Диметилфумарат-Віста 240 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Диметилфумарат-Виста (Dimethylfumarate-Vista)

активное вещество: диметилфумарат; капсула с модифицированным высвобождением 1 содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата; вспомогательные вещества: ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; покрытие, органический слой: водная суспензия с изопропиловым спиртом, состоящая из метакрилатного сополимера (тип А), изопропилового спирта, натрия лаурилсульфата, триэтилцитрата; покрытие, водный слой: водная суспензия, состоящая из метакрилатного сополимера (тип А), твина 80, натрия лаурилсульфата, талька, симетикона, триэтилцитрата, кремния диоксида. Состав твердой желатиновой капсулы, содержащей 25 мини-таблеток: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий FCF (Е 133). Состав чернил: шеллак, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), аммония гидроксид (Е 527).

Капсулы с модифицированным высвобождением. Основные физико-химические свойства: 120 мг: капсула (размер 0) с белым корпусом и светло-зелёной крышечкой, на корпусе радиально нанесено «DFT 120». Содержимое капсулы – белые мини-таблетки; 240 мг: капсула (размер 0) со светло-зелёным корпусом и крышечкой, на корпусе радиально нанесено «DFT 240». Содержимое капсулы – белые мини-таблетки.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты. Диметилфумарат. Код АТХ L04A X07. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного производного 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD (P) H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]). Влияние на иммунную систему В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители. В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотип лимфоцитов за счёт подавления профилей провоспалительных цитокинов (T H 1, T H 17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (T H 2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В III фазе исследования у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем приблизительно на 30 % от их исходного значения в течение первого года с последующим достижением плато). Фармакокинетика Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита монометилфумарата. Фармакокинетические данные были получены у субъектов с рассеянным склерозом, а также у здоровых добровольцев. Абсорбция Время достижения максимальной концентрации (T max ) монометилфумарата составляет 2‑2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твёрдые капсулы препарата Диметилфумарат-Виста содержат микротаблетки, которые защищены энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средний пик концентрации (C max ) у пациентов с рассеянным склерозом составил 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) – 8,02 часа×мг/л. В целом C max и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приёма препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы С max составило 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двух- и трёхкратном приёме). Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи из-за лучшей переносимости побочных реакций (приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта). Распределение Кажущийся объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40 %. Биотрансформация У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причём менее 0,1 % дозы выводится в виде неизменённого диметилфумарата с мочой. Сначала он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровообращения. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P 450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14 C-диметилфумарата было определено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с высвобождением CO 2 как основного пути выведения. Экскреция выдыхания CO 2 является основным путём элиминации диметилфумарата, что составляет 60 % дозы. Элиминация почками и с фекалиями является вторичным путём элиминации и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно. Период полувыведения (Т½) монометилфумарата короткий (примерно 1 час) и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается. Накопление неизменённого диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме. Линейность: концентрация диметилфумарата возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении. Фармакокинетика в особых группах пациентов: основываясь на результатах дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой влияния (по C max и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях. Возраст и пол не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не изучена. Дети: фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n=21). Фармакокинетика диметилфумарата у пациентов подросткового возраста была такой же, как у взрослых (C max : 2,00±1,29 мг/л; AUC 0-12ч : 3,62 ± 1,16 часа×мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 часа×мг/л). Почечная недостаточность Поскольку выведение почками является вторичным путем выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % от введенной дозы, оценка фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью не проводилась. Нарушение функции печени Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась. Клинические характеристики Показания Лекарственный препарат Диметилфумарат-Виста показан для лечения взрослых и детей в возрасте от 13 лет и пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Противоопухолевые, иммуносупрессивные или кортикостероидные препараты Не проводилось исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при их одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Вакцины Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может быть рассмотрено during терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (всего участвовали 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раз в сутки в течение по меньшей мере 6 месяцев (n = 38) или нектопегилированный интерферон в течение по меньшей мере 3 месяцев (n = 33), установлен сопоставимый иммунный ответ (определяемый как ≥ двукратное повышение от титра до предшествующей прививки) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточно-независимый антиген) различался в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определяемый как увеличение уровня титра антител к трем вакцинам в 4 раза, был достигнут меньшим количеством пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококкового серотипа 3 отмечались в пользу нектопегилированного интерферона. Нет клинических данных о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, применяющим лекарственный препарат Диметилфумарат-Виста. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому их не следует применять пациентам, получающим препарат Диметилфумарат-Виста, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск её проведения. Другие производные фумаровой кислоты Во время применения препарата Диметилфумарат-Виста следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения). У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как он достигает системного кровотока, дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции ферментов системы цитохрома Р 450 , так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата с белками плазмы крови. Влияние других веществ на диметилфумарат В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, применяемые для лечения рассеянного склероза (внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат), не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль. Данные исследований на здоровых добровольцах позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквивалента) в лекарственной форме без покрытия энтеросолюбильной оболочкой за 30 минут до применения диметилфумарата в течение 4 дней и в течение 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны рассматриваться до одновременного применения с диметилфумаратом у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось. Одновременная терапия диметилфумаратом с нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции»). Употребление умеренного количества алкоголя не влияло на терапевтическое действие диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Употребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) следует избегать в течение часа после применения лекарственного средства Диметилфумарат-Виста, так как алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций. Влияние диметилфумарата на другие вещества Исследования in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р 450 не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными оральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявило каких-либо значимых изменений экспозиции. Не проводили исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены; влияние диметилфумарата на их действие не ожидается. Дети Исследования взаимодействий проводили только у взрослых пациентов. Особенности применения Кровь / лабораторные анализы Функция почек Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота, мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяца лечения, каждые 6‑12 месяца соответственно в соответствии с клиническими показаниями. Функция печени Применение диметилфумарата может вызывать индуцированное лекарственными средствами повреждение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥3 верхней границы нормы) и повышение общего уровня билирубина (≥2 верхней границы нормы). Нарушение функции печени может возникать сразу после применения препарата, через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения, в соответствии с клиническими показаниями. Лимфоциты У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения. Перед началом лечения диметилфумаратом следует сделать полный анализ крови, включая количество лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, тщательная оценка возможных причин должна быть завершена до начала лечения диметилфумаратом. Влияние диметилфумарата не изучали у пациентов, которые на начало применения препарата имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать осторожность. Лекарственное средство не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10 9 /л). После начала терапии каждые 3 месяца должен проводиться полный анализ крови, включая количество лимфоцитов. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с лимфопенией из-за повышенного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и придерживаться следующих рекомендаций: · у пациентов с количеством лимфоцитов < 0,5x10 9 /л, которое длится более 6 месяцев, следует рассмотреть необходимость прерывания применения лекарственного средства; · у пациентов со стойким умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов от ≥ 0,5 ×10 9 /л до < 0,8 × 10 9 /л в течение более 6 месяцев следует проводить оценку соотношения польза-риск лечения диметилфумаратом; · для пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной лабораторно, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут дополнительно увеличить индивидуальный риск возникновения ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже). Подсчет количества лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя. После нормализации количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о возобновлении лечения диметилфумаратом после прекращения лечения должно основываться на клинической оценке. Магнитно-резонансная томография (МРТ) До начала применения лекарственного средства Диметилфумарат-Виста должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать согласно национальным и местным рекомендациям. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при длительной лимфопении средней и тяжелой степени. ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или к летальному исходу. Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при лимфопении (количество лимфоцитов меньше НМН). Длительная лимфопения средней и тяжелой степени повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключить у пациентов с легкой лимфопенией. Дополнительные факторы, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ на фоне лимфопении: - продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1‑5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна; - значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»); - предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже). Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, предполагают ПМЛ. При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, что приводит к изменению личности. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать свою семью или сиделок о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность тестирования на антитела против JCV в сыворотке крови не изучали у пациентов, получавших диметилфумарат. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела против JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности заражения инфекцией JCV. Если у пациента развилась ПМЛ, приём диметилфумарата необходимо полностью прекратить. Предшествующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами. Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при смене терапии с других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможно влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат. Случаи ПМЛ встречались у пациентов, ранее леченных натализумабом, для которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения применения натализумаба, могут не иметь лимфопении. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата произошли у пациентов с проведенной предшествующей иммуномодулирующей терапией. При смене терапии, модифицирующей течение заболевания, на диметилфумарат следует учитывать T½ и механизм действия других препаратов, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, одновременно снижая риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется проводить полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность Диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство в этой группе пациентов. Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения Диметилфумарат не изучали у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство в этой группе пациентов. Приливы Во время клинических исследований у 34 % пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Из данных исследований следует, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислотой без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих от приливов. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасны для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть информированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов. Анафилактические реакции О случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом сообщалось в пострегистрационных наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, высыпания или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут также возникнуть в любое время в период лечения, они могут быть серьёзными и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии, и не возобновлять лечение.

Инфекции

В III фазе плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что частота случаев инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьёзных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, применявших диметилфумарат и плацебо, соответственно. Однако из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата, если у пациента развилась серьёзная инфекция, следует прекратить применение препарата. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, принимающие препарат Диметилфумарат-Виста, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьёзными инфекциями не должны начинать лечение препаратом Диметилфумарат-Виста, пока инфекции не будут вылечены. У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8×10 9 /л или < 0,5×10 9 /л не наблюдалось увеличения частоты серьёзных инфекций. Если терапия продолжается при наличии средней или тяжёлой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ.

Инфекции герпес-зостер

Во время применения диметилфумарата зафиксированы случаи инфекций герпес-зостер. Большинство случаев были несерьёзными, однако сообщалось о серьёзных случаях, включая диссеминированный герпес-зостер, герпес-зостер с поражением глаз и ротовой полости, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит, герпесвирусный менингомиелит. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их излечения. Начало лечения Лечение препаратом Диметилфумарат-Виста следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Синдром Фанкони Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом являются важными для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При необъяснимых симптомах следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования. Вспомогательные вещества Соединения натрия Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Пропиленгликоль Лекарственный препарат Диметилфумарат-Виста содержит пропиленгликоль, который может вызывать симптомы, сходные с возникающими при употреблении алкоголя. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Имеется умеренный объем данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 результатов беременности), основанный на регистре беременностей и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В регистре беременности было зарегистрировано 289 проспективно собранных исходов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, которые подвергались воздействию диметилфумарата. Из данных, собранных в регистре беременности, известно, что средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составила 4,6 гестационных недель с ограниченным воздействием после шестой недели беременности (исходы у 44 беременных). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на пороки развития или фето- / неонатальную токсичность по сравнению с общей популяцией. Риск длительного воздействия диметилфумарата или воздействия на более поздних стадиях беременности неизвестен. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять лекарственное средство Диметилфумарат-Виста в период беременности. Препарат можно назначать в период беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникают ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных / грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Диметилфумарат-Виста должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка. Фертильность Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижения фертильности. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство Диметилфумарат-Виста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Способ применения и дозы Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Способ применения Для перорального применения. Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать или жевать, поскольку кишечнорастворимое покрытие микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозирование Начальная доза препарата составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки. В случае если пациент пропускает приём дозы, двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу только в том случае, если интервал между дозами составляет 4 часа. В противном случае пациент должен дождаться следующей запланированной дозы. Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может уменьшить вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендуемую поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки.

Препарат Диметилфумарат-Виста следует принимать во время приёма пищи. Для тех пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость.

Специальные популяции Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях диметилфумарата участвовало ограниченное количество пациентов в возрасте от 55 лет. Также в исследование не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами. С учётом механизма действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при применении его пациентам пожилого возраста.

Почечная и печёночная недостаточность Диметилфумарат не исследовали у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью. Основываясь на данных клинических фармакологических исследований, коррекция дозы у этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжёлой почечной и печёночной недостаточностью необходимо проводить с осторожностью.

Дети Дозирование одинаковое для взрослых и детей в возрасте от 13 лет. Данные о детях в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Побочные реакции», однако рекомендации по дозированию дать невозможно. Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет. Передозировка Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Лечение. Не существует известных терапевтических вмешательств, направленных на усиление элиминации диметилфумарата, не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями. Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Наиболее частыми побочными реакциями являются приливы (35 %) и явления со стороны желудочно-кишечного тракта (то есть диарея (14 %), тошнота (12 %), боль в животе (10 %), боль в верхней части живота (10 %). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У таких пациентов эти явления могут продолжать периодически возникать во время лечения диметилфумаратом. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению лечения, являются приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %). В фазах 2 и 3 плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследований в целом 2513 пациентов получали диметилфумарат в течение периодов до 12 лет с общей экспозицией, эквивалентной 11 318 человеко-лет. В целом 1169 пациентов получали не менее 5 лет лечения диметилфумаратом, а 426 пациентов получали не менее 10 лет лечения диметилфумаратом. Опыт неконтролируемых клинических исследований согласуется с опытом плацебо-контролируемых клинических исследований. Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и в спонтанных сообщениях, представлены в таблице ниже. Частота возникновения побочных реакций ниже выражена в соответствии с такими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту). Системно-органный класс MedDRA Нежелательная реакция Категория частоты Инфекции и инвазии гастроэнтерит часто прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) частота неизвестна опоясывающий герпес частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы лимфопения часто лейкопения часто тромбоцитопения нечасто Со стороны иммунной системы гиперчувствительность нечасто анафилаксия частота неизвестна одышка частота неизвестна гипоксия частота неизвестна гипотензия частота неизвестна ангионевротический отек частота неизвестна Со стороны нервной системы ощущение жжения часто Со стороны сосудов приливы очень часто прилив жара часто Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения ринорея неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта диарея очень часто тошнота очень часто боль в верхней части живота очень часто боль в животе очень часто рвота часто диспепсия часто гастрит часто нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто Со стороны печени и желчевыводящих путей повышение уровня АСТ часто повышение уровня АЛТ часто лекарственное поражение печени частота неизвестна Со стороны кожи и подкожных тканей зуд часто сыпь часто эритема часто облысение часто Со стороны почек и мочевыводящих путей протеинурия часто Общие нарушения и реакции в месте введения ощущение жара часто Лабораторные и инструментальные данные кетонурия очень часто альбуминурия часто снижение количества лейкоцитов часто Описание отдельных нежелательных реакций Приливы В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как прилив крови или прилив жара, однако может включать в себя и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и ощущение жжения). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих приливы, эти явления могут проявляться периодически в ходе терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом 3 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов серьезной степени тяжести, которые характеризовались генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут проявляться периодически в ходе терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта пациентами отмечалась как легкая или средняя. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат. Функция печени На основании данных плацебо-контролируемых исследований у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Ось переклад:

Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зарегистрировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в < 1 % случаев. Данное прекращение лечения было сходным у пациентов, получавших диметилфумарат и плацебо. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях. При применении диметилфумарата в пострегистрационном периоде было зарегистрировано повышение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное повреждение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), которое исчезло после прекращения лечения.

Лимфопения. В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось приблизительно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5x10 9 /л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2x10 9 /л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. У клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41 % пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определённую в этих исследованиях как < 0,91 × 10 9 /л). Лёгкая лимфопения (количество от ≥0,8×10 9 /л до <0,91×10 9 /л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов составляло от ≥ 0,5×10 9 /л до < 0,8×10 9 /л), сохраняющаяся в течение не менее 6 месяцев, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжёлая лимфопения (количество <0,5×10 9 /л), сохранявшаяся в течение по меньшей мере шести месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов. У большинства пациентов с тяжёлой лимфопенией количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5×10 9 /л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48‑й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) уровень CD4+ Т-клеток был умеренным (количество от ≥ 0,2x10 9 /л до < 0,4x10 9 /л) или тяжёлым (< 0,2x10 9 /л), снижался до показателя у 37 % или у 6 % пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки чаще снижались до показателя у 59 % пациентов при количестве < 0,2x10 9 /л и у 25 % пациентов при количестве < 0,1x10 9 /л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом при количестве лимфоцитов ниже НПН, проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов до НПН. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжёлой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, применявшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжёлой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5х10 9 /л в течение 3,5 года) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от> 0,5x10 9 /л до < НПН, как определено в лабораторных стандартах). В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1x10 9 /л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 x10 9 /л) и больше коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от < 0,5 x10 9 /л до < НПН). Итак, у этих пациентов было повышено соотношение CD4+/CD8+. Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет. Инфекции опоясывающего герпеса Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом получали диметилфумарат, примерно 5 % имели один или несколько случаев опоясывающего герпеса, из которых 42 % были легкими, 55 % – умеренными, а 3 % – тяжелыми. Начало действия первой дозы диметилфумарата варьировало примерно от 3 месяцев до 10 лет. У четырех пациентов наблюдались побочные реакции, которые были обратимыми. У большинства больных, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с таким же количеством лимфоцитов ниже НПН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса были несерьезными и исчезали после лечения. Имеются ограниченные данные об абсолютном количестве лимфоцитов (АКЛ) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговых наблюдениях. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8x10 9 /л до 0,5x10 9 /л) или тяжёлая (от < 0,5x10 9 /л до 0,2x10 9 /л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей В плацебо-контролируемых исследованиях показатели кетонов в моче (1+ или выше) были выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Никаких неблагоприятных клинических последствий данного явления не наблюдалось. Уровень 1,25‑дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения по отношению к исходному уровню через 2 лет составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровни паратиреоидного гормона увеличились у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 лет составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов. Дети В 96-недельном открытом рандомизированном активно контролируемом исследовании дети с рассеянным склерозом (n = 7 в возрасте от 10 до менее чем 13 лет и n = 71 в возрасте от 13 до менее чем 18 лет) получали 120 мг 2 раз в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раз в сутки в течение последующего периода лечения. Профиль безопасности у педиатрических пациентов оказался сходным с тем, который ранее наблюдался у взрослых пациентов. Дизайн педиатрического клинического исследования отличался от плацебо-контролируемых клинических исследований для взрослых. Таким образом, нельзя исключить вклад дизайна клинических исследований в многочисленные различия нежелательных реакций между детьми и взрослыми пациентами. Расстройства желудочно-кишечного тракта, а также расстройства дыхания, грудной клетки и средостения, а также такие побочные реакции, как головная боль и дисменорея, чаще (≥ 10 %) наблюдались у детей, чем у взрослых. Эти побочные реакции были зарегистрированы в следующих процентах у педиатрических пациентов: • головная боль наблюдалась у 28 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 36 % пациентов, получавших интерферон бета-1а; • сообщалось о желудочно-кишечных расстройствах у 74 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 31 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них чаще всего сообщалось о боли в животе и рвоте при применении диметилфумарата; • респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства были зарегистрированы у 32 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 11 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них при применении диметилфумарата чаще всего сообщалось о боли в ротоглотке и кашле; • сообщалось о дисменорее у 17 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 7 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании с участием педиатрических пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг дважды в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг дважды в сутки в течение оставшегося периода лечения; n = 22), с последующим 96-недельным продлением исследования (240 мг дважды в сутки; n = 20), профиль безопасности оказался аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: по 10 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной пачке (для дозировки 120 мг). По 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной пачке (для дозировки 240 мг).

По рецепту. Производители Синтон Чили Лтда. Синтон Испания, С.Л. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности: Эль Кастаньо № 145, Лампа, Сантьяго, 0000, Чили. Ул. К/Кастельо, н о 1, Сант Бой де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.