Диметилфумарат-Тева 240 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Диметилфумарат-Тева (Dimethylfumarate-Teva)

действующее вещество: диметилфумарат; 1 капсула гастрорезистентная твердая содержит диметилфумарата 120 мг или 240 мг; вспомогательные вещества: содержимое капсулы: микрокристаллическая силицированная целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат, дисперсия метакрилатного сополимера, тальк; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый синий FCF (Е 133), краситель эритрозин (Е 127), краситель специальный красный AG (Е 129).

Гастрорезистентные твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: гастрорезистентные твёрдые капсулы по 120 мг: твёрдые желатиновые капсулы с белым непрозрачным корпусом и светло-голубой непрозрачной крышечкой с надписью «A188» на крышке и корпусе, заполненные таблетками белого или почти белого цвета; гастрорезистентные твёрдые капсулы по 240 мг: твёрдые желатиновые капсулы со светло-голубым непрозрачным корпусом и светло-голубой непрозрачной крышечкой с надписью «A240» на крышке и корпусе, заполненные таблетками белого или почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Код АТХ L04AX07.

Механизм действия. Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамические реакции диметилфумарата, по-видимому, преимущественно опосредуются активацией пути транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному производному 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует регуляцию Nrf2-зависимых антиоксидантных генов у пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназы, хинона 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему. В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, основной метаболит диметилфумарата, существенно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы в доклинических моделях. В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотип лимфоцитов за счет супрессивной регуляции профилей провоспалительных цитокинов (T H 1, T H 17) и смещения в сторону противовоспалительной продукции (T H 2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на множественных моделях воспаления и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях 3 фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом среднее количество лимфоцитов уменьшилось в среднем примерно на 30% от их исходного значения в течение первого года с последующим плато. В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН, 910 клеток/мм3), проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов до НГН.

Клиническая эффективность и безопасность. Были проведены два 2-летних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования [исследование 1 (DEFINE) с участием 1234 человек и исследование 2 (CONFIRM) с участием 1417 человек] у пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами рассеянного склероза (РС) в эти исследования не включались. Эффективность и безопасность были продемонстрированы у лиц с оценкой по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) от 0 до 5 включительно, которые имели не менее 1 рецидива в течение года до рандомизации или у которых в течение 6 недель до рандомизации было проведено магнитно-резонансное томографическое исследование головного мозга (МРТ) и выявлено не менее одного очага, накапливающего гадолиний (Gd+). В исследовании 2 также проводилось сравнение с глатирамера ацетатом.

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания. В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания наблюдалось стабильное влияние лечения на рецидивы, тогда как влияние на время до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

При пероральном применении диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу эстеразами и превращается в свой основной метаболит монометилфумарат, который также является активным. Диметилфумарат не поддается количественному определению в плазме после перорального применения лекарственного средства, поэтому все фармакокинетические параметры определялись для монометилфумарата. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Абсорбция. Время достижения максимальной концентрации (T max ) монометилфумарата составляет 2-2,5 часа. Поскольку гастрорезистентные твердые капсулы содержат микротаблетки, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, абсорбция не начинается, пока они не покинут желудок (обычно менее 1 часа). У пациентов с рассеянным склерозом после применения 240 мг дважды в сутки во время приема пищи медиана максимальной концентрации (C max ) составила 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) составила 8,02 ч*мг/л. В целом, C max и AUC увеличивались примерно пропорционально дозе в исследуемом диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Пациентам с рассеянным склерозом две дозы по 240 мг вводили с интервалом в 4 часа в рамках режима дозирования три раза в сутки. Наблюдалась минимальная кумуляция, что привело к увеличению медианы C max на 12% по сравнению с дозированием два раза в сутки (1,72 мг/л при приеме два раза в сутки по сравнению с 1,93 мг/л при приеме три раза в сутки) без влияния на безопасность. Пища не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию диметилфумарата. Однако диметилфумарат следует принимать с пищей, чтобы улучшить переносимость в отношении приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Распределение. Кажущийся объем распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата варьирует от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27% до 40%. Биотрансформация. У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, менее 0,1% дозы выводится в виде неизмененного диметилфумарата с мочой. Сначала он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем попадет в системный кровоток. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследовании с применением 240 мг 14 C‑диметилфумарата было определено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот, а выделение CO2 с выдыхаемым воздухом является основным путем выведения. Выведение. Выдох CO2 является основным путем выведения диметилфумарата, составляющим 60% дозы. Выведение почками и с фекалиями является вторичным путем выведения и составляет 15,5% и 0,9% дозы соответственно. Конечный период полувыведения монометилфумарата короткий (примерно 1 час), и через 24 часа у большинства лиц циркулирующий монометилфумарат не обнаруживается. При многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме не происходит кумуляции исходного препарата или монометилфумарата. Линейность. Экспозиция диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе при однократном и многократном применении в исследуемом диапазоне доз от 120 мг до 360 мг. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Исходя из результатов дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой экспозиции (C max и AUC) у пациентов с РРРС, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях. Пол и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте до 65 лет не исследовалась. Нарушение функции почек. Поскольку выведение почками является вторичным путем выведения диметилфумарата, на который приходится менее 16% введенной дозы, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции почек не проводилась. Нарушение функции печени. Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами, без участия системы CYP 450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени не проводилась. Клинические характеристики.

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, приведена в разделе «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Особые меры предосторожности. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Исследований применения диметилфумарата в сочетании с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводилось, поэтому при их сопутствующем применении следует проявлять осторожность. В клинических исследованиях рассеянного склероза сопутствующее лечение рецидивов короткими курсами внутривенных кортикостероидов не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты инфекций. В период лечения диметилфумаратом можно рассмотреть сопутствующее введение неживых вакцин в соответствии с календарем прививок. В клиническом исследовании, в котором участвовал 71 пациент с РРРС, пациенты, получавшие 240 мг диметилфумарата дважды в сутки в течение по меньшей мере 6 месяцев (n=38) или непегилированный интерферон в течение по меньшей мере 3 месяцев (n=33), продемонстрировали сопоставимый иммунный ответ (определяемый как не менее чем 2-кратное увеличение титра по сравнению с уровнем до вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую полисахаридную вакцину серогруппы С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (не зависящий от Т-клеток антиген) варьировал в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определяемый как не менее чем 4-кратное увеличение титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества лиц в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на столбнячный анатоксин и полисахарид пневмококка серотипа 3 свидетельствовали в пользу непегилированного интерферона. Нет клинических данных об эффективности и безопасности живых аттенуированных вакцин у пациентов, принимающих диметилфумарат. Живые вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, и их не следует вводить пациентам, принимающим диметилфумарат, за исключением случаев, когда этот потенциальный риск не считается большим, чем риск отсутствия прививки для человека. Во время лечения диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для местного или системного применения). У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения, дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). Не было выявлено потенциальных рисков взаимодействия с лекарственными средствами в исследованиях in vitro ингибирования и индукции CYP, исследовании р-гликопротеина, исследованиях связывания диметилфумарата и монометилфумарата (первичного метаболита диметилфумарата) с белками. Лекарственные средства, обычно применяемые пациентам с рассеянным склерозом, внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат, были клинически исследованы на предмет потенциального взаимодействия с диметилфумаратом и не изменяли фармакокинетический профиль диметилфумарата. Данные исследований у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландинами. В двух исследованиях у здоровых добровольцев применение 325 мг (или эквивалента) ацетилсалициловой кислоты, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой, за 30 минут до приема диметилфумарата, в течение 4 дней и 4 недель не изменило фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, следует учитывать до одновременного применения с диметилфумаратом у пациентов с РРРС. Длительное (более 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, литий) увеличивает вероятность побочных реакций со стороны почек (например, протеинурии – см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. раздел «Особенности применения. Анализы крови/лабораторные анализы»). Употребление умеренного количества алкоголя не изменяло экспозицию диметилфумарата и не было связано с увеличением побочных реакций. Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об.% алкоголя) в течение часа после приема диметилфумарата, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Исследования in vitro индукции CYP не продемонстрировали взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированным пероральным контрацептивом (норгестимат и этинилэстрадиол) не вызвало никаких существенных изменений в экспозиции перорального контрацептива. Не проводилось исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены; однако влияния диметилфумарата на их экспозицию не ожидается.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Анализы крови / лабораторные анализы В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию диметилфумаратом, наблюдались изменения в лабораторных анализах почек (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины крови и общий анализ мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, каждые 6-12 месяцев после этого и по клиническим показаниям. Лечение диметилфумаратом может привести к медикаментозному поражению печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥3 × ВГН [верхняя граница нормы]) и повышение уровня общего билирубина (≥2 × ВГН). Это поражение может возникнуть непосредственно во время лечения, через несколько недель или позже. После прекращения лечения наблюдалось исчезновение этих побочных реакций. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения и во время лечения, согласно клиническим показаниям. У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо сделать текущий общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом лечения диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Влияние диметилфумарата не изучали у пациентов с уже имеющимся низким количеством лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Не следует начинать лечение диметилфумаратом у пациентов с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5×10 9 /л). После начала терапии каждые 3 месяца необходимо проводить общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Повышенная бдительность рекомендуется в отношении пациентов с лимфопенией из-за увеличенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии: • пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5×10 9 /л), сохраняющейся более 6 месяцев, следует прекратить применение диметилфумарата; • у пациентов со стойким умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5×10 9 /л и <0,8×10 9 /л в течение более 6 месяцев следует повторно оценить соотношение польза/риск лечения диметилфумаратом; • у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной в соответствии с местными лабораторными стандартами, рекомендуется проводить регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, увеличивающие индивидуальный риск ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже). Количество лимфоцитов следует контролировать до восстановления (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). После восстановления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли повторно начинать применение диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке. Магнитно-резонансная томография (МРТ) Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо иметь исходную МРТ (обычно в течение 3 месяцев) в качестве эталона. Необходимость дальнейшего МРТ-сканирования следует рассматривать в соответствии с действующими рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском ПМЛ. При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может приводить к летальному исходу или к тяжелой инвалидности. Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумараты, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Похоже, что длительная средняя и тяжелая лимфопения увеличивает риск ПМЛ при применении диметилфумарата, однако риск нельзя исключать у пациентов с легкой лимфопенией. Дополнительные факторы, повышающие риск ПМЛ на фоне лимфопении: – продолжительность терапии диметилфумаратом (случаи ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет лечения, хотя точных данных о связи с продолжительностью лечения нет); – значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-клеток, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»); – предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже). Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, являются ли эти симптомы типичными для РС или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ. При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, следует прекратить применение диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть похожи на рецидив рассеянного склероза. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или неловкость конечностей, нарушения зрения, изменения мышления, памяти и ориентации, что приводит к спутанности и изменениям личности. Врачам следует быть особенно внимательными к симптомам, свидетельствующим о ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует посоветовать информировать своего партнера или лиц, которые за ними ухаживают, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. ПМЛ может возникать только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения сывороточных антител к JCV не изучалось у пациентов, получавших диметилфумарат. Следует также отметить, что негативный тест на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующей инфекции JCV. Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить и в дальнейшем не возобновлять. Предшествующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими лекарственными средствами Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности при переходе пациентов с других препаратов, модифицирующих заболевание, на диметилфумарат. Предшествующая иммуносупрессивная терапия может способствовать развитию ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат. Случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее получавших натализумаб, при применении которого ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения применения натализумаба, могут быть без лимфопении. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата происходили у пациентов, ранее получавших иммуномодулирующее лечение. При переходе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другого препарата, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск реактивации РС. Перед началом лечения диметилфумаратом и регулярно в период лечения рекомендуется проводить общий анализ крови (см. выше подраздел «Анализы крови / лабораторные анализы»). Тяжелое нарушение функции почек и печени Диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, поэтому следует соблюдать осторожность с такими пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тяжелое желудочно-кишечное заболевание в активной стадии Диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелым желудочно-кишечным заболеванием в активной стадии, поэтому следует соблюдать осторожность с такими пациентами. Приливы Во время клинических исследований у 34% пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались приливы. У большинства пациентов, у которых наблюдались приливы, они были легкой или средней тяжести. Данные исследований у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландинами. Полезным для пациентов, страдающих от невыносимых приливов, может быть короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислотой, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях у здоровых добровольцев частота и выраженность приливов уменьшались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые, вероятно, были результатом гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти реакции не были опасными для жизни, но требовали госпитализации. Врачи, назначающие препарат, и пациенты должны учитывать такую возможную причину при сильных реакциях в виде приливов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Анафилактические реакции В пострегистрационный период сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции после применения диметилфумарата. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, высыпания, крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Обычно реакции возникают после первой дозы, но могут также возникать в любое время в период лечения, они могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует возобновлять. Инфекции В плацебоконтролируемых исследованиях III фазы частота инфекций (60% по сравнению с 58%) и серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была сходной у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо соответственно. Однако, учитывая иммуномодулирующие свойства диметилфумарата (см. раздел «Фармакологические свойства»), при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения диметилфумаратом и переоценить пользу и риск перед повторным назначением терапии. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут вылечены. У пациентов с количеством лимфоцитов <0,8×10 9 /л или <0,5×10 9 /л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций. Если терапию продолжать при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» выше). Опоясывающий герпес При применении диметилфумарата зафиксированы случаи опоясывающего герпеса. Большинство случаев были нетяжелыми, однако сообщалось о тяжелых случаях, включая disseminated опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, опоясывающий герпес с поражением нервной системы, опоясывающий герпес с менингоэнцефалитом, опоясывающий герпес с менингомиелитом. Эти осложнения могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть вопрос прекращения лечения диметилфумаратом пациентов с серьезными инфекциями, пока инфекции не будут вылечены (см. раздел «Побочные реакции»). Начало лечения Лечение диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром Фанкони Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом являются важными для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Важнейшие признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможна сопутствующая гипофосфатемия). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может протекать без повышения уровня креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. При непонятных симптомах следует учитывать возможность развития синдрома Фанкони и провести соответствующее обследование.

Беременность. Данных о применении диметилфумарата беременным нет или они ограничены. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам детородного возраста, которые не применяют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Диметилфумарат можно применять в период беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникают ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии диметилфумаратом. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. Фертильность. Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предполагать, что диметилфумарат может снижать фертильность.

Диметилфумарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Исследований относительно способности управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводилось; в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Применение лекарственного средства следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозирование Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу увеличивают до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки. Если пациент пропускает приём дозы, двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу только в том случае, если интервал между приёмами составляет 4 часов. В противном случае пациент должен дождаться следующего запланированного приёма дозы. Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может уменьшить возникновение приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует возобновить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Тева следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). У тех пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет. Также в исследование не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в применении препарата пожилым и молодым пациентам (см. раздел «Фармакокинетика»). Учитывая механизм действия действующего вещества, теоретически нет оснований для изменения дозы препарата при применении его пожилым пациентам.

Нарушение функции почек и печени. Диметилфумарат не исследовался у пациентов с нарушением функции почек или печени. Учитывая данные клинических фармакологических исследований, корректировка дозы для этой категории пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или печени необходимо проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения Для перорального применения. Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать или жевать, поскольку кишечнорастворимая оболочка микротаблеток предотвращает раздражение кишечника.

Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Описанные симптомы соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Нет известных терапевтических мер для усиления выведения диметилфумарата, антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение по клиническим показаниям.

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10% пациентов) возникали такие нежелательные реакции, как приливы и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, возникают в начале лечения (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых возникают приливы и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, эти нежелательные реакции могут периодически наблюдаться и в течение всего периода лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота >1%) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3%) и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4%). В плацебоконтролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в целом 2468 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 4 лет с общим воздействием лекарственного средства, эквивалентным 3588 пациенто-годам. Примерно 1056 пациентов получали лечение диметилфумаратом более 2 лет. Опыт неконтролируемых клинических исследований согласуется с опытом плацебоконтролируемых клинических исследований. Нежелательные реакции, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, пострегистрационных исследованиях безопасности и спонтанных сообщениях, представлены ниже. Нежелательные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения. По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: часто – гастроэнтерит; частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, опоясывающий герпес. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; частота неизвестна – анафилаксия, одышка, гипоксия, гипотензия, ангионевротический отек. Со стороны нервной системы: часто – ощущение жжения. Со стороны сосудов: очень часто – приливы; часто – приливы жара. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна – ринорея. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, боль в верхней части живота, боль в животе; часто – рвота, диспепсия, гастрит, расстройство желудочно-кишечного тракта. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ; частота неизвестна – лекарственное поражение печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь, эритема, алопеция. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – протеинурия. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – ощущение жара. Лабораторные и инструментальные исследования: очень часто – кетонурия; часто – альбуминурия, снижение количества лейкоцитов. Описание отдельных нежелательных реакций Приливы В плацебоконтролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Приливы обычно описываются как приток крови или приток жара, однако могут включать и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и ощущение жжения). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти нежелательные реакции могут периодически наблюдаться в течение всего периода лечения. В большинстве случаев приливы были легкой или умеренной интенсивности. В целом 3% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Случаи тяжелых приливов, характеризовавшихся генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдались менее чем у 1% пациентов, применявших диметилфумарат. Со стороны желудочно-кишечного тракта Частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхней части живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%], диспепсия [5% по сравнению с 3%]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти нежелательные реакции могут периодически наблюдаться в течение всего периода лечения. В большинстве случаев нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта были легкой или умеренной интенсивности. 4% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Случаи тяжелых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1% пациентов, применявших диметилфумарат. Функция печени В плацебоконтролируемых исследованиях у большинства пациентов с повышением уровня печеночных трансаминаз это повышение составляло <3 × ВГН. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение уровня АЛТ и АСТ ≥3 × ВГН зафиксировано соответственно у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Прекращение лечения из-за повышения уровня печеночных трансаминаз составило <1% и было сходным у пациентов, получавших терапию диметилфумаратом и терапию плацебо. Случаев повышения уровня трансаминаз ≥3 × ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥2 × ВГН в плацебоконтролируемых исследованиях не наблюдалось. О повышении уровня печеночных ферментов и случаях лекарственного поражения печени (повышение уровня трансаминаз ≥3 × ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥2 × ВГН) сообщалось при пострегистрационном применении диметилфумарата. Эти явления исчезали после прекращения лечения. Лимфопения В плацебоконтролируемых исследованиях большинство пациентов (98%) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После лечения диметилфумаратом наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов <0,5×10 9 /л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% пациентов, получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2×10 9 /л наблюдалось у 1 пациента, получавшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 41% пациентов, получавших диметилфумарат, была лимфопения (определенная в этих исследованиях как количество лимфоцитов <0,91×10 9 /л). Легкая лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,8×10 9 /л и <0,91×10 9 /л) наблюдалась у 28% пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,5×10 9 /л и <0,8×10 9 /л), сохранявшаяся в течение не менее полугода, наблюдалась у 10% пациентов; тяжелая лимфопения (количество лимфоцитов <0,5×10 9 /л), сохранявшаяся в течение не менее полугода, наблюдалась у 2% пациентов. В группе с тяжелой лимфопенией в большинстве случаев количество лимфоцитов оставалось на уровне <0,5×10 9 /л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном пострегистрационном исследовании на 48 неделе лечения диметилфумаратом (n=185) уровень CD4+ Т-клеток был умеренно (количество от ≥0,2×10 9 /л до <0,4×10 9 /л) или серьезно (<0,2×10 9 /л) сниженным у 37% или 6% пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки снизились у 59% пациентов до количества <0,2×10 9 /л и у 25% пациентов до количества <0,1×10 9 /л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже НГН, проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов до НГН (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции При применении диметилфумарата сообщалось о случаях инфекций, вызванных вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывавших прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может приводить к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно <0,5×10 9 /л в течение 3,5 года) с летальным исходом. В пострегистрационный период ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (>0,5×10 9 /л до <НГН, как определено в местных лабораторных стандартах). В нескольких случаях ПМЛ при определении субпопуляций Т-клеток во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до <0,1×10 9 /л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от <0,05 до 0,5×10 9 /л) и больше коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от <0,5×10 9 /л до <НГН). Таким образом, у этих пациентов было увеличено соотношение CD4+/CD8+. Похоже, что длительная умеренная и тяжелая лимфопения повышает риск возникновения ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также наблюдалась у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в пострегистрационный период наблюдалось у пациентов в возрасте >50 лет. Сообщалось о случаях опоясывающего герпеса при применении диметилфумарата. В продолжающемся долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получают диметилфумарат, примерно у 5% наблюдались один или несколько случаев опоясывающего герпеса, преимущественно легкой или умеренной степени тяжести. У большинства пациентов, в том числе и перенесших тяжелую инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с количеством лимфоцитов ниже НГН лимфопения была оценена как умеренная или тяжелая. В пострегистрационный период большинство случаев опоясывающего герпеса были нетяжелыми и проходили при лечении. Имеются некоторые пострегистрационные данные о случаях опоясывающего герпеса, согласно которым у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от <0,8×10 9 /л до 0,5×10 9 /л) или тяжелая лимфопения (от <0,5×10 9 /л до 0,2×10 9 /л) (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей от нормы В плацебоконтролируемых исследованиях уровень кетонов в моче (1+ или более) был выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45%), по сравнению с плацебо (10%). В клинических исследованиях не наблюдалось неблагоприятных клинических последствий. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (среднее процентное снижение по сравнению с исходным уровнем через 2 года составило 25% против 15% соответственно), а уровень паратиреоидного гормона увеличился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (среднее процентное увеличение по сравнению с исходным уровнем через 2 года составило 29% против 15% соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. О всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

2 лет. Срок годности после первого вскрытия флакона – 90 дней.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы гастрорезистентные твёрдые, по 120 мг: по 14 капсул во флаконе; по 1 флакона в коробке. Капсулы гастрорезистентные твёрдые, по 240 мг: по 60 капсул во флаконе; по 1 флакона в коробке.

По рецепту

Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.

ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Сава, Израиль.