Дифлюзол 2 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИФЛЮЗОЛ ® (DIFLUZOL ® )

активное вещество: флуконазол; 100 мл раствора содержит флуконазола 200 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачное бесцветное вещество.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей утратой эргостерола мембраной грибковой клетки и может быть ответственным за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина. Чувствительность in vitro Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris к нему резистентны. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологическое пороговое значение согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans. Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. У обычно чувствительных видов Candida наиболее частым является механизм развития резистентности, в котором задействованы целевые ферменты азолов, ответственные за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усилением продуцирования фермента, механизмами эффлюкса препарата или развитием компенсаторных путей. Сообщалось о суперинфекциях Candida spp., вызванных видами, отличными от C. albicans, которые часто имеют сниженную чувствительность (C. glabrata) или являются устойчивыми (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности еще не до конца изучены у некоторых естественно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida. Контрольные точки EUCAST (Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам)

Основываясь на исследовании фармакокинетической / фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida (Сопроводительный разъяснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) – версия 3; Европейский комитет по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступил в силу 04.02.2020 г.). Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей мере определялись на основе фармакокинетической / фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, что наиболее часто ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство | Контрольные точки, связанные с определенным видом, S ≤ / R > в мг/л | Контрольные точки, не связанные с определенным видом, а S ≤ / R > в мг/л Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis | Флуконазол | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4

S = чувствительный; R = резистентный; а – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей мере определялись на основе фармакокинетической / фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых не существует специфической контрольной точки; -- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; * Все показатели C. glabrata в категории I. МИК против C. glabrata следует оценивать как резистентные, когда они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется только для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. И – чувствительный при повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку экспозиция препарата была увеличена за счёт коррекции режима дозирования или его концентрации в очаге инфекции. Фармакокинетика Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Абсорбция Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приёма препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4-5 сутки лечения препаратом при многократном применении один раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу. Распределение Объём распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сходен с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг /г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг /г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7 день лечения составила 23,4 мкг /г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все ещё составляла 7,1 мкг /г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг /г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг /г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии. Биотрансформация Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённом виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Выведение Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено. Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови даёт возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путём гемодиализа, и в меньшей степени – путём интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %. Лактация Концентрации флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приёма однократной дозы 150 мг препарата Дифлюзол ® оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. У грудном молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98 % от той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 часов после приёма дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, получаемая ребёнком с грудным молоком (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет примерно 40 % от дозы, рекомендованной новорождённым (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной детям для лечения кандидоза слизистых оболочек. Дети. Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследование однократного применения, 2 исследование многократного применения и 1 исследование недоношенных новорождённых. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг *ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объём распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший примерно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объём распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола новорождённым ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком примерно 28 недель. Средний возраст ребёнка при введении первой дозы составлял 24 часов (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часов. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг·ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объём распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. C max составляла 1,54 мкг /мл и достигалась в течение 1,3 часа после приёма флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг ч·мкг/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часов. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременный приём диуретиков не оказывал значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизменённом виде (0–24 часов, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики

Показания

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. Раздел «Особенности применения»); – инвазивные кандидозы; – кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; – хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии. Дифлюзол® показан для профилактики таких заболеваний у взрослых, как: – рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; – рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; – профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Дифлюзол® показан детям от рождения до 18 лет, за исключением недоношенных новорожденных, для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Лекарственное средство можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»). Терапию лекарственным средством Дифлюзол® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом. Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению противогрибковых препаратов. Противопоказания: Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав». Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении). Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств: Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терфенадин: ввиду случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяли азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пимозид: совместное применение флуконазола и пимозида может приводить к подавлению метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Хинидин: совместное применение флуконазола и хинидина может приводить к подавлению метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Применение хинидина может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счёт подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности. Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять совместно с амиодароном, особенно в случае назначения высокой дозы флуконазола (800 мг). Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы. Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или с последующим облучением всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола. Гидрохлортиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлортиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изоферментов 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. На дополнение к наблюдаемым/документально подтверждённым взаимодействиям, описанным ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»). Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155 %. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению аброцитиниба. Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг /кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC 10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты: в постмаркетинговом периоде, как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или индандион. Может быть необходима коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента. Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций. Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимо уменьшение дозы целекоксиба вдвое. Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин (снижение печеночного метаболизма статина)), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (дозозависимо). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может возникнуть необходимость снижения доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции для медицинского применения статинов. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, необходимо снизить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг. Ивакафтор (как монотерапия или в комбинации с препаратами такого же терапевтического класса): одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза. Необходимо снижение дозы ивакафтора (как монотерапии или в комбинации), как указано в инструкции для медицинского применения ивакафтора (как монотерапии или в комбинации). Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают дозами 200 мг два раза в сутки. Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус). Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови вследствие подавления CYP3A4. Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путём подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови в 5 раз при его пероральном применении вследствие подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного применения нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по медицинскому применению луразидона.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом C max и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендовано периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и С min на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина. Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола. Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C max саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно вследствие подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира. Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом. Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности. Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендовано снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими препаратами. Толваптан: экспозиция толваптана значительно возрастала (200 % AUC, 80 % C max), когда толваптан, субстрат CYP3A4, применяли одновременно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно возрастал риск возникновения побочных реакций, в том числе значительного увеличения диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного назначения следует уменьшить дозу толваптана согласно указаниям в инструкции по медицинскому применению и регулярно проверять состояние пациента на наличие любых побочных реакций, связанных с толваптаном. Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, вследствие ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом. Зидовудин: флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива. Особенности применения. Дерматофития головы. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии головы у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии головы. Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Кандидоз. Исследования продемонстрировали рост распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто являются естественно устойчивыми (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии после неэффективного лечения. Итак, врачам, назначающим препарат, рекомендуется учитывать распространенность устойчивости различных видов Candida к флуконазолу. Глубокие эндемичные микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек лекарственное средство следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточность надпочечников Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства». Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени лекарственное средство следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено её явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Как правило, гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а её проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления выпрямляющего калиевого канала (I kr). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например амиодарона) может усиливаться путём подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые могут быть связаны с применением флуконазола, дальнейшее применение лекарственного средства следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Препарат содержит 0,9 % раствор натрия хлорида. Каждые 200 мг (флакон по 100 мл) содержат 15 ммоль ионов натрия (0,154 ммоль натрия в 1 мл) и хлора, что следует принимать во внимание при назначении пациентам, которым необходимо ограничить употребление натрия и жидкости. Применение в период беременности или кормления грудью. Женщины детородного потенциала. Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола продолжительностью примерно 1 недель (что соответствует 5–6 периодам полувыведения) до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика») При длительных курсах лечения женщинам детородного потенциала следует рассмотреть возможность применения контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы. Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого или второго триместра, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период. Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном обсервационном когортном исследовании пероральный приём флуконазола в первом триместре был ассоциирован с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствовало примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1, 05 до 1, 58) для 150 мг перорального приёма флуконазола и 1, 98 (95 % ДИ от 1, 23 до 3, 17) для доз более 450 мг флуконазола. Имеющиеся эпидемиологические исследования в отношении развития пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8-2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применялся и/или использовались азолы для местного применения. В сообщениях о случаях описаны врождённые пороки развития у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сутки) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и лучево-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена. Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости. Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни. Грудное вскармливание. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате Дифлюзол® и любые потенциальные побочные эффекты препарата Дифлюзол® или основного заболевания матери для получающего грудное вскармливание ребёнка. Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы. Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При необходимости многократного применения лекарственного средства лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Дифлюзол ® применяют, в зависимости от лекарственной формы, перорально (капсулы) или внутривенно путем инфузии (раствор для инфузий). Способ применения лекарственного средства зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы лекарственного средства при изменении пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот. Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл/мин. Совместимость лекарственного средства Дифлюзол ® совместим с такими растворами, как: – 5 % и 20 % раствор глюкозы; – раствор Рингера; – раствор Хартмана; – раствор калия хлорида в глюкозе; – 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната; – 3,5 % раствор аминозина; – 0,9 % раствор натрия хлорида; – диалафлекс (6,36 % раствор для интраперитонеального диализа). Дифлюзол ® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости лекарственного средства с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать Дифлюзол ® с другими препаратами перед инфузией. Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только тогда, когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки лекарственного средства необходимо уничтожить. Взрослые Криптококкоз – Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза – 200 – 400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6 – 8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. – Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 200 мг один раз в сутки на неограниченное время. Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200 – 400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11 – 24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки. Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза – 400 мг один раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов гемокультуры и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Кандидоз слизистых оболочек – Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200 – 400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100 – 200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7 – 21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. – Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200 – 400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100 – 200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14 – 30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. – Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200 – 400 мг один раз в сутки в течение 7 – 21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить. – Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней. – Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50 – 100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета. Предотвращение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития – Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100 – 200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раз в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200 – 400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм 3. Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек (см. «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже). Пациенты с почечной недостаточностью. Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизменённом виде. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения лекарственного средства в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеприведённой таблицей: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент от рекомендуемой дозы > 50 100 % ≤ 50 (без гемодиализа) 50 % Гемодиализ 100 % после каждого гемодиализа. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина. Пациенты с нарушением функций печени. Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у данной категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дети. Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Дифлюзол ® применяют 1 раз в сутки. Дозирование лекарственного средства для детей с нарушением функций почек приведено выше (см. «Пациенты с почечной недостаточностью»). Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию по применению доношенным новорождённым, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек). Дети в возрасте от 12 лет В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза лекарственного средства (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции. Дети в возрасте от 28 дней до 11 лет – Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза – 3 мг/кг один раз в сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации. – Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза лекарственного средства составляет 6‑12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания. Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза лекарственного средства составляет 6 мг/кг один раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания. – Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза лекарственного средства составляет 3–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых). Доношенные новорождённые дети в возрасте от 0 до 27 дней У новорождённых флуконазол выводится из организма медленно. Данные по фармакокинетике, на которых основаны дозы для доношенных новорождённых, приведены ниже, в разделе «Фармакокинетика». – Доношенные новорождённые в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 72 часа. – Доношенные новорождённые в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг/кг каждые 48 часов. Дети Препарат применяют детям от рождения до 18 лет, за исключением недоношенных новорождённых (см. раздел «Способ применения и дозы»). Передозировка Сообщалось о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промыть желудок. Флуконазол в значительной мере экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %. Побочные реакции Резюме профиля безопасности В связи с лечением флуконазолом сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, сыпь. Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Со стороны иммунной системы: Редко: анафилаксия. Метаболические и алиментарные расстройства: Нечасто: снижение аппетита. Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеridemия, гипокалиемия. Психические нарушения: Нечасто: бессонница, сонливость. Со стороны нервной системы: Часто: головная боль. Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса. Редко: тремор. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: Нечасто: вертиго. Со стороны сердца: Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: боль в брюшной полости, тошнота, диарея, рвота. Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту. Гепатобилиарные расстройства: Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»). Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Часто: высыпания (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Нечасто: миалгия. Общие расстройства и реакции в месте введения: Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

5 лет. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Особенностей в отношении несовместимости препарата не отмечено. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Упаковка По 100 мл в стеклянной бутылке, по 1 бутылке в пачке. Категория отпуска По рецепту. Производитель ПАО «Галичфарм». Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8. Заявитель ПАО «Галичфарм». Местонахождение заявителя Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.