Диметилфумарат-Фармак 120 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Диметилфумарат-Фармак (Dimethylfumarate-Farmak)

действующее вещество: диметилфумарат; 1 капсула гастрорезистентная твердая содержит диметилфумарат 120 мг или 240 мг; вспомогательные вещества в составе ядра мини-таблеток: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; состав оболочки мини-таблеток: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (гидроксипропилметилцеллюлоза, триацетин, тальк); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (метакрилатный сополимер (тип А), тальк, титана диоксид (Е 171), триэтилцитрат); состав оболочки твердой капсулы № 0 или № 00: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), диамантовый синий (FCF-FD&C Blue 1 (E 133)). *Состав чернил черного (маркировка капсулы): шеллак (Е 904), спирт этиловый безводный (Е 1510), спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль (Е 1520), вода очищенная, раствор аммиака концентрированный (Е 527), калия гидроксид (Е 525), железа оксид черный (Е 172).

Капсулы гастрорезистентные твердые. Основные физико-химические свойства: капсулы гастрорезистентные твердые по 120 мг: зеленая непрозрачная крышка и белый непрозрачный корпус, размер капсулы № 0 с штампом черными чернилами «DMF 120» на корпусе, содержащие мини-таблетки от белого до почти белого цвета; капсулы гастрорезистентные твердые по 240 мг: зеленая непрозрачная крышка и корпус, размер капсулы № 00 с штампом черными чернилами «DMF 240» на корпусе, содержащие мини-таблетки от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X07.

Механизм действия. Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного производного 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD (P) H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]). Влияние на иммунную систему. В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат, первичный метаболит диметилфумарата, значительно снижали активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов при реакции на воспалительные раздражители в доклинических исследованиях. В клинических исследованиях с участием пациентов с псориазом диметилфумарат влиял на фенотипы лимфоцитов, снижая уровень провоспалительных цитокинов (TH1, TH17), и вызывал смещение в направлении противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В III фазе исследований у пациентов с рассеянным склерозом (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) при лечении диметилфумаратом среднее количество лимфоцитов уменьшилось в среднем примерно на 30 % от исходного уровня в течение первого года, а затем достигло стабильного уровня. В данных исследованиях пациенты, прекратившие лечение диметилфумаратом, количество лимфоцитов у которых было ниже ВГН (910 клеток/мм 3), наблюдались до тех пор, пока количество лимфоцитов не восстанавливалось до ВГН. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у пациентов детского возраста с рассеянным склерозом изучались в рандомизированном открытом исследовании с активным контролем (интерферон бета-1а) в параллельных группах пациентов с рассеянным склерозом в возрасте от 10 до 17 лет. 150 пациентов были рандомизированы для лечения диметилфумаратом (240 мг перорально два раза в сутки) или интерфероном бета-1а (30 мкг внутримышечно, один раз в неделю) в течение 96 недель. Первичной конечной оценкой был процент пациентов без новых или повторно увеличившихся гиперинтенсивных очагов Т2 на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Основной вторичной конечной оценкой было количество новых или повторно увеличившихся гиперинтенсивных очагов Т2 на МРТ головного мозга на 96-й неделе. Использовалась описательная статистика, поскольку для первичной конечной оценки не было сформулировано ни одной подтверждающей гипотезы. Процент пациентов в популяции ITT без новых или повторно увеличившихся очагов Т2 на МРТ на 96-й неделе по сравнению с исходным уровнем составил 12,8 % для диметилфумарата по сравнению с 2,8 % для группы, получавшей интерферон бета-1а. Среднее количество новых или повторно увеличившихся очагов Т2 на 96-й неделе по сравнению с исходным уровнем, скорректированное с учетом количества очагов Т2 в начале исследования и возраста (популяция ITT, за исключением пациентов без данных МРТ), составило 12,4 для диметилфумарата и 32,6 для интерферона бета-1а. Вероятность клинического рецидива составила 34 % для группы, получавшей диметилфумарат, и 48 % для группы, получавшей интерферон бета-1а, в течение 96-недельного периода открытого исследования. Профиль безопасности у пациентов детского возраста (от 13 до 17 лет), получавших лечение диметилфумаратом, количественно аналогичен профилю безопасности, ранее наблюдавшемуся у взрослых пациентов.

При пероральном применении диметилфумарат подвергается быстрому пресистемному гидролизу эстеразами и превращается в первичный метаболит, монометилфумарат, который также является активным. Диметилфумарат не определяется количественно в плазме крови после перорального применения диметилфумарата. В связи с этим все фармакокинетические анализы, связанные с диметилфумаратом, проводились с использованием концентраций монометилфумарата в плазме крови. Фармакокинетические данные были получены у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев. Абсорбция. Максимальное время (T max ) монометилфумарата составляет от 2 до 2,5 часа. Поскольку твердые гастрорезистентные капсулы Диметилфумарат-Фармак содержат микротаблетки, защищенные гастрорезистентной оболочкой, абсорбция не начинается до тех пор, пока капсулы не будут выведены из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема 240 мг два раза в сутки с пищей средняя максимальная концентрация (C max ) составила 1,72 мг/л, а общая концентрация, рассчитанная по показателю «общая площадь под кривой» (AUC), составила 8,02 ч/мг/л у пациентов с рассеянным склерозом. В целом показатели C max и AUC увеличивались примерно дозопропорционально в диапазоне исследуемых доз (от 120 мг до 360 мг). Пациентам с рассеянным склерозом применяли две дозы по 240 мг с интервалом 4 часа в рамках режима дозирования три раза в сутки. Это привело к минимальному накоплению воздействия, увеличив медианы C max на 12 % по сравнению с дозированием два раза в сутки (1,72 мг/л при приеме два раза в сутки по сравнению с 1,93 мг/л при приеме три раза в сутки) без последствий с точки зрения безопасности. Употребление пищи не оказывает клинически значимого эффекта на воздействие диметилфумарата. Диметилфумарат следует принимать вместе с пищей для улучшения переносимости в отношении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Распределение. Предполагаемый объем распределения после перорального приема 240 мг диметилфумарата составляет от 60 л до 90 л. Уровень связывания монометилфумарата с белками плазмы крови у человека, как правило, колеблется от 27 % до 40 %. Биотрансформация. В организме человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, и менее 0,1 % дозы выводится с мочой в виде неизмененного диметилфумарата. Сначала препарат метаболизируется эстеразами, которые широко распространены в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем попасть в системный кровоток. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома Р450 (CYP). Исследование с применением однократной дозы 240 мг 14С-диметилфумарата показало, что основным метаболитом в плазме крови человека является глюкоза. К другим циркулирующим метаболитам относятся фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот, при этом основным путем выведения является выделение СО2 путем выдоха. Выведение. Выделение CO 2 является основным путем выведения диметилфумарата и составляет 60 % дозы. Выведение через почки и фекалии является вторичными способами выведения и составляет соответственно 15,5 % и 0,9 % дозы. Конечный период полувыведения монометилфумарата короткий (около 1 часа), и у большинства людей через 24 часа монометилфумарат не присутствует в плазме крови. Накопления основного лекарственного средства или монометилфумарата не происходит при применении многократных доз диметилфумарата в режиме лечения. Линейность. Воздействие диметилфумарата увеличивается примерно дозопропорционально при однократном и многократном приеме в исследуемом диапазоне доз от 120 мг до 360 мг. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела является основной ковариатой влияния (по показателям C max и AUC) у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, однако это не влияет на показатели безопасности и эффективности, изучавшиеся в клинических исследованиях. Пол и возраст не оказывали клинически существенного влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов старше 65 лет не изучалась. Пациенты детского возраста. Фармакокинетический профиль применения диметилфумарата по 240 мг два раза в сутки изучался в рамках небольшого открытого неконтролируемого исследования с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у этих пациентов подросткового возраста соответствовала фармакокинетике, ранее наблюдавшейся у взрослых пациентов (C max : 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC 0-12 ч : 3,62 ± 1,16 ч/мг/л, что соответствует общему суточному показателю AUC 7,24 ч/мг/л). Нарушение функции почек. Поскольку почечная система является вторичным путем выведения диметилфумарата, составляющим менее 16 % введенной дозы, фармакокинетику у пациентов с почечной недостаточностью не исследовали. Нарушение функции печени. Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, фармакокинетика у лиц с нарушениями функции печени не изучалась. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак предназначено для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте от 13 лет с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Диметилфумарат не изучался в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными терапиями, поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может рассматриваться во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании с участием 71 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые принимали 240 мг диметилфумарата (n=38) два раза в сутки в течение не менее 6 месяцев или непегилированный интерферон (n=33) в течение не менее 3 месяцев, пациенты достигли следующих показателей иммунологического ответа: имели аналогичный иммунный ответ (определяемый как ≥двукратное повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточно-независимый антиген) различался в обеих группах лечения. Положительного иммунного ответа, определяемого как ≥четырехкратное увеличение титра антител на три вакцины, достигло меньшее количество лиц в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3 наблюдались в пользу непегилированного интерферона. Клинические данные по эффективности и безопасности применения аттенуированных вакцин у пациентов, принимающих лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак, отсутствуют. Аттенуированные вакцины могут нести повышенный риск клинической инфекции, и поэтому их следует вводить пациентам, получающим лечение лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак, за исключением случаев, когда в исключительных случаях считается, что этот потенциальный риск превосходит риск отсутствия вакцинации. Во время лечения лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует избегать одновременного применения других лекарственных средств фумаровой кислоты (местных или системных). У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до попадания в системный кровоток; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома Р 450 (CYP). Потенциальные риски взаимодействия с другими лекарственными средствами не были выявлены в исследованиях ингибирования и индукции CYP in vitro, в исследованиях р-гликопротеинов или в исследованиях взаимодействия диметилфумарата и монометилфумарата (первичного метаболита диметилфумарата) с белками крови. Средства, которые обычно применяют пациентам с рассеянным склерозом, внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат, были клинически протестированы на потенциальное взаимодействие с диметилфумаратом и при этом не изменяли фармакокинетический профиль диметилфумарата. Данные исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландинами. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев прием 325 мг (или эквивалентной дозы) ацетилсалициловой кислоты, покрытой нежелудочнорастворимой оболочкой, за 30 минут до приема диметилфумарата в течение 4 дней и 4 недель соответственно не изменял фармакокинетический профиль диметилфумарата. У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой рассеянного склероза следует учитывать потенциальные риски, связанные с применением ацетилсалициловой кислоты, перед началом одновременного применения с диметилфумаратом. Длительное (>4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось. Одновременное лечение нефротоксичными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или средства лития) может повысить вероятность возникновения побочных реакций со стороны почек (например, протеинурия, см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат. Употребление умеренного количества алкоголя не изменяло воздействия диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Следует избегать употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объему) в течение одного часа после приема диметилфумарата, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Исследования индукции CYP in vitro не выявили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата и комбинированных пероральных контрацептивов (норгестимата и этинилэстрадиола) не сопровождалось существенными изменениями в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось, однако влияние диметилфумарата на их экспозицию не ожидается. Пациенты детского возраста. Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.

Анализ крови/лабораторные исследования. В рамках клинических исследований у пациентов, применявших диметилфумарат, наблюдались изменения в лабораторных исследованиях показателей функции почек. Клинические последствия указанных изменений неизвестны. Оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины крови и анализ мочи) рекомендуется проводить перед началом лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, а также каждые 6-12 месяцев в дальнейшем и при наличии клинических показаний. Медикаментозное поражение печени, включая повышение уровня печеночных ферментов (≥ 3 верхней границы нормы (ВГН)) и повышение уровня общего билирубина (≥ 2 ВГН), может быть следствием лечения диметилфумаратом. Это может возникнуть сразу или через несколько недель, либо позже. Наблюдалось, что побочные эффекты исчезали после прекращения лечения. Оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и общего билирубина рекомендуется перед началом лечения и во время лечения при наличии клинических показаний. У пациентов, получающих диметилфумарат, может развиться лимфопения. Перед началом лечения диметилфумаратом следует определить текущий общий анализ крови, включая лимфоциты. Если количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом лечения диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Диметилфумарат не изучался у пациентов с уже существующим низким уровнем лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. Лечение диметилфумаратом не следует назначать пациентам с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5 x 109/л). После начала лечения общий анализ крови, включая лимфоциты, следует определять каждые 3 месяцев. Из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) пациентам с лимфопенией рекомендовано соблюдать особый надзор, как указано ниже: • применение диметилфумарата следует прекратить пациентам с выраженной длительной лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5 х 10 9 /л), сохраняющейся более 6 месяцев, из-за повышенного риска развития; • следует проводить оценку соотношения польза-риск у пациентов со стойким умеренным снижением количества лимфоцитов ≥ 0,5 x 10 9 /л до < 0,8 x 10 9 /л в течение более 6 месяцев; • у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной референсным уровнем местных лабораторий, рекомендовано проводить регулярное исследование абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, которые могут повысить индивидуальный риск возникновения ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже). Количество лимфоцитов следует контролировать до момента выздоровления. В период выздоровления и при отсутствии альтернативных методов лечения решение о целесообразности возобновления терапии диметилфумаратом после перерыва в лечении должно основываться на клинической оценке состояния пациента. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Перед началом лечения лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует провести МРТ (обычно в течение 3 месяцев) для сравнения. Необходимость последующих исследований МРТ следует рассмотреть в соответствии с национальными и местными рекомендациями. Исследования МРТ могут рассматриваться как часть повышенного наблюдения у пациентов, которые, как считается, имеют повышенный риск развития ПМЛ. При клинических подозрениях на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с целью диагностики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, сообщалось о развитии ПМЛ. ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона-Каннингема (JCV), которая может привести к летальным исходам или тяжелой инвалидности. Случаи развития ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумарат, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Длительная умеренная или тяжелая лимфопения повышает риск развития ПМЛ при применении диметилфумарата; однако этот риск нельзя исключить у пациентов с лимфопенией легкой степени тяжести. Дополнительными факторами, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ при лимфопении, являются следующие: - продолжительность лечения диметилфумаратом. Случаи развития ПМЛ наблюдались примерно через 1-5 лет лечения, однако точная взаимосвязь с продолжительностью лечения неизвестна; - значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»); - предшествующее иммуносупрессивное и иммуномодулирующее лечение (см. ниже). Врачи должны оценить состояние пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и в случае положительных результатов определить, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, свидетельствуют о развитии ПМЛ. При первых признаках, указывающих на развитие ПМЛ, лечение диметилфумаратом следует прекратить и провести соответствующие диагностические обследования, включая определение ДНК полиомавируса JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут соответствовать признакам рецидива рассеянного склероза. Специфические симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, могут развиваться в течение дней или недель и включают прогрессирующую слабость тела или замедленную подвижность конечностей, нарушения зрения, а также изменения мозговой деятельности, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на развитие ПМЛ, которые пациент может не замечать. Пациентам также следует проинформировать членов семьи или лиц, осуществляющих уход за ними, поскольку они могут заметить симптомы, о наличии которых пациент не осознает. ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. При проведении теста на инфекцию JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к JCV у пациентов, получавших диметилфумарат, не изучалось. Также следует отметить, что отрицательный результат теста на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности последующего развития инфекции JCV. В случае развития у пациента ПМЛ лечение диметилфумаратом следует прекратить окончательно. Предшествующее лечение с использованием иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии. Не проводилось исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения препарата при смене терапии с других лекарственных средств на диметилфумарат. Возможно, предшествующая иммуносупрессивная терапия способствует развитию ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом. Известны случаи развития ПМЛ у пациентов, ранее получавших лечение натализумабом, для которого развитие ПМЛ является установленным риском. Врачи должны осознавать, что случаи развития ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения лечения натализумабом, могут не сопровождаться лимфопенией. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата произошли у пациентов с предшествующим иммуномодулирующим лечением. При переходе пациентов с другой терапии, модифицирующей заболевание, на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск повторного развития рассеянного склероза. Перед началом лечения диметилфумаратом и в течение лечения рекомендуется сдавать общий анализ крови (см. раздел «Анализ крови/лабораторные исследования» выше). Тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Диметилфумарат не изучался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, поэтому следует соблюдать осторожность при применении средства таким пациентам. Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения. Диметилфумарат не изучался у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения, поэтому следует осторожно применять лекарственное средство у этой группы пациентов. Приливы. В клинических исследованиях у 34 % пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Данные исследований с участием здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что приливы, связанные с применением диметилфумарата, вероятно, опосредованы действием простагландинов. Короткий курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты в таблетках, покрытых оболочкой, устойчивой к желудочному соку, может быть полезен для пациентов с нестерпимыми приливами. В ходе двух исследований с участием здоровых добровольцев наблюдалось снижение частоты и тяжести приливов в течение периода лечения. В клинических исследованиях у 3 из 2560 пациентов, получавших диметилфумарат, наблюдались тяжелые симптомы приливов, которые, вероятно, были связаны с гиперчувствительностью или анафилактоидными реакциями. Эти явления не представляли угрозы для жизни, однако привели к госпитализации. Врачи и пациенты должны быть проинформированы о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов. Анафилактические реакции. Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции во время лечения диметилфумаратом в пострегистрационных наблюдениях. Возможные симптомы включают одышку, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Обычно эти реакции наблюдаются после приема первой дозы, но также могут возникать в любое время во время лечения и могут быть тяжелыми и опасными для жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии, и не возобновлять лечение. Инфекции. В III фазе плацебо-контролируемых исследований частота возникновения инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и серьезных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо соответственно. Однако из-за иммуномодулирующих свойств диметилфумарата, в случае развития у пациента серьезной инфекции, следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения диметилфумаратом и переоценить пользу и риски перед повторным возобновлением лечения. Пациентов, получающих Диметилфумарат-Фармак, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациентам с серьезными инфекциями не следует начинать терапию диметилфумаратом, пока инфекция (инфекции) не будет вылечена. У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8 х 10 9 /л или < 0,5 х 10 9 /л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций. В случае продолжения лечения при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении нельзя исключить риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ. Инфекции, вызванные опоясывающим герпесом. При применении диметилфумарата наблюдались случаи инфекций опоясывающего герпеса. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, оталгию в результате герпесвирусной инфекции седьмого черепно-мозгового нерва и коленчатого узла, неврологические герпесвирусные инфекции, герпесвирусный менингоэнцефалит, герпесвирусный менингомиелит. Эти побочные реакции могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении у пациентов, принимающих диметилфумарат. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения применения препарата пациентам с серьезными инфекциями до их завершения. Начало лечения. Лечение лекарственным средством Диметилфумарат-Фармак следует начинать постепенно, чтобы уменьшить возникновение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Синдром Фанкони. Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом важны для предотвращения развития нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Основными признаками являются протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). При прогрессировании могут появляться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной костной болью, повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови и переломами от нагрузки. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. В случае непонятных симптомов следует рассмотреть возможность синдрома Фанкони и провести соответствующие обследования. Пациенты детского возраста. Профиль безопасности у пациентов детского возраста качественно подобен профилю безопасности у взрослых, поэтому предупреждения и предостережения относятся также к пациентам детского возраста. О количественных различиях в профиле безопасности см. раздел «Побочные реакции». Долгосрочная безопасность диметилфумарата у пациентов детского возраста еще не установлена.

Беременность. Существует умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 случаев беременности), основанных на данных регистра беременности и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В регистре беременности диметилфумарата задокументировано 289 проспективно собранных результатов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, применявших диметилфумарат. Средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составила 4,6 гестационной недели с ограниченным воздействием после шестой гестационной недели (44 результатов беременности). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на наличие врожденных пороков развития или фето/неонатальной токсичности по сравнению с общей популяцией. Риск более продолжительного воздействия диметилфумарата или воздействия на более поздних стадиях беременности неизвестен. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Диметилфумарат-Фармак не рекомендуется применять беременным женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующую контрацепцию. Лекарственное средство можно назначать в period беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Грудное вскармливание. Нет данных о том, проникают ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденных/грудных детей нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Диметилфумарат-Фармак должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка. Фертильность. Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Не проводилось никаких исследований относительно способности управлять автотранспортом или другими механизмами, кроме того, в клинических исследованиях не было выявлено потенциального влияния диметилфумарата на эту способность.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Дозирование. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки. Если пациент пропустил прием дозы, не следует применять удвоенную дозу. Пациенту следует принять пропущенную дозу только в том случае, если между приемами прошло не менее 4 часов. В противном случае пациенту следует дождаться следующей запланированной дозы. Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может способствовать уменьшению частоты приливов крови и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендованная поддерживающая доза 240 мг 2 раза в сутки должна быть восстановлена в течение 1 месяца. Лекарственное средство Диметилфумарат-Фармак следует принимать во время приема пищи. Для пациентов, которые наблюдают приливы крови или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием лекарственного средства Диметилфумарат-Фармак с пищей может улучшить переносимость. Отдельные группы населения. Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное количество пациентов старше 55 лет. Количество пациентов старше 65 лет, участвовавших в исследованиях, было недостаточным для того, чтобы определить, отличалась ли их реакция по сравнению с более молодыми пациентами. Исходя из механизма действия активного вещества, нет теоретических оснований для изменения дозы для пациентов пожилого возраста. Нарушение функции почек и печени. Исследования диметилфумарата у пациентов с нарушениями функции почек или печени не проводились. По данным клинических фармакологических исследований, изменение дозы не требуется. При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени следует соблюдать осторожность. Пациенты детского возраста. Дозирование одинаково для взрослых и детей в возрасте от 13 лет. Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Побочные реакции». Данные о детях в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность средства диметилфумарат для детей в возрасте до 10 лет не установлены. Способ применения. Для перорального применения. Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать или разжевывать, поскольку кислотоустойчивая оболочка мини-таблеток препятствует раздражению кишечника.

Лекарственное средство применять детям в возрасте от 13 лет. Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Побочные реакции». Данные о детях в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Безопасность и эффективность средства диметилфумарат для детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата. Лечение. Не существует известных терапевтических вмешательств, направленных на усиление элиминации диметилфумарата, не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Краткое описание профиля безопасности. У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, чаще всего (у > 10 % пациентов) возникали такие побочные реакции, как приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца), у пациентов эти симптомы могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене лечения (частота > 1 %) у пациентов, применявших диметилфумарат, были приливы (3 %) и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %). В плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях в целом 2513 пациентов получали диметилфумарат и наблюдались в течение периода до 12 лет с общим воздействием, эквивалентным 11318 человеко-лет. Приблизительно 1169 пациентов прошли курс лечения диметилфумаратом продолжительностью не менее 5 лет, а 426 пациентов – не менее 10 лет. Опыт неконтролируемых клинических испытаний соответствует опыту плацебо-контролируемых клинических испытаний. Краткий обзор побочных реакций приведен в таблице. Побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований, исследований по безопасности применения средства в пострегистрационном периоде и сообщений о побочных реакциях, приведены в таблице ниже. Побочные реакции классифицированы по системам/органам в соответствии с базой данных Медицинского словаря терминологии регуляторной деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведенных ниже, указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных). Системно-органный класс MedDRA — Побочная реакция — Частота. Инфекции и инвазии: гастроэнтерит — часто; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — частота неизвестна; опоясывающий герпес — частота неизвестна. Со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения — часто; лейкопения — часто; тромбоцитопения — нечасто. Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — нечасто; анафилаксия — частота неизвестна; одышка — частота неизвестна; гипоксия — частота неизвестна; гипотензия — частота неизвестна; ангионевротический отек — частота неизвестна. Со стороны нервной системы: ощущение жжения — часто. Со стороны сосудов: приливы — очень часто; ощущение жара — часто. Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: ринорея — частота неизвестна. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея — очень часто; тошнота — очень часто; боль в верхней части живота — очень часто; боль в животе — очень часто; рвота — часто; диспепсия — часто; гастрит — часто; желудочно-кишечные расстройства — часто. Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня АСТ — часто; повышение уровня АЛТ — часто; медикаментозное поражение печени 1 — частота неизвестна. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд — часто; сыпь — часто; эритема — часто; облысение — часто. Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия — часто. Общие нарушения и реакции в месте введения: ощущение жара — часто. Лабораторные и инструментальные данные: кетонурия — очень часто; альбуминурия — часто; снижение количества лейкоцитов — часто. Описание отдельных побочных реакций. Приливы. В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты эпизодов приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) соответственно у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как прилив крови или прилив жара, однако может включать другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и ощущение жжения). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих приливы, они могут продолжать возникать с перерывами в течение всего курса лечения. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом 3 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов серьезной степени тяжести, характеризовавшихся генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Явления со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), и у пациентов, испытывающих желудочно-кишечные побочные реакции, они могут продолжать возникать с перерывами в течение всего курса лечения. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась пациентами как легкая или умеренная. 4 % пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1 % пациентов, применявших диметилфумарат. Функция печени. По данным плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, показатели в <3 раза превышали верхнюю границу нормы. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение активности АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Лечение диметилфумаратом из-за повышения печеночных трансаминаз прекращали в < 1 % случаев. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз выше верхней границы нормы не наблюдалось. При применении диметилфумарата в пострегистрационном периоде было зафиксировано повышение уровня печеночных трансаминаз и медикаментозное поражение печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раз и сопутствующее увеличение общего билирубина в 2 раз), которое исчезло после прекращения лечения. Лимфопения. В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5x10 9 /л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, применявших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2x10 9 /л наблюдалось у 1 пациента, применявшего диметилфумарат, но не наблюдалось у пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) у 41 % пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наблюдалась лимфопения (определенная в этих исследованиях как < 0,91 х 10 9 /л). Легкая степень лимфопении (показатели от ≥ 0,8 х 10 9 /л до < 0,91 х 10 9 /л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная степень лимфопении (показатели от ≥ 0,5 х 10 9 /л до < 0,8 х 10 9 /л), сохранявшаяся в течение не менее 6 месяцев, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжелая степень лимфопении (показатели < 0,5 х 10 9 /л), сохранявшаяся не менее 6 месяцев, наблюдалась у 2 % пациентов. Подавляющее большинство лимфоцитов у пациентов с тяжелой лимфопенией оставались на уровне < 0,5 х 10 9 /л при продолжении терапии. Кроме того, неконтролируемое проспективное постмаркетинговое исследование показало, что на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n=185) количество CD4+ Т-клеток умеренно (показатели ≥ 0,2 х 10 9 /л до < 0,4 х 10 9 /л) или значительно (< 0,2 х 10 9 /л) было снижено у 37% и 6% пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки чаще снижались у 59% пациентов при показателях < 0,2 х 10 9 /л и у 25% пациентов при показателях < 0,1 х 10 9 /л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях пациенты, прекратившие лечение диметилфумаратом и уровень лимфоцитов у которых был ниже ВГН, наблюдались до тех пор, пока количество лимфоцитов не восстанавливалось до нормы. Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции. Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, применявшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5х10 9 /л в течение 3,5 года) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от> 0,5x10 9 /л до < ВГН, как определено в лабораторных стандартах). В нескольких случаях ПМЛ с определением субпопуляций Т-лимфоцитов во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1x10 9 /л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 x10 9 /л) и более коррелировало с общей степенью тяжести (от < 0,5 x10 9 /л до < ВГН). Таким образом, у этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+. Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов старше 50 лет. Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдался один или несколько случаев опоясывающего герпеса, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже ВГН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев инфекции опоясывающего герпеса не были серьезными и излечивались. Данные об абсолютном количестве лимфоцитов (ALC) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговом исследовании доступны в ограниченном объеме. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от < 0,8x10 9 /л до 0,5x10 9 /л) или тяжелая (от < 0,5x10 9 /л до 0,2x10 9 /л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»). Отклонения лабораторных показателей. В плацебо-контролируемых исследованиях показатели сывороточных кетонов (1+ или выше) были выше у пациентов, применявших диметилфумарат (45 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %). В клинических исследованиях не наблюдалось каких-либо негативных клинических последствий. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, применявших диметилфумарат (по сравнению с плацебо средний процент снижения от исходного уровня через 2 лет составил 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровни паратиреоидного гормона увеличились у пациентов, применявших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 лет составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров остались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 ºС, в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы гастрорезистентные твердые, по 120 мг: по 7 капсул в блистере; по 3 блистеров в пачке. Капсулы гастрорезистентные твердые, по 240 мг: по 7 капсул в блистере; по 8 блистеров в пачке.

По рецепту.

АО «Фармак», Украина (вторичная упаковка, маркировка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя Санавель Ильяч Сanai ве Тиджарет А.Ш., Турция (производство, упаковка, контроль качества и выпуск серии)). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.