Дифлазон 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дифлазон ® (Diflazon ® )

действующее вещество: флуконазол ; 1 капсула содержит флуконазола 150 мг ; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; капсула: титана диоксид (Е 171), краситель патентованный синий V (Е 131), желатин.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы с корпусом и колпачком светло-голубого цвета, наполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Код АТХ J02A C01.

Механизм действия Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, являющегося неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих. Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не проявлял клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола. Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола однократно или многократно не влияет на метаболизм антипирина. Чувствительность in vitro Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая Candida albicans , Candida parapsilosis , Candida tropicalis ). Candida glabrata демонстрирует сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как Candida krusei и Candida auris устойчивы к флуконазолу. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и эпидемиологическое пороговое значение (ECOFF) флуконазола для Candida guilliermondii выше, чем для Candida albicans . Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis. Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida . Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под кривой (AUC) и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительно. Механизм резистентности Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК в отношении штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Обычно у чувствительных видов Candida механизм развития резистентности, который встречается чаще всего, включает целевые ферменты азолов, отвечающие за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть вызвана мутацией, повышенной выработкой фермента, механизмом выведения лекарств или развитием компенсаторных путей. Сообщалось о суперинфекции другими видами Candida , помимо Candida albicans , которым часто присуща сниженная чувствительность ( Candida glabrata ) или устойчивость к флуконазолу (например, Candida krusei , Candida auris ). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии. Механизмы резистентности не были полностью выяснены для некоторых видов Candida , обладающих природной устойчивостью ( Candida krusei ), или для новых видов ( Candida auris ). Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам ( EUCAST )) На основании изучения фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida (документ EUCAST по обоснованию флуконазола (2020) - версия 2; Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам, противогрибковым препаратам, таблицы контрольных точек для интерпретации MIК, версия 10.0, действительна с 04.02.2020). Они были разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на конкретные виды по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с конкретным видом, наиболее часто ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже. Противогрибковое средство Контрольные точки, связанные с конкретным видом S ≤ /R > Контрольные точки, не связанные с конкретным видом a S ≤ /R > Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicals Флуконазол 2/4 2/4 0,001*/16 2/4 2/4 2/4 S = чувствительный; R = резистентный; α – контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на конкретные виды по минимальной ингибирующей концентрации, которые исследовали только для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки; – исследования чувствительности не рекомендуются, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии; * = Все Candida glabrata относятся к I категории. МИК в отношении Candida glabrata следует интерпретировать как устойчивую, если она превышает 16 мг/л. Категория чувствительных (≤ 0,001 мг/л) – позволяет избежать неправильной классификации штаммов «I» как штаммов «S». I – Чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку воздействие агента увеличивается путем корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Абсорбция Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу. Распределение Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сходен с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составила 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии. Биотрансформация Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в неизмененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Выведение Период полувыведения (Т ½ ) флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено. Длительный Т½ препарата из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %. Лактация Концентрации флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг флуконазола оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В грудном молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98 % от той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составила 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, получаемая младенцем с материнским молоком (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сутки, составляет примерно 40 % от дозы, рекомендуемой новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендуемой младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек. Дети Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследование однократного применения, 2 исследование многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составила около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний Т½ флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 часами; объем распределения составил 880 мл/кг. Более длительный Т½ из плазмы крови, составлявший примерно 24 часа, был после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг. Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часов (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часов. Средний Т½ составлял 74 часов (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. C max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний Т½ – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше, чем у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значимого влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функции почек. Клинические характеристики.

Дифлазон ® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»): - острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна. - кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна. Терапию препаратом Дифлазон ® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов исследований противоинфекционную терапию следует соответствующим образом скорректировать. Необходимо учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению противогрибковых средств.

– Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ препарата. – Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении). – Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел « Противопоказания» ). Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел « Противопоказания» ). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапному летальному исходу. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапному летальному исходу. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять совместно с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг). Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы – Влияние других лекарственных средств на флуконазол Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало Т½ флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола. Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства. – Влияние флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому такие комбинации препаратов следует применять с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения. Аброцитиниб Флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом следует скорректировать дозу аброцитиниба согласно инструкции по применению аброцитиниба. Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC 10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В мышам с нормальным иммунитетом и мышам с пониженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, одновременно назначается терапия бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента. Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций. Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) C max и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое. Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4, таких как аторвастатин и симвастатин, или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9, такого как флувастатин (снижает метаболизм статина в печени), повышает риск развития (дозозависимого) миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Возможно, потребуется снижение дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с информацией по применению статинов. Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут увеличить риск токсичности. Если такой комбинации нельзя избежать, следует уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить пристальный клинический контроль. Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратами того же терапевтического класса). Сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Необходимо уменьшить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации) согласно информации по применению ивакафтора (отдельно или в комбинации). Олапариб: умеренные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают дозами 200 мг 2 раза в сутки. Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови вследствие подавления CYP3А4. Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата. Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении вследствие подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значимых изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциированы с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса. Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Луразидон. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме. Если невозможно избежать одновременного применения, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в информации по применению луразидона. Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом C max и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75 % и C min на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина. Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола. Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C max саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно вследствие подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует Т½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом. Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение для выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности. Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые вызывают умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами. Толваптан. Экспозиция толваптана значительно увеличивается (200 % по показателю AUC; 80 % по показателю C max ) при одновременном применении толваптана, субстрата CYP3A4, с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно диуреза, дегидратации и острой почечной недостаточности. При одновременном применении дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с информацией о назначении толваптана, а также следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет любых побочных реакций, связанных с толваптаном. Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, вследствие ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2С9 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению C max и AUC τ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует наблюдать за развитием побочных эффектов, связанных с вориконазолом. Зидовудин: флуконазол повышает C max и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Т½ зидовудина был также удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина. Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Пероральные контрацептивы: проводили 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Дифлазон ® не следует применять для лечения дерматофитии. Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний нет. Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний нет. Почечная система. Пациентам с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может относиться к флуконазолу, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства». Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности связывалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательный надзор на предмет развития более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом. Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования выпрямляющего калиевого канала (I kr ). Удлинение интервала QT вследствие действия других лекарственных средств (например амиодарона) может усиливаться в результате ингибирования фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Сообщалось о очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Дифлазон ® . Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Дифлазон ® следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение совместно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTс и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и удлиняет интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить. Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»). Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C9 и фермента CYP3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Дифлазон ® и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida, помимо Candida albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например Candida krusei и Candida auris) или проявляют сниженную чувствительность к флуконазолу ( Candida glabrata ). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии, что является следствием отказа от применения флуконазола. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу. Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Женщины репродуктивного возраста Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После применения однократной дозы рекомендуется выдержать период выведения флуконазола, который составляет 1 неделю (что соответствует 5-6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»). В случае более длительных курсов лечения можно рассмотреть использование контрацепции для женщин репродуктивного возраста в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после последней дозы. Беременность По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение I и/или II триместра беременности, по сравнению с таковым у женщин, которые не получали флуконазол или применяли местные азолы в тот же период. Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдении группового исследования воздействие перорального флуконазола в I триместре было связано с небольшим повышением риска нарушений опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы свыше 450 мг. Скорректированный относительный риск составлял 1,29 (95 % ДИ: 1,05–1,58) при приеме 150 мг флуконазола перорально и 1,98 (95 % ДИ: 1,23-3,17) при применении доз свыше 450 мг флуконазола. Имеющиеся эпидемиологические исследования о развитии пороков сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, проведенных с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение I триместра беременности, выявил повышение риска возникновения пороков сердца у младенцев в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у младенцев, матери которых не получали флуконазол и/или применяли местные азолы. В сообщениях описываются врожденные пороки у младенцев, матери которых получали высокие дозы (400–800 мг/день) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев или более для лечения кокцидиоидомикоза. Врожденные патологии у новорожденных включают дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и плечелоктевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими случаями не установлена. Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости. Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни. Период грудного вскармливания Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. раздел « Фармакокинетика »). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Дифлазон ® и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Фертильность Флуконазол не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Исследований влияния препарата Дифлазон ® на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Дифлазон ® (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи. Взрослые Препарат применять перорально в дозе 150 мг однократно. Пациенты пожилого возраста При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых. Пациенты с нарушениями функции почек Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола данной категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует неотложная необходимость применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Существуют сообщения о передозировке флуконазолом, которая провоцировала галлюцинации и параноидальное поведение. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок. Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто (>1/10) сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, высыпания. Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Со стороны иммунной системы Редко: анафилаксия. Метаболические и алиментарные нарушения Нечасто: снижение аппетита. Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия. Психические нарушения Нечасто: бессонница, сонливость. Со стороны нервной системы Часто: головная боль. Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушения вкуса. Редко: тремор. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нечасто: вертиго. Со стороны сердца Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: боль в брюшной полости, тошнота, диарея, рвота. Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»). Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: высыпания (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто: миалгия. Общие расстройства и реакции в месте введения Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка. Дети Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых. Если возникнут тяжелые побочные эффекты, то лечение следует прекратить. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 капсулы в блистере; по 1 блистеров в картонной коробке.

Без рецепта.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дифлазон ® (Diflazon ® )