–50 ОД Brachialis 200–400 ОД Brachioradialis 100–200 ОД Biceps brachii (BB) 200–400 ОД Pronator Teres 100–200 ОД Triceps Brachii (длинная головка) 150–300 ОД Pectoralis Major 150–300 ОД Subscapularis 150–300 ОД Latissimus Dorsi 150–300 ОД Несмотря на то что непосредственное место инъекции может быть определено с помощью пальпации, для определения мест инъекций рекомендуется применение методов для наведения инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука. Клиническое улучшение может ожидаться через неделю после инъекции и продолжаться до 20 недель. Инъекции можно повторять примерно 1 раз через 12–16 недель или при необходимости для поддержания эффекта, но не чаще чем 1 раз через 12 недель. Степень и картина мышечной спастичности на момент повторной инъекции могут потребовать изменения дозы препарата Диспорт® и мышц, в которые производится инъекция. Спастичность нижних конечностей с поражением голеностопного сустава Дозирование В ходе клинических исследований дозы от 1000 ОД до 1500 ОД распределялись между отдельными мышцами (таблица 12). Точное дозирование и количество мест для инъекций следует подбирать для каждого пациента индивидуально, в зависимости от размера, количества и расположения вовлеченных в патологический процесс мышц, тяжести спастичности и наличия слабости в мышце, а также реакции пациента на предыдущее лечение. Однако общая доза не должна превышать 1500 ОД. Всего в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл раствора. Таблица 12 Мышцы Рекомендуемая доза Диспорт® (ЕД) Количество мест для инъекций в одной мышце Первичная целевая мышца Soleus 300–550 ОД 2–4 Gastrocnemius: Медиальная головка Латеральная головка 100–450 ОД 1–3 100–450 ОД 1–3 Дистальные мышцы Tibialis posterior 100–250 ОД 1–3 Flexor digitorum longus 50–200 ОД 1–2 Flexor digitorum brevis 50–200 ОД 1–2 Flexor hallucis longus 50–200 ОД 1–2 Flexor hallucis brevis 50–100 ОД 1–2 При повторной инъекции может возникнуть необходимость изменить дозу препарата Диспорт® в зависимости от степени и картины спастичности мышц, подлежащих инъекции. Несмотря на то что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения мест инъекций рекомендуется применение методов для наведения инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука. Повторное лечение препаратом Диспорт® , как правило, можно проводить не чаще чем через каждые 12–16 недель или при необходимости, с учетом возвращения клинических симптомов, но не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. Верхние и нижние конечности Если необходимо лечение верхней и нижней конечностей в течение одного сеанса терапии, дозу лекарственного средства Диспорт®, вводимую в каждую конечность, необходимо определять для каждого пациента индивидуально, однако общая доза не должна превышать 1500 ОД. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Клинический опыт не выявил различий в реакции пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов младшего возраста. Однако следует осуществлять наблюдение за пациентами пожилого возраста для оценки их переносимости препарата Диспорт® ввиду большей частоты сопутствующих заболеваний и лечения другими лекарственными средствами. Приготовление раствора и способ применения Для лечения фокальной спастичности верхних и нижних конечностей у взрослых Диспорт® восстанавливают с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для получения раствора, содержащего 100 ОД на 1 мл, 200 ОД на 1 мл или 500 ОД на 1 мл данного препарата (см. таблицы 9, 10). Диспорт® вводят путем внутримышечной инъекции в вышеуказанные мышцы. Фокальная спастичность у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет Максимальные общие дозы препарата Диспорт® на сеанс лечения и минимальные промежутки времени до повторного сеанса указаны в таблице 13. Таблица 13 Конечность Максимальная общая доза препарата Диспорт® на сеанс лечения Минимальный промежуток времени до повторного сеанса Одна нижняя конечность Обе нижние конечности 15 ОД/кг или 1000 ОД * 30 ОД/кг или 1000 ОД * Не менее 12 недель Одна верхняя конечность Обе верхние конечности 16 ОД/кг или 64 0 ОД * 21 ОД/кг или 84 0 ОД * Не менее 16 недель Верхние и нижние конечности одновременно 30 ОД/кг или 1000 ОД * Не менее 12 – 16 недель * В зависимости от того, какая из доз меньше. Подробную информацию о дозировании и способе применения при данном показании см. ниже. Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей в возрасте от двух лет Дозирование Дозирование в течение начального и последующих сеансов лечения должно быть адаптировано для конкретного лица с учетом размера, количества и расположения задействованных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и/или побочных реакций при применении ботулинических токсинов в анамнезе. В начале лечения целесообразно применять более низкую стартовую дозу. Максимальная общая доза препарата Диспорт®, применяемая в течение сеанса лечения, не должна превышать 15 ОД/кг при введении в одну нижнюю конечность или 30 ОД/кг при введении в обе нижние конечности. Кроме того, общая доза препарата Диспорт® в течение одного сеанса лечения не должна превышать 1000 ОД или 30 ОД/кг в зависимости от того, какая из этих величин меньше. Общую вводимую дозу следует разделить между пораженными спастичными мышцами нижней(-их) конечности(-ей). Если это возможно, дозу, вводимую в одну мышцу, следует распределить между несколькими точками введения. Всего в каждое отдельное место инъекции необходимо вводить не более 0,5 мл лекарственного средства Диспорт®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 14. Таблица 14 Мышцы Рекомендуемая доза препарата Диспорт® при введении в одну мышцу одной ноги (ЕД/кг массы тела) Количество мест для инъекций в одну мышцу Gastrocnemius От 5 до 15 ОД/кг До 4 Soleus От 4 до 6 ОД/кг До 2 Tibialis posterior От 3 до 5 ОД/кг До 2 Общая доза До 15 ОД/кг в одну нижнюю конечность или 30 ОД/кг*, если вводят в обе нижние конечности, но не более 1000 ОД. Примечание. Для одновременного лечения верхних и нижних конечностей общая доза не должна превышать 30 ОД/кг или 1000 ОД*. * В зависимости от того, какая из доз меньше. Несмотря на то что непосредственное место инъекции может быть определено с помощью пальпации, для определения мест инъекций рекомендуется применение методов для наведения инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука. Повторное лечение препаратом Диспорт® следует назначать при уменьшении эффекта предыдущей инъекции, но не чаще чем раз в 1 12 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–22 недели, однако у некоторых пациентов продолжительность ответа была более длительной – 28 недель. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы препарата Диспорт® и мышц, в которые производится инъекция. Клинического улучшения можно ожидать в течение 2 недель после инъекции. Приготовление раствора и способ применения Для лечения спастичности у детей с церебральным параличом Диспорт® восстанавливают с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для получения раствора для внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицы 9, 10). Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет Дозирование Дозирование в течение начального и последующих циклов лечения должно быть адаптировано для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения задействованных мышц, степени тяжести спастичности, наличия местной мышечной слабости, реакции пациента на предыдущее лечение и/или побочных реакций при применении препарата Диспорт® в анамнезе. Начинать лечение целесообразно с более низкой стартовой дозы. Максимальная общая доза препарата Диспорт® в течение сеанса лечения не должна превышать 16 ОД/кг или 640 ОД в целом при введении в одну верхнюю конечность, в зависимости от того, какая из этих доз меньше. При двустороннем введении в течение сеанса лечения максимальная общая доза не должна превышать 21 ОД/кг или 840 ОД в целом, в зависимости от того, какая из этих доз меньше. Общая доза распределяется между пораженными спастичными мышцами верхней(-их) конечности(-ей). Всего в каждое отдельное место инъекции необходимо вводить не более 0,5 мл препарата Диспорт®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 15. Таблица 15 Мышцы Рекомендуемая доза препарата Диспорт® при введении в одну мышцу одной руки (ЕД/кг массы тела) Количество мест для инъекций в одну мышцу Brachialis От 3 до 6 ОД/кг До 2 Brachioradialis От 1,5 до 3 ОД/кг 1 Biceps brachii От 3 до 6 ОД/кг До 2 Pronator teres От 1 до 2 ОД/кг 1 Pronator quadratus От 0,5 до 1 ОД/кг 1 Flexor carpi radialis От 2 до 4 ОД/кг До 2 Flexor carpi ulnaris От 1,5 до 3 ОД/кг 1 Flexor digitorum profundus От 1 до 2 ОД/кг 1 Flexor digitorum superficialis От 1,5 до 3 ОД/кг До 4 Flexor pollicis brevis/ opponens pollicis От 0,5 до 1 ОД/кг 1 Adductor pollicis От 0,5 до 1 ОД/кг 1 Pectoralis Major От 2,5 до 5 ОД/кг До 2 Общая доза До 16 ОД/кг или 640 ОД * в целом в одну руку (не более 21 ОД/кг или 840 ОД * при введении в обе руки) Примечание. Для одновременного лечения верхних и нижних конечностей общая доза не должна превышать 30 ОД/кг или 1000 ОД*. * В зависимости от того, какая из доз меньше. Несмотря на то что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения точных мест рекомендуется применение методов наведения инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука. Повторное лечение препаратом Диспорт® следует назначать при уменьшении эффекта предыдущей инъекции, но не ранее чем через 16 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–28 недель; у некоторых пациентов продолжительность ответа была более длительной – 34 недели или больше. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности на момент повторной инъекции может потребоваться изменение дозы препарата Диспорт® и мышц, в которые производится инъекция. Приготовление раствора и способ применения Для лечения спастичности верхних конечностей у детей с церебральным параличом Диспорт® разводят 0,9 % раствором натрия хлорида для последующего внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицы 9, 10). Фокальная спастичность верхних и нижних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет Дозирование Если необходимо лечение одновременно верхних и нижних конечностей детям от 2 лет, дозу лекарственного средства Диспорт®, вводимую в каждую конечность, необходимо определять для каждого пациента индивидуально в соответствии с рекомендациями по дозированию, приведенными выше. Общая доза в течение сеанса лечения верхних и нижних конечностей одновременно не должна превышать 30 ОД/кг или 1000 ОД в целом в зависимости от того, какая из них меньше. Повторный сеанс лечения в этом случае возможен не ранее чем через 12–16 недель после предыдущего. Оптимальное время выбирается в зависимости от индивидуального течения заболевания и ответа на лечение. Приготовление раствора и способ применения Для лечения у детей с церебральным параличом фокальной спастичности верхних и нижних конечностей одновременно приготовление раствора и способ применения такие же, как описано в разделах о фокальной спастичности верхних конечностей и фокальной спастичности нижних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет. Спастическая кривошея Дозирование Дозы лекарственного средства, рекомендованные для лечения кривошеи, применяют взрослым независимо от возраста при условии, что масса тела пациентов в норме, а мышцы шеи развиты удовлетворительно. Дозу лекарственного средства можно уменьшить в случае существенного снижения массы тела пациента или для пациентов пожилого возраста со сниженной мышечной массой тела. Начальная рекомендуемая доза для лечения спастической кривошеи составляет 500 ОД для одного пациента, которую вводят частями в 2 или 3 наиболее активных мышцы шеи. · При лечении ротационной кривошеи (rotational torticollis) 500 ОД вводят следующим образом: 350 ОД вводят в ремневидную мышцу головы (m. splenius capitis) ипсилатерально направлению поворотов подбородка/головы и 150 ОД – в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus) контралатерально направлению поворотов. · При боковой кривошеи (laterocollis) 500 ОД вводят следующим образом: 350 ОД вводят ипсилатерально в ремневидную мышцу головы (m. splenius capitis) и 150 ОД – ипсилатерально в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus). В случаях, связанных с поднятием плеча, ипсилатеральная трапециевидная мышца (m. trapezius) или мышца, поднимающая лопатку (m. levator scapulae), могут также потребовать лечения при наличии видимой гипертрофии мышц или по результатам электромиографии (ЭМГ). Если лекарственное средство необходимо вводить в 3 мышцы, 500 ОД распределяются следующим образом: 300 ОД вводят в ремневидную мышцу головы (m. splenius capitis), 100 ОД – в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus) и 100 ОД – в третью мышцу. · При задней кривошее (retrocollis) доза 500 ОД распределяется следующим образом: по 250 ОД вводят в каждую ремневидную мышцу головы (m. splenius capitis). Двусторонние инъекции в ремневидные мышцы могут повысить риск возникновения слабости мышц шеи. · Лечение других форм кривошеи непосредственно связано со знаниями специалиста и данными ЭМГ, помогающими выявить и лечить наиболее активные мышцы. ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм кривошеи, при повторных введениях после неудачных инъекций в неосложненных случаях и при введении лекарственного средства в глубокие мышцы или пациентам с избыточной массой тела, шейные мышцы которых не выявляются при пальпации. При последующих введениях дозу лекарственного средства можно скорректировать в зависимости от клинического эффекта и с учетом побочного действия. Рекомендуется применять дозы в пределах от 250 ОД до 1000 ОД, хотя более высокие дозы могут повысить количество побочных реакций, в том числе вызвать появление дисфагии. Максимальная доза не должна превышать 1000 ОД. Появление клинического эффекта при лечении кривошеи ожидается в течение 1 недели после инъекции. Инъекции можно повторять примерно 1 раз через 16 недель или при необходимости для поддержания эффекта, но не чаще чем 1 раз через 12 недель.

Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт® детям для лечения спастической кривошеи не были продемонстрированы. Приготовление раствора и способ применения Для лечения спастической кривошеи во флакон, содержащий Диспорт®, вводят 0,9 % раствора натрия хлорида для того, чтобы получить раствор с концентрацией 500 ОД лекарственного средства в 1 мл (см. таблицы 9, 10). Диспорт® вводят внутримышечно по схеме, приведённой выше. Блефароспазм и гемифациальный спазм Дозирование В ходе клинического исследования по определению оптимальной дозы препарата Диспорт® для лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма установлена значительная эффективность дозы 40 ОД на каждый глаз. При применении доз 80 ОД и 120 ОД на глаз эффект был более длительным. Однако частота местных побочных реакций, в том числе птоза, зависела от дозы. Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма максимальная доза не должна превышать 120 ОД на каждый глаз. Инъекцию 10 ОД (0,05 мл) медиально и 10 ОД (0,05 мл) латерально следует делать в соединение между преseptальной и орбитальной частями в верхние (3 и 4) и нижние точки (5 и 6) круговых мышц каждого глаза (см. рис. 1). Для снижения риска птоза следует избегать инъекций рядом с мышцей, поднимающей верхнее веко (m. levator palpebrae superioris). Рис. 1 Для инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра, чтобы избежать попадания в мышцу, поднимающую веко. На рис. 1 показаны места для инъекций. Облегчения симптомов следует ожидать в течение 2–4 дней, максимальный эффект – в течение 2 недель. Инъекции следует повторять примерно 1 раз через 12 недель или при необходимости для предотвращения повторного возникновения симптомов, но не раньше чем через 12 недель. При повторном применении препарата, если эффект первоначального лечения незначителен, дозу на каждый глаз следует повысить до 60 ОД: по 10 ОД (0,05 мл) медиально и по 20 ОД (0,1 мл) латерально – или до 80 ОД: по 20 ОД (0,1 мл) медиально и по 20 ОД (0,1 мл) латерально – или до 120 ОД: по 20 ОД (0,1 мл) медиально и по 40 ОД (0,2 мл) латерально сверху и снизу каждого глаза по схеме, описанной выше. Можно также проводить дополнительные инъекции в лобную мышцу над бровью (1 и 2, рис. 1), если спазмы в этих местах вызывают ухудшение зрения. При одностороннем блефароспазме инъекции должны ограничиваться областью поражённого глаза. Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить таким же образом, что и пациентов с односторонним блефароспазмом. Рекомендованные дозы применяют взрослым независимо от возраста, включая пожилых пациентов.

Применение больших доз лекарственного средства может вызвать отдалённый и глубокий нервно-мышечный паралич. Передозировка может привести к повышению риска попадания нейротоксина в системный кровоток, что может вызвать осложнения, связанные с проявлениями перорального отравления ботулиническим токсином (например, дисфагией и дисфонией). В случае возникновения паралича дыхательных мышц необходимо провести искусственную вентиляцию лёгких. Рекомендуется общая поддерживающая терапия. В случае передозировки пациента следует проверить на признаки чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц. При необходимости следует начать симптоматическое лечение. Симптомы передозировки могут проявиться не сразу после инъекции. В случае случайной инъекции или приёма внутрь пациента необходимо на несколько недель оставить под наблюдением врача в связи с возможным появлением симптомов чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц.

Сообщалось о побочных реакциях, вызванных распространением действия токсина дальше от места введения (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, мышечно-скелетная боль, мышечно-скелетная ригидность, в очень редких случаях – летальный исход (см. раздел «Особенности применения»)). Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности в пострегистрационный период. Частота возникновения побочных реакций во время плацебо-контролируемых исследований при однократном применении препарата установлена по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна. У пациентов, проходивших лечение по различным показаниям, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошею и спастичность вследствие церебрального паралича или инсульта/травматического повреждения головного мозга, гипергидроз подмышечных впадин, наблюдались нижеуказанные нежелательные реакции (см. таблицу 16). Таблица 16 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны нервной системы Редко Невралгическая амиотрофия Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто Зуд Редко Сыпь на коже Общие нарушения и нарушения в месте введения Часто Астения, утомляемость, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, зуд, отек) Частота специфических побочных реакций по каждому показанию Зарегистрированы побочные реакции, связанные с индивидуальными показаниями (см. таблицы 17–26). Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых Таблица 17 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто Дисфагия* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях * Частоту возникновения дисфагии определяли на основании объединенных данных открытых исследований. Дисфагия не наблюдалась during двойных слепых исследований применения препарата для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых. Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых Таблица 18 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Дисфагия Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Мышечная слабость, миалгия Общие нарушения и нарушения в месте введения Часто Астения, утомляемость, гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, образование синяков, сыпь, зуд) Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур Часто Падения Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей в возрасте от 2 лет Таблица 19 Класс систем органов Частота Побочная реакция Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Миалгия, мышечная слабость Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Недержание мочи Общие нарушения и нарушения в месте введения Часто Гриппоподобное заболевание, реакции в месте введения (боль, покраснение, образование синяков и т. д.), нарушение походки, утомляемость Нечасто Астения Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением процедур Часто Падения Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом в возрасте от 2 лет Таблица 20 Класс систем органов Частота Побочная реакция на препарат Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей Часто Слабость мышц, боль в конечности Нечасто Миалгия Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата Часто Гриппоподобный синдром, астения, утомляемость, образование синяков в месте инъекции Нечасто Экзема в месте инъекции, боль в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, отек места инъекции Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Кожная сыпь Спастическая кривошея Таблица 21 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение, парез мимической мускулатуры Со стороны органов зрения Часто Нечеткость зрения, снижение остроты зрения Нечасто Диплопия, птоз Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Дисфония, одышка Редко Аспирация Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Дисфагия, сухость во рту Нечасто Тошнота Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечная слабость Часто Боль в шее, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в конечностях, мышечно-скелетная ригидность Нечасто Мышечная атрофия, нарушение функционирования челюсти Возникновение дисфагии зависит от дозы и чаще всего наблюдается после инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. Необходимо соблюдать диету до исчезновения симптомов. Обычно эти побочные реакции исчезают в период от двух до четырех недель. Блефароспазм и гемифациальный спазм Таблица 22 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны нервной системы Часто Парез мимической мускулатуры Нечасто Паралич VII черепного нерва Со стороны органов зрения Очень часто Птоз Часто Диплопия, сухость глаз, повышенное слезотечение Редко Офтальмоплегия Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Отек века Редко Заворот века Побочные эффекты могут возникать в связи с глубокими или неправильно проведенными инъекциями препарата Диспорт®, временно парализующими смежные группы мышц. Гипергидроз подмышечных впадин Таблица 23 Класс систем органов Частота Побочная реакция Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Компенсаторное потоотделение Умеренные и выраженные глабеллярные морщины Таблица 24 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Временный парез лица (вследствие временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций, преимущественно характеризует острый парез) Нечасто Головокружение Со стороны органов зрения Часто Астенопия, птоз века, отек века, повышенное слезоотделение, сухость глаз, мышечные судороги (подергивания мышц вокруг глаз) Нечасто Нарушения зрения, нечеткость зрения, диплопия Редко Нарушения глазных движений Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто Зуд, сыпь Редко Крапивница Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Реакции в месте инъекции (покраснение, отек, раздражение, сыпь, зуд, парестезия, боль, дискомфорт, жгучая боль и образование синяков) Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность Умеренные и выраженные латеральные периорбитальные морщины Таблица 25 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны нервной системы Часто Головная боль, временный парез лица (вследствие временного пареза мышц лица в проксимальных участках инъекций) Со стороны органов зрения Часто Редко Птоз века, отек века Сухость глаз Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Реакции в месте инъекции (например гематома, отек, зуд) Пострегистрационный период Таблица 26 Класс систем органов Частота Побочная реакция Со стороны иммунной системы Неизвестна Гиперчувствительность Со стороны нервной системы Неизвестна Гипоестезия Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Неизвестна Мышечная атрофия Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Порошок (нераспечатанный флакон) Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Приготовленный раствор Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С. С микробиологической точки зрения, если способ приготовления раствора не исключает риска микробного загрязнения, лекарственное средство следует применить немедленно. Если лекарственное средство не использовано немедленно, за время и условия хранения до использования ответственность несёт пользователь.

300 ОД: Порошок для раствора для инъекций в стеклянном флаконе вместимостью 3 мл, укупоренном резиновой пробкой, обжимным алюминиевым колпачком и закрытом защитным колпачком «flip-off»; 1 флакон с порошком в картонной коробке. 500 ОД: Порошок для раствора для инъекций в стеклянном флаконе вместимостью 3 мл, укупоренном резиновой пробкой, обжимным алюминиевым колпачком и закрытом защитным колпачком «flip-off»; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

За рецептом.

ИПСЕН БИОФАРМ ЛИМИТЕД / IPSEN BIOPHARM LIMITED. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. ЭШ РОУД РЕКСХЕМ ИНДАСТРИАЛ ЭСТЕЙТ РЕКСХЕМ LL13 9UF, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ / ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM. Заявитель. ИПСЕН ФАРМА / IPSEN PHARMA. Местонахождение заявителя. 65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция / 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.