Диметилфумарат-Мілі-240, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МИЛИ -120 ДИМЕТИЛФУМАРАТ-МИЛИ-240 (Dimethylfumarate-Mili-120 Dimethylfumarate-Mili-240)

диметилфумарат; 1 капсула с модифицированным высвобождением содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата; вспомогательные вещества: ядро мини-таблетки: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol), кремния диоксид коллоидный (Cab O sil M-5P), магния стеарат (Hyqual); оболочка мини-таблетки (12 % мас/мас дисперсия): сополимер кислоты метакриловой и метилметакрилата (Eudragit L100), триэтилцитрат, тальк, спирт изопропиловый, вода очищенная; кишечнорастворимая оболочка мини-таблетки (15 % мас/мас дисперсия): сополимер кислоты метакриловой и метилметакрилата (Eudragit L30 D-55), триэтилцитрат, тальк, вода очищенная; состав твердой желатиновой капсулы (размер «0»): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), диамантовый синий FCF (E 133), натрия лаурилсульфат; состав чернил (TekPrint™SW-9008 Black Ink): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид, вода очищенная.

Капсулы с модифицированным высвобождением. Основные физико-химические свойства: 120 мг: капсулы с модифицированным высвобождением с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью «8» чёрными чернилами и непрозрачной крышечкой зелёного цвета с надписью «SML». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки, покрытые оболочкой 240 мг: капсулы с модифицированным высвобождением с непрозрачным корпусом зелёного цвета с надписью «9» чёрными чернилами и непрозрачной крышечкой зелёного цвета с надписью «SML». Содержимое капсулы — белые мини-таблетки, покрытые оболочкой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Код АТХ L04A X07.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного деривата 2 [Nrf2]). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD (P) H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Влияние на иммунную систему. В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители. В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотип лимфоцитов за счет подавления профилей провоспалительных цитокинов (T H 1, T H 17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (T H 2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В III фазе исследования у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30 % от их исходного значения в течение первого года с последующим достижением плато). В этих исследованиях у пациентов, которые прекратили терапию диметилфумаратом, когда количество лимфоцитов было ниже нижней границы нормы (НГН) 910 клеток/мм 3, проводился мониторинг восстановления количества лимфоцитов.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не обнаруживается в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита монометилфумарата.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (T max) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку кишечнорастворимые твёрдые капсулы лекарственного средства содержат мини-таблетки, защищённые энтеросолюбильным покрытием, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средний пик концентрации (C max) у пациентов с рассеянным склерозом составил 1,72 мг/л, а общая площадь под кривой (AUC) — 8,02 ч×мг/л. В целом C max и AUC увеличивались примерно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приёма препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы C max составило 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки: 1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двух- и трёхкратном приёме). Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи из-за лучшей переносимости побочных реакций (приливов или нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта) (см. раздел «Способ применения и дозирование»).

Распределение

Кажущийся объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40 %.

Биотрансформация

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причём менее 0,1 % дозы выводится в виде неизменённого диметилфумарата с мочой. Сначала он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровотока. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14 C-диметилфумарата было определено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с высвобождением CO2 как основного пути выведения.

Экскреция

Выдыхание CO2 является основным путём элиминации диметилфумарата, что составляет 60 % дозы. Элиминация почками и с фекалиями является вторичным путём элиминации и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно. Период полувыведения (T ½) монометилфумарата короткий (примерно 1 часа), и через 24 часа в крови большинства пациентов препарат не обнаруживается. Накопление неизменённого диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.

Линейность

Концентрация диметилфумарата возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

По результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой влияния (по C max и AUC) у пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом, но не влияет на показатели безопасности и эффективности, которые оценивались в клинических исследованиях. Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не изучена.

Дети

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у пациентов подросткового возраста была такой же, как у взрослых (C max: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0–12ч: 3,62 ± 1,16 ч×мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 ч×мг/л).

Почечная недостаточность

Поскольку выведение почками является вторичным путём выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % от введённой дозы, оценка фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью не проводилась.

Нарушение функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась.

Клинические характеристики.

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, в том числе с клинически изолированным синдромом, рецидивирующе-ремиттирующей болезнью и активной вторично-прогрессирующей болезнью.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Не проводилось исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при их одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в процессе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может быть рассмотрено во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (участвовало в общей сложности 71 пациент с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение по меньшей мере 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение по меньшей мере 3 месяцев (n = 33), была установлена сопоставимая иммунная реакция (определяемая как минимум 2-кратное повышение от титра до предыдущей прививки) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунная реакция на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточный независимый антиген) различалась в разных группах лечения. Положительная иммунная реакция, определяемая как увеличение уровня титра антител к трем вакцинам в 4 раза, была достигнута у меньшего количества пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококкового серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона. Нет клинических данных о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, применяющим диметилфумарат. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться пациентам, получающим диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск её проведения. Во время применения препарата следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения). У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения, дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции ферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основного метаболита диметилфумарата) с белками плазмы крови. В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, применяемые для лечения рассеянного склероза (внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат), не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль. Данные исследований с участием здоровых добровольцев позволяют предположить, что приливы, связанные с диметилфумаратом, опосредованы простагландином. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг (или эквивалента) в лекарственной форме без покрытия энтеросолюбильной оболочкой за 30 минут до применения диметилфумарата более 4 дней и более 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальные риски, связанные с терапией ацетилсалициловой кислотой, должны рассматриваться до назначения одновременного применения с диметилфумаратом для пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Одновременная терапия диметилфумаратом с нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал побочных реакций со стороны почек и мочевыделительной системы (например, протеинурии, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. подраздел «Кровь / лабораторные анализы» в разделе «Особенности применения»). Употребление умеренного количества алкоголя не влияло на экспозицию диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Употребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) следует избегать в течение часа после применения лекарственного средства, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций. Исследования in vitro возможной индукции ферментов системы цитохрома Р450 не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo при одновременном применении диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не выявили никаких значимых изменений в экспозиции перорального контрацептива. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось; однако влияние диметилфумарата на экспозицию не ожидается. Дети Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Кровь / лабораторные анализы Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота, мочевины крови и общего анализа мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяца лечения, каждые 6–12 месяца соответственно клиническим показаниям. Применение диметилфумарата может вызвать повреждение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥ 3 × ВГН [верхняя граница нормы]) и повышение общего уровня билирубина (≥ 2 × ВГН). Нарушение функции печени может возникать сразу после применения препарата, через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку уровней сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения, согласно клиническим показаниям. У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться тяжелая длительная лимфопения (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения диметилфумаратом следует сделать полный анализ крови, включая количество лимфоцитов. Влияние диметилфумарата не изучали у пациентов, которые на начало применения препарата имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать осторожность. Лекарственное средство не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10 9 /л). После начала терапии каждые 3 месяца должен проводиться общий анализ крови, включая количество лимфоцитов. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с лимфопенией из-за повышенного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и придерживаться следующих рекомендаций: · Лекарственное средство следует отменить пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 × 10 9 /л), сохраняющейся более 6 месяцев. · У пациентов с устойчивым умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥0,5 x 10 9 /л и < 0,8 × 10 9 /л более шести месяцев следует повторно оценить соотношение пользы/риска лечения диметилфумаратом. Пациентам с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной местными лабораторными референтными показателями, рекомендуется регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать факторы, которые могут дополнительно повышать индивидуальный риск ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)» ниже). Необходимо контролировать количество лимфоцитов до нормализации показателя. После нормализации показателя количества лимфоцитов и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновлять применение диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке. Магнитно-резонансная томография (МРТ) До начала применения лекарственного средства должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать согласно национальным и местным рекомендациям. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения для пациентов с повышенным риском возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Случаи ПМЛ имели место при применении диметилфумарата (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или к летальному исходу. Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, при длительной лимфопении (количество лимфоцитов менее НГН). Длительная лимфопения средней и тяжелой степени повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключить у пациентов с легкой лимфопенией. Дополнительными факторами повышения риска ПМЛ на фоне лимфопении являются: - большая продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ случались примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна; - значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-клеток, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»); - предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже). Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и, если да, являются ли симптомы типичными для РС или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ. При первых признаках или симптомах, указывающих на ПМЛ, применение лекарственного средства следует прекратить и провести соответствующие диагностические исследования, в том числе определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть похожи на симптомы рецидива рассеянного склероза. Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость на одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность теста на антитела к JCV в сыворотке крови у пациентов, получавших диметилфумарат, не изучалось. Негативный тест на антитела к JCV (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующей инфекции JCV. Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо окончательно прекратить. Предшествующее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при смене терапии с других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможно влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат. Случаи ПМЛ возникали у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом и у которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения натализумаба, могут быть без лимфопении. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата возникали у пациентов, получавших предшествующее иммуномодулирующее лечение. При смене терапии, модифицирующей течение заболевания, на диметилфумарат следует учитывать T½ и механизм действия других препаратов, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, одновременно снижая риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется делать полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. подраздел «Кровь / лабораторные анализы» выше). Тяжелая почечная и печеночная недостаточность Действие диметилфумарата не изучали у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения Действие диметилфумарата не изучали у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство в этой группе пациентов. Приливы Во время клинических исследований у 34 % пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Из данных исследований следует, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислотой без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих от приливов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасны для жизни, но требовали госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть проинформированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Анафилактические реакции В пострегистрационных наблюдениях сообщалось о случаях анафилаксии / анафилактоидной реакции при лечении диметилфумаратом. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, высыпания или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но могут также возникнуть в любое время в период лечения, они могут быть серьезными и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует возобновлять (см. раздел «Побочные реакции»). Инфекции В III фазе плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что частота случаев инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьезных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, применявших диметилфумарат и плацебо соответственно. Если у пациента развилась серьезная инфекция, следует прекратить применение препарата. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, применяющие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут вылечены. У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8 × 10 9 /л или < 0,5 × 10 9 /л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций (см. раздел «Побочные реакции»). Если терапия продолжается при наличии длительной средней или тяжелой лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ (см. подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)» выше). Инфекции герпес зостер При применении диметилфумарата зафиксированы случаи инфекций герпес зостер. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая disseminated опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, неврологические герпесвирусные инфекции, менингоэнцефалит герпесвирусный и менингомиелит герпесвирусный. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их выздоровления (см. раздел «Побочные реакции»). Начало лечения Лечение диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Синдром Фанкони О случаях синдрома Фанкони сообщалось при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Важнейшие признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При возникновении непонятных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам детородного возраста, которые не используют соответствующую контрацепцию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».) Лекарственный препарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка. Фертильность

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не дают оснований предполагать, что диметилфумарат повышает риск снижения фертильности.

Диметилфумарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Хотя специальных исследований относительно способности управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили, в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Применение лекарственного средства следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Способ применения Для приема внутрь. Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать или жевать, поскольку кишечнорастворимое покрытие мини-таблеток предотвращает раздражение кишечника.

Дозирование Начальная доза лекарственного средства составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). В случае если пациент пропускает прием дозы, двойную дозу принимать не следует. Пациент может принять пропущенную дозу только в том случае, если интервал между дозами составляет 4 часа. Иначе пациент должен дождаться времени приема следующей запланированной дозы. Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки уменьшает вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует возобновить рекомендованную поддерживающую дозу 240 мг 2 раза в сутки. Диметилфумарат следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для тех пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием диметилфумарата с пищей может улучшить переносимость (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Особые популяции Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет, и не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при применении его пожилым пациентам.

Почечная и печеночная недостаточность Действие диметилфумарата не изучалось у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Учитывая данные клинических фармакологических исследований, коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью необходимо проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены.

Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Не существует известных терапевтических мер для усиления выведения диметилфумарата, нет известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Краткое описание профиля безопасности

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у > 10 % пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов эти симптомы могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота >1 %) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %). Побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и в спонтанных сообщениях, представлены в таблице ниже. Частота возникновения побочных реакций указана в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту). Системы органов по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] Побочная реакция Частота Инфекции и инвазии гастроэнтерит часто прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) частота неизвестна опоясывающий герпес частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы лимфопения часто лейкопения часто тромбоцитопения нечасто Со стороны иммунной системы гиперчувствительность нечасто анафилаксия частота неизвестна одышка частота неизвестна гипоксия частота неизвестна гипотензия частота неизвестна ангионевротический отёк частота неизвестна Со стороны нервной системы ощущение жжения часто Со стороны сосудов приливы очень часто прилив жара часто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения ринорея частота неизвестна Со стороны желудочно-кишечного тракта диарея очень часто тошнота очень часто боль в верхней части живота очень часто боль в животе очень часто рвота часто диспепсия часто гастрит часто нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто острый панкреатит частота неизвестна Со стороны печени и желчевыводящих путей повышение уровня АСТ часто повышение уровня АЛТ часто лекарственное поражение печени частота неизвестна Со стороны кожи и подкожной клетчатки зуд часто сыпь часто эритема часто алопеция часто Со стороны почек и мочевыводящих путей протеинурия часто Общие нарушения и реакции в месте введения ощущение жара часто Данные лабораторных исследований кетонурия очень часто альбуминурия часто снижение количества лейкоцитов часто Описание отдельных побочных реакций Приливы В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как приток крови или прилив жара, однако может включать и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и ощущение жжения). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти явления могут проявляться периодически в ходе терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом, 3 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Тяжелые случаи приливов, характеризовавшиеся генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта обычно возникают в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут проявляться периодически в ходе терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта была легкой или умеренной. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Серьезные побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдались у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Функция печени По данным плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в < 1 % случаев. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от верхней границы нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в пострегистрационный период было зафиксировано увеличение уровня печеночных трансаминаз и лекарственное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раза), которое исчезло после прекращения лечения. Лимфопения В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5 × 10 9 /л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2 × 10 9 /л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41 % пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определяемую в этих исследованиях как < 0,91 × 10 9 /л). Легкая лимфопения (количество от ≥ 0,8 ×10 9 /л до < 0,91×10 9 /л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная лимфопения (количество от ≥ 0,5 × 10 9 /л до <0,8 × 10 9 /л), сохранявшаяся в течение по меньшей мере шести месяцев, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжелая лимфопения (количество < 0,5 × 10 9 /л), сохранявшаяся в течение по меньшей мере шести месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов. У большинства пациентов с тяжелой лимфопенией количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5 × 10 9 /л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном постмаркетинговом исследовании на 48 неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) снижение количества CD4+ Т-клеток было умеренным (количество от ≥ 0,2 × 10 9 /л до < 0,4 ×10 9 /л) или значительным (< 0,2 × 10 9 /л) у 37 % и 6 % пациентов соответственно, тогда как количество CD8+ Т-клеток снизилось у 59 % пациентов до < 0,2×10 9 /л и у 25 % пациентов — до < 0,1×10 9 /л. Инфекции, в том числе ПМЛ и оппортунистические инфекции Сообщалось о случаях инфекций вируса Джона Каннингема (JCV), вызывавших прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может быть смертельной или привести к тяжелой инвалидности. В одном из клинических исследований у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5 × 10 9 /л в течение 3,5 года) с летальным исходом. В постмаркетинговый период ПМЛ также возникала при наличии умеренной и легкой лимфопении (от < 0,5 × 10 9 /л до < НМН, как определено местной лабораторией). В нескольких случаях ПМЛ при определении субпопуляции Т-клеток во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1 × 10 9 /л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было переменным (в пределах от 0,05 до 0,5 × 10 9 /л) и больше коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от < 0,5 × 10 9 /л до < НМН). Таким образом, соотношение CD4+/CD8+ у этих пациентов было увеличено. Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникала у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговый период возникали у пациентов старше 50 лет. Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В ходе длительного исследования 1736 больных рассеянным склерозом, получавших лечение диметилфумаратом, примерно у 5 % был один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были тяжелыми или средней тяжести. У большинства больных, в том числе и у перенесших серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. Лимфопения 2-й и 3-й степени преобладала у больных с одновременной лимфоцитопенией. В постмаркетинговых наблюдениях большинство случаев заражения опоясывающим герпесом были несерьезными и поддавались лечению. Данные постмаркетинговых наблюдений об абсолютном числе лимфоцитов (АЧЛ) у пациентов с опоясывающим герпесом ограничены, однако у большинства пациентов наблюдалась лимфопения 2-й степени (от < 0,8 × 10 9 /л до 0,5 × 10 9 /л) или 3-й степени (от < 0,5 × 10 9 /л до 0,2 × 10 9 /л) (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей В плацебо-контролируемых исследованиях показатели кетонов в моче (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Никаких неблагоприятных клинических последствий этого явления не наблюдалось. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана процентного снижения от исходного уровня через 2 года составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровень гормона паращитовидной железы увеличился у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов. Дети Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены. В небольшом открытом 24-недельном неконтролируемом исследовании у педиатрических пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, а затем 240 мг 2 раза в сутки до конца лечения; популяция для оценки безопасности n = 22) с последующим 96-недельным продлением исследования (240 мг 2 раза в сутки; популяция для оценки безопасности n 20) профиль безопасности оказался аналогичным тому, который наблюдался у взрослых пациентов. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 14 капсул во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 120 мг). По 60 капсул во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 240 мг).

Я не могу выполнить этот перевод. Вы просите перевести на русский текст, который вы описываете как «рецептурную» инструкцию, но вы не привели самого текста, а лишь слово «За рецептом» (по рецепту). Без содержимого я не могу выполнить перевод.

Если вы пришлёте текст секции инструкции, я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и не меняя заперечения и медицинскую терминологию.

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формуlaйшнс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.