Диферелін 22,5 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИФЕРЕЛИН ® (DIPHERELINE ® )

действующее вещество: триптorelин; 1 флакон содержит трипторелина эмбоната 31 мг, эквивалентно триптorelину 22,5 мг; вспомогательные вещества: поли(dl-лактид-когликолид) 75/25, поли(dl-лактид-когликолид) 85/15, маннит (Е 421), натрия кармеллоза, полисорбат 80; растворитель: вода для инъекций.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением. Основные физико-химические свойства. Порошок – лиофилизированная масса от белого до слегка желтоватого цвета во флаконе из коричневого стекла с пластиковой крышкой типа Flip-off TM темно-зеленого цвета; растворитель (вода для инъекций) – прозрачный, бесцветный раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Препараты, применяемые для гормональной терапии. Гормоны и родственные вещества. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТХ L02A E04.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Трипторелин, агонист ГнРГ, действует как мощный ингибитор секреции гонадотропина при условии длительного введения в терапевтических дозах. Исследования с участием людей и на животных показывают, что после введения трипторелина наблюдается первоначальное и временное увеличение уровней циркулирующего лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона у мужчин/самцов и эстрадиола у женщин/самок. Однако длительное и непрерывное введение трипторелина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и подавлению тестикулярного и овариального стероидогенеза. У мужчин с раком предстательной железы снижение уровней сывороточного тестостерона до диапазонов, которые обычно характерны для мужчин, перенесших хирургическую кастрацию, наблюдается примерно через 2–4 недель после начала терапии лекарственным препаратом Диферелин® (22,5 мг), предназначенным для высвобождения 22,5 мг трипторелина в течение 6-месячного периода. При достижении к концу первого месяца терапии посткастрационных уровней тестостерона они поддерживаются в сыворотке крови, пока пациент получает инъекции каждые двадцать четыре недели. Это приводит к дополнительной атрофии полового органа. При прекращении терапии лекарственным препаратом эти эффекты в целом обратимы. Мониторинг эффективности терапии можно проводить путем измерения уровней сывороточного тестостерона и простатспецифического антигена (ПСА). Во время проведения программы клинических исследований на 6-й месяц терапии Диферелином® (22,5 мг) наблюдалось 97% относительное снижение медианных значений уровня ПСА. В экспериментальных моделях на животных применение трипторелина вызвало подавление роста некоторых гормоночувствительных опухолей предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с раком предстательной железы

Введение Диферелина® (22,5 мг) пациентам с распространенным раком предстательной железы в виде внутримышечных инъекций в общем количестве 2 доз (12 месяцев) привело как к достижению посткастрационных уровней тестостерона у 97,5% пациентов через четыре недели, так и к поддержанию посткастрационных уровней тестостерона у 93,0% пациентов с 2-го по 12-й месяц терапии. В нескольких рандомизированных долгосрочных клинических испытаниях с участием пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) по сравнению только с ЛТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008). В рандомизированном исследовании III фазы (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком T1c–T2b с патологическим регионарным нодальным поражением), 483 из которых была назначена краткосрочная андрогенная супрессия (6 месяцев) в сочетании с лучевой терапией, а 487 – долгосрочная терапия (3 лет), с помощью анализа отсутствия преимуществ сравнивались краткосрочная и долгосрочная сопутствующая и вспомогательная гормональная терапия агонистами ЛГРГ, преимущественно трипторелином (62,2%) или гозерелином (30,1%). Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах краткосрочного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,42 (с учетом ДИ 95, 71% = 1,79; или 95,71% ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65 – для оценки невысшей эффективности и p = 0,0082 – для оценки разницы между группами по показателям исследования post hoc). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составила 4,78% и 3,2% соответственно в группах краткосрочного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оцененное с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалось между этими двумя группами (Р=0,37). Доказательная база для применения этого лекарственного препарата при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные исследования лучевой терапии в сочетании с применением аналогов ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и лучевой терапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих исследуемых популяций по показаниям местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы. У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.

Клиническая эффективность и безопасность у детей с преждевременным половым созреванием

В несравнительном клиническом исследовании 44 ребенка с преждевременным половым созреванием центрального генеза (39 девочек и 5 мальчиков) получили в общей сложности две внутримышечные инъекции Диферелина® (22,5 мг) в течение 12 месяцев (48 недель). Подавление стимулированных концентраций ЛГ до препубертатных уровней достигнуто у 95,5% пациентов к месяцу 3 и у 93,2% и 97,7% пациентов к месяцам 6 и 12 соответственно. Следствием терапии стали регрессия или стабилизация вторичных половых признаков и замедление ускоренного созревания костей и роста. У девочек в течение первого месяца лечения первоначальная стимуляция яичников с последующим выведением эстрогена на фоне лечения могут привести к вагинальному кровотечению слабой или средней интенсивности.

Абсорбция После однократной внутримышечной инъекции Диферелина ® у пациентов с раком предстательной железы t max (время до достижения максимальной концентрации) составило 3 (2–12) часа, а C max (максимальная концентрация) (0-169 дней) составила 40 (22,2–76,8) нг/мл. В течение 12-месячной терапии трипторелин не накапливался. Распределение Результаты фармакокинетических исследований, проведённых с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют, что после внутривенного болюсного введения распределение и выведение триптореклина происходят в соответствии с трёхкомпартментной моделью. Периоды полувыведения составляют приблизительно 6 минут, 45 минут и 3 часа соответственно. Объём распределения триптореклина в равновесном состоянии после внутривенного введения 0,5 мг триптореклина ацетата составляет приблизительно 30 л у здоровых мужчин-добровольцев. Поскольку нет доказательств связывания триптореклина с белками плазмы при клинически значимых концентрациях, взаимодействия лекарственного препарата, включая вытеснение из мест связывания, маловероятны. Биотрансформация Метаболиты триптореклина у людей не обнаружены. Однако фармакокинетические исследования показывают, что С-концевые фрагменты, образующиеся в результате распада тканей, полностью распадаются в пределах тканей и далее быстро распадаются в плазме крови или элиминируются почками. Выведение Трипторелин элиминируется как через печень, так и почками. После внутривенного введения 0,5 мг триптореклина у здоровых мужчин-добровольцев 42% дозы экскретируется с мочой в виде интактного триптореклина, процент повышается до 62% у пациентов с нарушением функции печени. У здоровых добровольцев клиренс креатинина (Clcreat) составил 150 мл/мин и лишь 90 мл/мин у пациентов с нарушением функции печени. Это свидетельствует о том, что главным центром элиминации триптореклина является печень. У здоровых добровольцев фактический конечный период полувыведения составлял 2,8 часа, а общий клиренс триптореклина – 212 мл/мин. Последний показатель зависит от комбинации печёночной и почечной элиминации. Особые популяции больных При внутривенном введении 0,5 мг триптореклина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcreat 40 мл/мин) период полувыведения триптореклина составил 6,7 часа, и 7,81 часа – у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (Clcreat 8,9 мл/мин) и 7,65 часа – у пациентов с нарушением функции печени (Clcreat 89,9 мл/мин). Систематическое исследование влияния возраста и расы на фармакокинетику не проводилось. Однако фармакокинетические данные, полученные у молодых здоровых мужчин-добровольцев в возрасте от 20 до 22 лет с повышенным клиренсом креатинина (приблизительно 150 мл/мин), показали, что элиминация триптореклина происходит в 2 раза быстрее у молодой популяции. Это связано с тем, что клиренс триптореклина коррелирует с общим уровнем клиренса креатинина, который, как известно, снижается с возрастом. Поскольку трипторелин имеет широкий диапазон безопасности, а Диферелин ® является лекарственным средством с замедленным высвобождением, во время терапии коррекция дозы пациентам с нарушениями функции печени и почек не рекомендуется. Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь Оценка фармакокинетической/фармакодинамической взаимосвязи триптореклина не является простой в связи с тем, что взаимосвязь является нелинейной и зависит от времени. Таким образом, после немедленного применения у ранее не леченных пациентов трипторелин индуцирует дозозависимое возрастание ответа ЛГ и ФСГ. При введении лекарственного препарата с замедленным высвобождением в течение первых дней после введения дозы трипторелин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ и, как следствие, секрецию тестостерона. Как видно из результатов разноплановых исследований биоэквивалентности, максимальное повышение уровней тестостерона достигается в пределах 4 дней с эквивалентным показателем C max , который не зависит от скорости высвобождения триптореклина. Этот начальный ответ не поддерживается, несмотря на непрерывную экспозицию триптореклина, за ним следует прогрессирующее и эквивалентное снижение уровней тестостерона. В этом случае степень экспозиции триптореклина может также заметно варьировать, не изменяя общего воздействия на уровни тестостерона в сыворотке крови. Клинические характеристики.

Лечение местнораспространённого или метастатического гормонозависимого рака предстательной железы. Лечение высокоригидного локализованного или местнораспространённого рака предстательной железы в сочетании с радиотерапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение преждевременного полового созревания центрального генеза у детей в возрасте от 2 лет (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

Гиперчувствительность к ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормону), его аналогам или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства, указанным в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»). Период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

При применении триптореллина совместно с лекарственными средствами, которые модифицируют секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендуется проведение тщательного контроля гормонального уровня пациента. Поскольку андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение триптореллина с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT или способны вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки (см. раздел «Особенности применения»). Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Применение агонистов ГнРГ может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфоната вместе с агонистом ГнРГ может снизить потерю минеральной плотности костной ткани. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска развития остеопороза (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными лекарственными средствами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к остеопорозу, недостаточность питания). В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией. Существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. С учётом этого пациентов необходимо проинформировать и обеспечить надлежащим лечением в случае появления симптомов. Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в ходе терапии. Следует с осторожностью назначать внутримышечные инъекции пациентам, получающим антикоагулянты, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции. Эффективность и безопасность Диферелина ® (22,5 мг) были продемонстрированы только при внутримышечном введении. Подкожное введение этого лекарственного средства не рекомендуется. Данное лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом средство не содержит натрия. Рак предстательной железы В начале терапия трипторелином, как и другими агонистами ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в первые недели лечения могут развиться единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и предупреждения ухудшения клинических симптомов. Незначительное количество пациентов может испытать временное ухудшение симптомов рака предстательной железы и временное усиление боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), которая лечится симптоматически. Как и при применении других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. В случае развития компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в чрезвычайных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В первые недели лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевыводящих путей. После проведения хирургической кастрации трипторелин не индуцирует какого-либо дальнейшего снижения уровней тестостерона в сыворотке крови. По достижении к концу первого месяца терапии посткастрационных уровней тестостерона уровни тестостерона в сыворотке крови поддерживаются до тех пор, пока пациент получает инъекции каждые 6 месяцев (двадцать четыре недели). Мониторинг эффективности терапии можно проводить путём измерения уровней тестостерона в сыворотке крови и простатспецифического антигена (ПСА). Длительная потеря андрогенов вследствие проведения двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ связана с повышением риска потери костной массы и может привести к остеопорозу и увеличению риска переломов костей. Андрогенная депривационная терапия может вызвать удлинение интервала QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с имеющимися факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует оценить соотношение пользы и риска, включая потенциальную возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем начинать терапию Диферелином ® (22,5 мг). Кроме того, учитывая эпидемиологические данные, отмечалось, что у пациентов возможны метаболические изменения (например, непереносимость глюкозы, ожирение печени) или повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний во время проведения антиандрогенной терапии. Однако проспективные данные не подтверждают связи между терапией аналогами ГнРГ и повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом терапии необходимо тщательно обследовать состояние пациентов с высоким риском развития метаболических или сердечно-сосудистых заболеваний и вести соответствующий мониторинг во время антиандрогенной терапии. Введение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии гипофизарно-гонадной системы. После прекращения лечения обычно наблюдается восстановление нормальной функции этой системы. Таким образом, результаты диагностических тестов гипофизарно-гонадной системы, проводимых во время лечения и после прекращения терапии аналогами ГнРГ, могут быть ложными. Преждевременное половое созревание Перед началом лечения детей с прогрессирующими опухолями головного мозга следует тщательно оценить риски и пользу в каждом индивидуальном случае. Необходимо заранее исключить псевдопреждевременное половое созревание (опухоли половых или надпочечниковых желёз либо гиперплазия) и независимое от гонадотропина преждевременное половое созревание (интоксикация яичек, наследственная гиперплазия клеток Лейдига). У девочек в течение первого месяца лечения первоначальная стимуляция яичников с последующим выведением эстрогена на фоне лечения могут привести к вагинальному кровотечению низкой или средней интенсивности. Терапия является длительной, корректируется индивидуально. Дифереллин ® (22,5 мг) следует применять с точным соблюдением интервала между инъекциями – 6 месяцев. В исключительных обстоятельствах задержка инъекции на несколько дней (169 ± 3 дней) не влияет на результаты лечения. После завершения терапии развиваются признаки полового созревания. Данные о фертильности в будущем пока ограничены, но лечение ГнРГ, скорее всего, не влияет на будущую репродуктивную функцию и фертильность. У большинства девочек регулярные менструации начинаются в среднем через год после завершения лечения. Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани ввиду ожидаемых эффектов супрессии эстрогена. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет. После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедра. Существует теория, согласно которой низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к уменьшению усилия сдвига, необходимого для смещения эпифиза. Сообщалось об идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у пациентов педиатрической популяции, получавших трипторелин. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая сильную или рецидивирующую головную боль, нарушения зрения и шум в ушах. Если возникает идиопатическая внутричерепная гипертензия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма трипторелина.

Беременность

Диферелин ® (22,5 мг) показан к применению взрослым мужчинам и детям. Данные о применении триптотерелина беременным женщинам слишком ограничены. Диферелин ® (22,5 мг) не показан к применению женщинам. До начала лечения Диферелином ® (22,5 мг) у женщины следует исключить вероятность беременности. Трипторелин противопоказано применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали влияние на параметры репродуктивной функции.

Лактация

Диферелин ® (22,5 мг) противопоказано применять в период кормления грудью.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными нежелательными эффектами терапии или результатом сопутствующего заболевания.

Дозировка

Рекомендуемая доза Диферелина® (22,5 мг) составляет 22,5 мг триптореллина (1 флакон), которую вводят каждые шесть месяцев (каждые двадцать четыре недели) в виде однократной внутримышечной инъекции. При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространенного гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют в качестве сопутствующей терапии и после радиотерапии, клинические данные продемонстрировали, что радиотерапия с последующей 3-летней антиандрогенной терапией является более предпочтительной, чем радиотерапия с последующей 6-месячной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Длительность антиандрогенной терапии, рекомендованная медицинскими руководствами для пациентов с высокорискованным локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, проходящих радиотерапию, составляет 2-3 лет. Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона), например триптореллин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции рецепторов андрогенов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать. Пациенты с нарушением функции почек или печени Для пациентов с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не требуется. Дети Преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет) Лечение детей Диферелином® (22,5 мг) необходимо проводить под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза. Лечение следует прекратить при физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек и не рекомендуется продолжать для девочек в возрасте старше 12 – 13 лет с созреванием костей. В отношении мальчиков такие данные ограничены. Относительно оптимального времени прекращения лечения в соответствии с костным возрастом сообщалось, что лечение следует прекратить у мальчиков с костным созреванием в возрасте 13 – 14 лет.

Способ применения

Как и при применении других лекарственных средств, вводимых путем инъекции, место введения инъекции следует периодически менять. После восстановления суспензию Диферелина® (22,5 мг) вводят путем внутримышечной инъекции относительно быстро и непрерывно с целью избежания любого потенциального закупоривания иглы.

Предостережения относительно обращения с лекарственным средством и его введения

Диферелин® (22,5 мг) предназначен исключительно для внутримышечного применения. В связи с тем, что Диферелин® (22,5 мг) представляет собой суспензию микрогранул, непреднамеренных внутрисосудистых инъекций следует строго избегать. Диферелин® (22,5 мг) следует вводить под пристальным наблюдением врача. Инструкции по восстановлению этого лекарственного средства перед его применением приведены ниже. Суспензию для инъекций обязательно восстанавливают в асептических условиях, используя для этого только ампулу с растворителем для инъекций. Необходимо использовать исключительно растворитель, прилагаемый к порошку. Необходимо четко соблюдать инструкцию, приведенную ниже. Нижеприведенная информация предназначена только для медицинских работников. Инструкции по применению 1.

ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТА ПЕРЕД РАЗВЕДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Подготовить пациента, продезинфицировав ягодичную мышцу в месте инъекции. Эту процедуру следует выполнить заранее, поскольку после восстановления лекарственное средство следует ввести немедленно. 2.

ПОДГОТОВКА К ИНЪЕКЦИИ

В коробке находятся две иглы: • Игла 1: длинная игла (38 мм) без системы защиты, предназначенная для использования при восстановлении порошка. • Игла 2: длинная игла (38 мм) с системой защиты, предназначенная для проведения инъекции. Игла 1 – 38 мм – 20 G (20-й калибр) Игла 2 – 38 мм – 20 G (20-й калибр) Наличие пузырьков в верхней части лиофилизата является нормальным для этого лекарственного средства. 2 а • Извлечь ампулу, содержащую растворитель. При наличии раствора в горлышке ампулы постучать по ней, чтобы весь раствор переместился в основную часть ампулы. • Навинтить иглу 1 (без системы защиты) на шприц, не снимая защитного колпачка иглы. • Отломить горлышко ампулы, держа ампулу местом излома вверх. • Снять защитный колпачок с иглы 1. Вставить иглу в ампулу и набрать в шприц весь растворитель. Отложить в сторону шприц с растворителем. 2 б • Извлечь флакон с порошком. При наличии порошка в горлышке флакона постучать по нему, чтобы весь порошок переместился в нижнюю часть флакона. • Удалить пластиковый колпачок в верхней части флакона. • Вновь взять шприц с растворителем и вставить иглу сквозь резиновую пробку вертикально во флакон. Медленно ввести растворитель таким образом, чтобы, если это возможно, омыть им всю верхнюю часть флакона. 2 в • Поднять иглу 1 над уровнем жидкости. Не извлекать иглу из флакона. Восстановить суспензию путем легкого покачивания флакона из стороны в сторону. Не переворачивать флакон. • Перемешивать до получения однородной суспензии молочного цвета. • Важно: убедиться в отсутствии агломератов порошка во флаконе (при наличии комочков порошка продолжать перемешивание до их исчезновения). 2 г • Когда суспензия станет однородной, опустить иглу, не переворачивая флакон, и набрать в шприц всю суспензию. Незначительное количество суспензии, которое останется во флаконе, следует утилизировать. С учетом этой потери заявленная дозировка несколько превышена. • Взяться за цветной разъем для присоединения иглы. Снять со шприца иглу 1, использовавшуюся для восстановления. Навинтить на шприц иглу 2 с системой защиты. • Отвести защитный кожух от иглы в направлении цилиндра шприца. Защитный кожух останется в установленной Вами позиции. • Снять защитный колпачок с иглы. • Удалить воздух из шприца и немедленно выполнить инъекцию. 3.

ВНУТРИМЫШЕЧНАЯ ИНЪЕКЦИЯ

• Для предотвращения образования осадка следует немедленно выполнить инъекцию в предварительно продезинфицированную ягодичную мышцу. 4.

ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ

• Активация системы защиты иглы одной рукой Примечание: всегда держать палец за кожухом. Есть два варианта активации системы защиты: - Метод А: нажать на кожух пальцем или - Метод Б: прижать кожух к плоской поверхности. В обоих случаях следует нажимать сильным быстрым движением до отчетливо слышимого щелчка. Визуально проверить, что игла полностью заблокирована. • Использованные иглы, любые остатки неиспользованной суспензии или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартами медицинской практики. Кожух Метод А Метод Б Сильно нажать Заблокировано

Преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет).

Учитывая фармацевтические свойства Дифереллина ®, а также способ его введения, возможность передозировки маловероятна. Данных о передозировке у людей нет. В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение.

Общая переносимость у мужчин В связи с тем, что пациенты с местнораспространённым или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы, как правило, являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, часто встречающиеся у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90% больных, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления, и часто было сложно дать оценку причинно-следственной связи. Согласно данным лечения другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации, побочные реакции, наблюдаемые наиболее часто и связанные с терапией трипторелином, возникли вследствие ожидаемого фармакологического действия. Эти эффекты включали приливы и снижение полового влечения. За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5%), все побочные явления известны как связанные с изменениями уровней тестостерона. Сообщалось о нижеуказанных побочных реакциях, которые расценивались как по меньшей мере вероятно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства этих явлений связывают с биохимической или хирургической кастрацией. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных). Класс системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Информация о дополнительных побочных реакциях, полученная в пострегистрационный период (частота неизвестна) Инфекционные и паразитарные заболевания Ринофарингит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитоз Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Анафилактическая реакция Анафилактический шок Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания Анорексия, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, повышенный аппетит Нарушения со стороны психики Снижение полового влечения Утрата полового влечения, депрессия*, изменения настроения* Бессонница, раздражительность Спутанность сознания, снижение активности, состояние эйфории Тревожность Нарушения со стороны нервной системы Парестезия нижних конечностей Головокружение, головная боль Парестезия Нарушения памяти Нарушения со стороны органов зрения Ухудшение зрения Нарушение чувствительности глаз, нарушение зрения Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Шум в ушах, вертиго Нарушения со стороны эндокринной системы Апоплексия гипофиза** Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Удлинение интервала QT* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Нарушения со стороны сосудов Горячие приливы Артериальная гипертензия Артериальная гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ, носовое кровотечение Ортопноэ Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Сухость во рту, тошнота Боль в животе, запор, диарея, рвота Вздутие живота, дисгевзия, метеоризм Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Гипергидроз Акне, алопеция, эритема, зуд, сыпь, крапивница Пузыри, пурпура Ангионевротический отёк Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Скелетно-мышечная боль, боль в конечностях Артралгия, боли в костях, мышечные судороги, мышечная слабость, миалгия Скованность в суставах, отёк суставов, костно-мышечная скованность, остеоартрит Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Никтурия, задержка мочеиспускания Недержание мочи Со стороны репродуктивных органов и молочных желёз Эректильная дисфункция (включая расстройство эякуляции, нарушение эякуляции) Тазовая боль Гинекомастия, боль в груди, атрофия яичек, боль в яичках Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения Реакции в месте инъекции (включая эритему, воспаление и боль), отёк Вялость, периферический отёк, боль, озноб, сонливость Боль в груди, дистазия, гриппоподобное заболевание, лихорадка Недомогание Лабораторные и инструментальные данные Увеличение массы тела Повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Снижение массы тела Повышение активности щелочной фосфатазы в крови *Эта частота основана на частоте эффектов, характерной для всех агонистов ГнРГ. ** Сообщалось об апоплексии гипофиза после первоначального введения лекарственного средства пациентам с аденомой гипофиза. Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в пролонгированной форме. Во время первоначального повышения уровня циркулирующего в крови тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, проявляется симптомами со стороны мочевых путей (< 2%) и болями при метастатическом поражении (5%), которые лечатся симптоматически. Симптомы носят временный характер и обычно исчезают через одну-две недели. Были зарегистрированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под пристальным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»). Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей. Это также может привести к некорректному диагнозу костных метастазов. Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения») Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100). Класс системы органов Нежелательные реакции, возникавшие на фоне лечения очень часто Нежелательные реакции, возникавшие на фоне лечения часто Нежелательные реакции, возникавшие на фоне лечения нечасто Информация о дополнительных побочных реакциях, полученная в пострегистрационный период (частота неизвестна) Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Анафилактический шок Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания Ожирение Нарушения со стороны психики Изменчивость настроения Аффективная лабильность, депрессия, взвинченность Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Идиопатическая внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri) (см. раздел «Особенности применения») Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения Нечёткость зрения Нарушения со стороны сосудов Приливы Гипертензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Рвота, запор, тошнота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Акне Зуд, сыпь, крапивница Ангионевротический отёк Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в шее Миалгия Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочных желёз Вагинальное кровотечение (в т.ч. вагинальное кровоизлияние, кровотечение отмены, кровоизлияние в матку, вагинальные выделения, вагинальное кровотечение, в частности в форме пятен) Боль в груди Общие расстройства и нарушения в месте введения Реакции в месте инъекции (в т.ч. боль в месте инъекции, раздражение места инъекции и воспаление в месте инъекции) Недомогание Лабораторные и инструментальные данные Повышенная масса тела Повышенное артериальное давление, повышенный уровень пролактина в крови Общая информация У пациентов, проходящих терапию аналогами ГнРГ, наблюдается увеличение количества лимфоцитов. Этот вторичный лимфоцитоз, вероятно, связан с кастрацией, индуцируемой ГнРГ, и свидетельствует о том, что, скорее всего, гонадные гормоны задействованы в инволюции тимуса. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

4 лет. Готовую суспензию следует использовать сразу после восстановления.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ° С. Несовместимость. Поскольку исследований совместимости не проводилось, данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем (вода для инъекций) по 2 мл в ампуле №1, 1 блистером, содержащим 1 шприц для инъекций и 2 инъекционные иглы в картонной коробке.

По рецепту

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК/IPSEN PHARMA BIOTECH.

Парк деятельности Плато де Синь, департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция/ Parc d'activites du Plateau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France. Заявитель. ИПСЕН ФАРМА/IPSEN PHARMA. Местонахождение заявителя. 65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.