Диферелін 3,75 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИФЕРЕЛИН ® ( DIPHERELINE ® )

действующее вещество: трипторелин; 1 флакон содержит трипторелина ацетат, что соответствует 3,75 мг трипторелина; вспомогательные вещества: D, L лактид гликолид полимер, маннитол (Е 421), натрия кармеллоза, полисорбат 80; состав растворителя: 1 ампула содержит маннитол (Е 421), воду для инъекций.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения. Основные физико-химические свойства: содержимое флакона – почти белый лиофилизированный порошок. Общий вид восстановленной суспензии – гомогенная молокоподобная суспензия.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТХ L02A Е04.

Механизм действия Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Исследования на людях и на животных показали, что после первоначальной стимуляции длительный приём трипторелина препятствует секреции гонадотропина с последующим подавлением тестикулярной и овариальной функций. Дальнейшие исследования на животных показали другой механизм действия – прямое воздействие на гонады вследствие уменьшения чувствительности периферических рецепторов к ГнРГ.

Клиническая эффективность и безопасность Рак предстательной железы Введение суточной дозы трипторелина может сначала повысить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови и впоследствии привести к повышению первичного уровня тестостерона («вспышка»). Продолжение терапии снижает уровень ЛГ и ФСГ до концентраций, которые вызывают снижение уровней стероидов до показателей, наблюдаемых после кастрации, в течение 2-3 недель после инъекции и в течение всего периода применения лекарственного средства. Терапия может усиливать функциональные и объективные симптомы. В нескольких рандомизированных долгосрочных клинических испытаниях с участием пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) по сравнению только с ЛТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). В рандомизированном исследовании фазы III (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы (преимущественно T2c–T4 и несколько пациентов с раком T1c–T2b с патологическим регионарным нодальным поражением) изучали, является ли лучевая терапия на фоне краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев, n = 483) не худшей по сравнению с лучевой терапией на фоне длительной антиандрогенной терапии (3 лет, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ. В исследовании не проводилась стратификация по типу агониста. Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% соответственно в группах краткосрочной гормональной терапии и длительной гормональной терапии с относительным риском, равным 1,42 (ДИ 95,71% = 1,79; или 95,71% ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65 – для оценки не меньшей эффективности и p = 0,0082 – для оценки разницы между группами по показателям исследования по полученным результатам). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составила 4,78% и 3,2% соответственно в группах краткосрочной гормональной терапии и длительной гормональной терапии с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, оценивавшееся с помощью опросника QLQ–C30, существенно не отличалось в этих двух группах (P = 0,37). Анализ полученных результатов в подгруппе трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным лечением по показателю общей смертности (относительный риск – 1,28; ДИ 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 и p = 0,08 соответственно при исследовании не меньшей эффективности по полученным результатам и для разницы между группами лечения). Доказательная база для применения данного лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные данные исследований лучевой терапии в сочетании с терапией аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти исследований (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 и D’Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и лучевой терапии. Опубликованные данные исследований не позволяют провести чёткую дифференциацию соответствующих популяций по показаниям – местнораспространённый рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы. У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелину.

Центральное преждевременное половое созревание Подавление гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов выражается подавлением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост–возраст» и костного возраста. Первоначальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Эндометриоз Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «покой» эктопического эндометрия.

Женское бесплодие Длительная терапия трипторелином подавляет секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом, терапия обеспечивает подавление интеркуррентного эндогенного пика гормона ЛГ, позволяя повысить качество фолликулогенеза и ускорить восстановление фолликулов.

Миомы матки Проведённые исследования показали устойчивое и выраженное уменьшение объёма миом матки в определённых случаях. Это уменьшение достигает наибольшего показателя на третьем месяце лечения. Терапия трипторелином у большинства пациенток вызывает аменорею после первого месяца терапии, что даёт возможность скорректировать возможную анемию, возникающую в результате менорагии и/или метроррагии.

Рак молочной железы Клинические исследования, проведённые с участием женщин в пременопаузе с гормончувствительным раком молочной железы на ранней стадии, предусматривали применение трипторелина с целью подавления секреции эстрадиола в яичниках, где в основном вырабатываются эстрогены. По результатам исследований, проведённых с участием здоровых женщин и женщин с эндометриозом, эффект трипторелина достигается через 3–4 недель после применения. В двух исследованиях фазы III (SOFT и TEXT) изучали 5-летнее преимущество терапии, направленной на подавление функции яичников (OFS), в сочетании с тамоксифеном (T) или ингибитором ароматазы (эксеместаном, E) у женщин в пременопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии. Трипторелин был основным средством лечения для достижения OFS (91,0% рандомизированных пациенток в исследовании SOFT и 100% – в исследовании TEXT). Остальным 9% женщин в исследовании SOFT провели двустороннюю овариэктомию или двустороннее облучение яичников.

Результаты исследования SOFT Дизайн исследования SOFT имел целью получить ответы на вопрос о дополнительной ценности подавления функции яичников при терапии тамоксифеном в качестве адъювантной терапии женщин в пременопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии. Всего были проанализированы данные 3047 женщин (1015 женщин в группе T+OFS, 1018 женщин в группе монотерапии T и 1014 женщин в группе E+OFS). При медиане периода последующего наблюдения, составлявшей 67 месяцев (5,6 года), лечение режимом T+OFS незначительно уменьшило риск безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с монотерапией T (HR = 0,83; ДИ 95%, 0,66–1,04; p = 0,10). Расчётный 5-летний показатель DFS составил 86,6% (ДИ 95%, 84,2–88,7%) у женщин в группе T+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2–86,9%) у женщин в группе монотерапии T. Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу T+OFS, имели значительно меньший риск события DFS по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию T. Снижение составило 22% (HR = 0,78; ДИ 95%, 0,62–0,98; p = 0,03). Женщины, которым назначили лечение режимом T+OFS, имели незначительно уменьшенный риск события рака молочной железы по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию T (HR = 0,81; ДИ 95%, 0,63–1,03; p = 0,09). Расчётный 5-летний интервал без признаков рака молочной железы (BCFI) составил 88,4% (ДИ 95%, 86,1%–90,3%) у женщин, получавших лечение режимом T+OFS, по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0%–88,5%) у женщин, получавших монотерапию T. Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу T+OFS, имели значительно уменьшенный риск события BCFI по сравнению с женщинами в группе монотерапии T. Снижение риска составило 25% (HR = 0,75; ДИ 95%, 0,59–0,96; p = 0,02). Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летней DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 80,7% в группе T+OFS и 77,1% в группе монотерапии T (HR = 0,82; ДИ 95%, 0,64–1,07), при этом абсолютное преимущество составило 3,6% для режима T+OFS. В частности, польза от добавления OFS к схеме лечения была очевидна по 5-летнему показателю DFS по результатам анализа post hoc в подгруппе женщин в возрасте до 40 лет (HR = 0,74; ДИ 95%, 0,53, 1,03) с абсолютным преимуществом на уровне 4,4% для режима T+OFS по сравнению с режимом монотерапии T. В исследовании SOFT у пациенток, которым назначили режим E+OFS, статистически достоверно снижался риск события DFS по сравнению с пациентками группы монотерапии T (HR = 0,68, ДИ 95%, 0,53–0,86). Расчётный 5-летний показатель DFS составил 89,0% (ДИ 95%, 86,8–90,9%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2–86,9%) у пациенток группы монотерапии T. У пациенток, которым назначен режим E+OFS, наблюдали статистически достоверно уменьшенный риск развития рака молочной железы по сравнению с пациентками группы монотерапии T (HR = 0,64; ДИ 95%, 0,49–0,83). Расчётный 5-летний показатель BCFI составил 90,9% (ДИ 95%, 88,9–92,6%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0–88,5%) у пациенток, которым назначили монотерапию T. У пациенток, которым назначен режим E+OFS, отмечали статистически достоверно уменьшенный риск отдалённого рецидива по сравнению с пациентками группы монотерапии T (HR = 0,71; ДИ 95%, 0,52–0,96). Расчётный 5-летний интервал без отдалённых рецидивов (DRFI) составил 93,0% (ДИ 95%, 91,2–94,5%) у субъектов, которым назначали режим E+OFS, по сравнению с 90,7% (ДИ 95%, 88,6–92,4%). Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летней DFS у женщин, проходивших адъювантную химиотерапию, составил 83,8% в группе E+OFS и 77,1% в группе монотерапии T (HR = 0,70, ДИ 95%, 0,53–0,92) с абсолютным преимуществом 6,7% для группы E+OFS. Расчёты DFS методом Каплана–Мейера у женщин, получавших предварительную химиотерапию: безрецидивная выживаемость, предварительная химиотерапия; количество лет с момента рандомизации; количество пациентов в группе риска. В исследовании SOFT, проводившемся в 3-х группах, женщины, получавшие химиотерапию, имели более высокую долю клинических критериев высокого риска рецидива: 49,3% женщин в возрасте < 40 лет, 56,9% женщин с положительными лимфатическими узлами, 47,0% женщин с размером опухоли молочной железы > 2 см и 33,7% с опухолью 3 степени.

Совокупные результаты исследований SOFT и TEXT Основная цель исследования TEXT заключалась в оценке роли ингибиторов ароматазы (эксеместана) при терапии OFS по сравнению с режимом T+OFS у всех участниц исследований SOFT и TEXT. Всего проанализированы данные 4690 женщин: 2346 женщин в группе E+OFS и 2344 женщин в группе T+OFS. На момент достижения медианы последующего наблюдения (68 месяцев, 5,7 года) лечение режимом E+OFS статистически достоверно снижало риск события DFS по сравнению с режимом T+OFS (HR = 0,72; ДИ 95%, 0,60–0,86; p = 0,0002). Расчётный 5-летний DFS составил 91,1% (ДИ 95%, 89,7–92,3%) у женщин, которым назначен режим E+OFS, по сравнению с 87,3% (ДИ 95%, 85,7–88,7%) у женщин, которым назначен режим T+OFS. Расчёты показателя DFS методом Каплана–Мейера в группах OFS+E и OFS+T: количество лет с момента рандомизации; количество пациентов в группе риска. Женщины, которым назначали режим E+OFS, имели статистически достоверно уменьшенный риск возникновения рака молочной железы по сравнению с женщинами, которым назначили режим T+OFS (HR = 0,66; ДИ 95%, 0,55–0,80; P <0,0001). Расчётный 5-летний показатель BCFI улучшился на уровне 92,8% (ДИ 95%, 91,6–93,9%) у женщин с режимом E+OFS по сравнению с 88,8% (ДИ 95%, 87,3–90,1%) у женщин, которым назначили режим T+OFS.

После внутримышечной инъекции этого препарата пролонгированного высвобождения наблюдается начальная фаза высвобождения активного вещества, после которой происходит обычное высвобождение в течение 28 дней. После внутримышечной инъекции препарата Диферелин ® (3,75 мг) у женщин с эндометриозом и миомой матки максимальные уровни трипторелина в крови достигаются в интервале от 2 до 6 часов после инъекции, а пиковое значение составляет 11 нг/мл. Доказательств накопления препарата после ежемесячных инъекций в течение шести месяцев не получено. Минимальные концентрации в плазме сохранялись в диапазоне от 0,1 и 0,2 нг/мл. Биодоступность препарата пролонгированного высвобождения составляет примерно 50%. Эти данные, полученные у пациенток с эндометриозом и миомой матки, можно экстраполировать и на пациенток с раком молочной железы, поскольку не ожидается, что это заболевание будет оказывать влияние на свойства этого препарата в лекарственной форме пролонгированного высвобождения. Клинические характеристики.

Рак предстательной железы Лечение высокогодового локализованного или местнораспространённого рака предстательной железы в сочетании с радиотерапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение местнораспространённого или метастатического рака предстательной железы. Благоприятный результат лечения более выражен и наблюдается чаще, если ранее пациент не получал никакой другой гормональной терапии. · Центральное преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет). · Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I–IV стадий). Терапию не проводить дольше 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Проведение повторного курса лечения триптореллином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) не рекомендовано. · Женское бесплодие. Дополнительное лечение в сочетании с гонадотропинами (менопаузальный гонадотропин человека (МГЧ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)) для искусственного воспроизведения условий овуляции с целью оплодотворения in vitro и последующей трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T). · Лечение миомы матки перед оперативным вмешательством – в связи с анемией (уровень гемоглобина ниже или равен 8 г/дл); – как вспомогательное и корригирующее лекарственное средство при оперативном лечении в случае необходимости уменьшения размера миомы: эндоскопическая операция, трансвагинальная операция. Продолжительность лечения ограничивается тремя месяцами. · Рак молочной железы. Как адъювантная терапия в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы для лечения гормончувствительного рака молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива после завершения химиотерапии у женщин с подтверждённым статусом пременопаузы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к ГнРГ, его аналогам или к любым вспомогательным веществам данного лекарственного средства, указанным в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»). · Период беременности или грудного вскармливания. · Женщинам в предменопаузе, больным раком молочной железы: применение ингибитора ароматазы до достижения у них адекватного подавления функции яичников триптореалином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Особые меры предосторожности. Суспензию для инъекций следует разводить в асептических условиях только с использованием ампулы с растворителем для инъекций. Необходимо строго соблюдать следующие инструкции по приготовлению: набрать растворитель в предоставленный шприц через иглу для разведения (20 G, без системы защиты) и перенести во флакон с порошком. Растворять, осторожно встряхивая флакон, пока не образуется однородная суспензия молочного цвета. Флакон не переворачивать. Важно проверить отсутствие агломератов порошка во флаконе. После этого полученную суспензию набрать обратно в шприц, не переворачивая флакон. Затем заменить иглу для разведения на иглу для инъекций (20 G, с системой защиты) для введения препарата. Поскольку лекарственное средство имеет форму суспензии, инъекцию следует выполнить немедленно после разведения, чтобы предотвратить образование осадка. Только для однократного применения. Использованные иглы, любые остатки неиспользованной суспензии или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

При применении трипторелина с лекарственными средствами, которые влияют на секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендуется тщательный контроль гормонального уровня пациента. Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение трипторелина с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT или способны вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид и др.) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ у взрослых пациентов может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани, что повышает риск развития остеопороза. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфоната совместно с агонистом ГнРГ может снизить потерю минерализации костей. Особое внимание следует уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточное питание). В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией. Существует повышенный риск развития депрессии (которая может быть тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в том числе триптореλином. В связи с этим пациентов необходимо соответственно информировать и обеспечить надлежащим лечением в случае появления симптомов. Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в ходе терапии. Данный лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом препарат не содержит натрия. Следует с осторожностью назначать данный лекарственный препарат пациентам, которые лечатся антикоагулянтами, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции. У мужчин В начале терапия триптореλином, как и другими агонистами ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения возможны единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы (транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли). В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации первоначального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и предотвращения ухудшения клинических симптомов. Незначительное количество пациентов может испытать временное ухудшение симптомов рака предстательной железы (обострение опухоли) и временное усиление боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), которая лечится симптоматически. Как и при применении других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. В случае развития компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в экстренных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По той же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентам с продромальными признаками компрессии спинного мозга. После проведения хирургической кастрации трипторелин не вызывает в дальнейшем снижения уровня тестостерона в сыворотке крови. Длительный недостаток андрогена вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к заболеванию остеопорозом, а также повышает риск перелома костей. Андрогенная депривационная терапия может вызвать удлинение интервала QT. Относительно пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачам следует оценить соотношение пользы и риска, в частности потенциальную возможность желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем назначать Диферелин® (3,75 мг). Кроме того, согласно эпидемиологическим данным, было определено, что во время антиандрогенной терапии у пациентов возможны изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение печени) или повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя проспективные данные не подтвердили связь между терапией аналогами ГнРГ и повышением летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушения обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и находиться под надлежащим наблюдением в ходе проведения антиандрогенной терапии. В связи с длительным недостатком андрогена лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Этот риск следует оценить и надлежащим образом контролировать состояние таких пациентов. Введение триптореλина в лекарственных дозах препятствует работе гипофизарно-гонадной системы. Как правило, ее нормальное функционирование восстанавливается после прекращения терапии. Поэтому данные диагностических тестов на функцию гипофизарно-гонадной системы, проводимых во время терапии аналогами ГнРГ и после ее прекращения, могут быть ложными. Возможно повышение активности кислой фосфатазы в начальный период терапии. Необходимо регулярно проверять терапевтический эффект лечения. Полезным может быть периодическое исследование уровней сывороточного тестостерона с помощью точного метода, поскольку его показатель не должен превышать 1 нг/мл, и простатического специфического антигена (ПСА). У женщин Перед назначением Дифереλина® (3,75 мг) нужно убедиться, что пациентка не беременна. При использовании агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем на 1% в месяц в течение шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск переломов костей в 2–3 раза. В настоящее время не существует конкретной информации о пациентках с выявленным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например противосудорожными или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточное питание, например нервно-психическая анорексия). Поскольку снижение минерализации костей может быть губительным для таких пациенток, решение о назначении триптореλина следует принимать индивидуально. Терапию можно начинать, только если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведенной оценке. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам по противодействию снижению минеральной плотности костной ткани. · Женское бесплодие Перед назначением препарата Диферелин® (3,75 мг) нужно убедиться, что пациентка не беременна. Восстановление фолликулов может значительно возрасти вследствие введения триптореλина совместно с гонадотропными гормонами пациенткам, склонным к этому, и особенно пациенткам с синдромом поликистозных яичников. Как и при применении других аналогов ГнРГ, был зафиксирован синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), связанный с применением гонадотропинов совместно с триптореλином. Реакция яичников на применение триптореλина совместно с гонадотропными гормонами может отличаться у разных пациенток, принимающих одинаковую дозу, а в некоторых случаях у одной пациентки в разных циклах. У пациенток с почечной и печеночной недостаточностью конечный период полувыведения в среднем составляет 7–8 часов, тогда как его средний показатель у здоровых женщин составляет 3–5 часов. Несмотря на столь длительное действие, триптореλина уже не должно быть в крови на момент пересадки эмбриона. Необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение при индуцированной овуляции с проведением точного и регулярного биологического и клинического контроля: тесты на уровень эстрогенов в плазме крови, УЗИ (см. раздел «Побочные реакции»). При чрезмерной реакции яичников рекомендуется прервать цикл стимуляции путем прекращения введения гонадотропных гормонов. · Эндометриоз и лечение миомы матки перед оперативным вмешательством Применение агониста ГнРГ не рекомендуется пациентам младше 18 лет. Следует уделять особое внимание подросткам и молодым женщинам (особенно младше 16 лет), у которых, возможно, не достигнута максимальная плотность костной ткани. Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормонотерапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестагенного препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Регулярное применение рекомендуемой дозы лекарственного препарата Диферелин® (3,75 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею. При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо определить уровень эстрадиола в плазме крови. Если показатель составляет менее 50 пг/мл, следует провести исследование на возможное органическое поражение. После прекращения терапии функция яичников восстанавливается, и овуляция происходит примерно через 2 месяца после введения последней инъекции. В ходе курса терапии и в течение 1 месяца после введения последней инъекции необходимо применять негормональные методы контрацепции. При лечении маточных фиброидов рекомендуется регулярно проводить исследование размера фиброида. Было зафиксировано несколько случаев кровотечения у пациенток с подслизистыми фиброидами при лечении аналогом ГнРГ. Как правило, кровотечение происходит на 6–10-й неделе от начала лечения. Поскольку менструация в период лечения триптореλином должна прекратиться, следует предупредить пациентку о необходимости сообщить своему врачу в случае продолжения обычного менструального цикла. · Рак молочной железы Для обеспечения адекватного подавления функции яичников у женщин в предменопаузе лечение триптореλином назначают не менее чем за 6–8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Ежемесячные инъекции триптореλина следует проводить по графику и без перерывов в течение всего периода терапии ингибитором ароматазы. У женщин в предменопаузе, которым диагностирован рак молочной железы и у которых после химиотерапии прекратились менструации, производство яичниками эстрогена может сохраняться или не сохраняться. Независимо от менструального статуса необходимо подтвердить статус предменопаузы после химиотерапии и до начала терапии триптореλином по уровню концентрации эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови в соответствии с референтными значениями для женщин в предменопаузе с целью избежания нежелательного лечения триптореλином при развитии менопаузы на фоне химиотерапии. После начала лечения триптореλином важно подтвердить адекватное подавление функции яичников (менопаузы, индуцированной аналогом гонадотропина) путем проведения тестов на циркулирующий ФСГ и тестов на уровень эстрадиола с целью установления статуса истинной постменопаузы, если эта подгруппа женщин рассматривается для лечения ингибитором ароматазы в соответствии с текущими рекомендациями клинической практики. Соответственно, подавление функции яичников должно подтверждаться низкими концентрациями ФСГ и эстрадиола в крови до начала лечения ингибитором ароматазы. Тесты повторяют каждые три месяца в период этой комбинированной терапии триптореλином и ингибитором ароматазы. Эти мероприятия призваны избежать «рикошетного» увеличения уровней циркулирующего эстрогена на фоне терапии ингибитором ароматазы с соответствующими последствиями для рака молочной железы. Следует отметить, что уровни циркулирующего ФСГ снижаются в ответ на индуцированное аналогом гонадотропина подавление функции яичников (индуцированную менопаузу), в отличие от естественной менопаузы, при которой уровни ФСГ повышаются. Трипторелин при его применении в качестве адъювантной терапии в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы связывают с высоким риском остеопороза. О случаях остеопороза чаще сообщали после применения триптореλина в сочетании с ингибитором ароматазы, чем в сочетании с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%). Плотность костной массы следует оценивать до начала терапии триптореλином, особенно у женщин с несколькими факторами риска развития остеопороза. Необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния этих пациенток, а при необходимости – лечение или профилактику остеопороза. У женщин в предменопаузе лечение гормончувствительного рака молочной железы ранней стадии триптореλином в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы следует проводить после тщательной индивидуальной оценки рисков и преимуществ. Пациенткам, которым отменено лечение триптореλином, следует также отменить терапию ингибиторами ароматазы в течение 1 месяца после последнего применения триптореλина пролонгированного высвобождения. При применении триптореλина в сочетании либо с ингибитором ароматазы, либо с тамоксифеном риск развития нарушений со стороны скелетно-мышечной системы (включая боль в суставах и скелетно-мышечную боль) составляет 89% на фоне ингибитора ароматазы и примерно 76% на фоне тамоксифена. При применении триптореλина в сочетании либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали об артериальной гипертензии как о предполагаемом побочном явлении, возникавшем очень часто. У женщин в предменопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска сердечно-сосудистых нарушений и кровяного давления. При применении триптореλина в сочетании либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали о гипергликемии и диабете как о предполагаемом побочном явлении, возникавшем часто. У женщин в предменопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска диабета с регулярным мониторингом глюкозы крови, а при необходимости назначить соответствующую противодиабетическую терапию согласно национальным рекомендациям. Депрессия возникала примерно у 50% пациенток, получавших трипторелин в сочетании либо с тамоксифеном, либо с эксеместаном во всех группах лечения исследований TEXT и SOFT, однако менее чем у 5% пациенток депрессия была тяжелой (3–4 степени). Пациенток следует проинформировать об этом, а в случае появления симптомов – назначить соответствующее лечение. Пациентки с диагностированной депрессией или с депрессией в анамнезе во время лечения должны находиться под тщательным наблюдением. Также следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению эксеместана и тамоксифена относительно соответствующей информации по безопасности применения этих средств в сочетании с триптореλином. Химиотерапия может вызвать временную аменорею или перманентное прекращение функции яичников вследствие цитотоксического поражения гонадной ткани. Сохранение статуса предменопаузы после завершения химиотерапии следует подтвердить в соответствии с клиническими рекомендациями путем определения концентрации эстрадиола и ФСГ в крови и сравнения полученных значений с референтными для женщин в предменопаузе. Педиатрическая популяция Центральное преждевременное половое созревание Перед назначением триптореλина девочкам необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Лечение детей с прогрессирующими опухолями головного мозга необходимо начинать после тщательной оценки риска и пользы от лечения. Необходимо исключить возможность псевдопреждевременного полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечников, а также гиперплазия) и гонадотропиннезависимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, наследственная гиперплазия клеток Лейдига). У девочек начальная гонадная стимуляция яичников с последующим введением эстрогена в результате лечения может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности. После завершения терапии происходит развитие признаков полового созревания. Информация о состоянии репродуктивной функции у детей, проходивших лечение аналогами ГнРГ, ограничена. У большинства девочек регулярный менструальный цикл начинался в среднем через год после прекращения терапии. Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет. После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться смещение эпифиза головки бедра. Предполагают, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к уменьшению силы, необходимой для смещения эпифиза. Сообщалось об идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri) у пациентов педиатрической популяции, получавших трипторелин. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая сильную или рецидивирующую головную боль, нарушения зрения и шум в ушах. Если возникает идиопатическая внутричерепная гипертензия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма триптореλина.

Беременность Перед назначением препарата Диферелин® (3,75 мг), в том числе перед лечением от бесплодия, необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребёнка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.

Грудное вскармливание Трипторелин противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность Перед назначением препарата Диферелин® (3,75 мг), в том числе перед лечением от бесплодия, необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Нет клинических доказательств причинно-следственной связи между применением трипторелина и каким-либо последующим атипичным развитием ооцитов или беременности либо её исходом у данной категории пациенток.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть ограничена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными нежелательными эффектами терапии или результатом основного заболевания.

Дозы · Рак предстательной железы Одна внутримышечная инъекция Диферелин ® (3,75 мг) каждые 4 недель. Продолжительность лечения При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространённого гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяется как сопутствующая терапия и после радиотерапии, клинические данные показали, что радиотерапия с последующей длительной антиандрогенной терапией предпочтительнее, чем радиотерапия с последующей краткосрочной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная медицинскими руководствами пациентам с высокорискованным локализованным или местнораспространённым раком предстательной железы, проходящим радиотерапию, составляет 2–3 лет. Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которым не проводилась хирургическая кастрация и которые получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции рецепторов андрогенов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать. · Центральное преждевременное половое созревание Лечение детей триптореленом необходимо проводить под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза. Дети с массой тела до 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно каждые 4 недель (28 дней), то есть введение половины объёма приготовленной суспензии. Дети с массой тела от 20 до 30 кг: две трети (2/3) дозы внутримышечно каждые 4 недель (28 дней), то есть введение двух третей объёма приготовленной суспензии. Дети с массой тела более 30 кг: 1 доза внутримышечно каждые 4 недель (28 дней), то есть введение полного объёма приготовленной суспензии. Лечение следует прекратить при физиологической половой зрелости мальчиков и девочек, и не рекомендуется продлевать лечение девочкам старше 12–13 лет с костным созреванием. Что касается мальчиков, такие данные ограничены. Оптимальное время для прекращения лечения мальчиков с костным созреванием – достижение ими возраста 13–14 лет. · Эндометриоз Одна внутримышечная инъекция Диферелин ® (3,75 мг) каждые 4 недель. Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла. Продолжительность лечения зависит от исходной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) во время лечения. Курс лечения должен составлять не более 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Не рекомендуется начинать второй курс лечения триптореленом или другим аналогом ГнРГ. Было показано, что у пациенток, получавших аналоги ГнРГ по поводу эндометриоза, дополнительная заместительная гормональная терапия (ЗГТ), то есть ежедневный приём эстрогенного и прогестагенного препаратов, уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Поэтому применение дополнительной ЗГТ одновременно с аналогом ГнРГ следует рассматривать в каждом отдельном случае и начинать терапию, только если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведённой оценке. · Женское бесплодие Обычная терапевтическая схема основана на применении одного флакона Диферелин ® (3,75 мг), который вводят внутримышечно на второй день менструального цикла. Сочетание с гонадотропинами следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень плазменного эстрогена не превышает 50 пг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелин ® (3,75 мг). · Лечение миомы матки перед оперативным вмешательством Одна внутримышечная инъекция Диферелин ® (3,75 мг) каждые 4 недель. Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла. Продолжительность лечения ограничивается 3 месяцами. · Рак молочной железы Одна внутримышечная инъекция каждые 4 недель в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Терапию триптореленом начинают после завершения химиотерапии, сразу после подтверждения статуса предменопаузы (см. раздел «Особенности применения»). Лечение триптореленом обязательно начинают не менее чем за 6–8 недель до начала лечения ингибитором ароматазы. Прежде чем начинать лечение ингибитором ароматазы, необходимо провести не менее двух инъекций триптореленa (с интервалом 4 недели между инъекциями). Во время лечения ингибитором ароматазы терапию триптореленом прерывать нельзя с целью избежания «рикошетного» повышения уровней циркулирующих эстрогенов у женщин в предменопаузе. Рекомендуемая продолжительность лечения при адъювантной терапии вместе с другой гормонотерапией составляет не более 5 лет. Следует строго избегать случайных внутрисосудистых инъекций, поскольку Диферелин ® (3,75 мг) является микросферической суспензией для инъекций. ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства пролонгированного высвобождения была выполнена точно в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Каждую неудачную инъекцию, после которой в шприце остаётся лекарственного средства больше, чем предусмотрено инструкцией, необходимо регистрировать. НИЖЕПРИВЕДЁННАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ Инструкция по использованию лекарственного средства 1. ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТА ПЕРЕД РАЗВЕДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Заранее продезинфицировать место инъекции, поскольку лекарственное средство после разведения вводится немедленно. 2. ПОДГОТОВКА К ИНЪЕКЦИИ Коробка содержит 2 иглы: • Игла 1: длинная игла (38 мм) без системы защиты для разведения порошка. • Игла 2: длинная игла (38 мм) с системой защиты для выполнения инъекции. Игла 1 (38 мм) Игла 2 (38 мм) 20 G (20-й калибр) 20 G (20-й калибр) Наличие пузырьков в верхней части лиофилизата является нормальным внешним видом лекарственного средства. 2а – Вынуть ампулу с растворителем. В случае наличия раствора в шейке ампулы постучать по ней, чтобы весь раствор переместился в основную часть ампулы. – Навинтить иглу 1 (без системы защиты) на шприц, не снимая защитного колпачка иглы. – Отломить шейку ампулы, держа её точкой надлома к себе. – Снять защитный колпачок с иглы 1. Вставить иглу в ампулу и набрать весь растворитель в шприц. – Отложить в сторону шприц с растворителем. 2б – Вынуть флакон с порошком. В случае наличия порошка в шейке флакона постучать по ней, чтобы весь порошок переместился в нижнюю часть флакона. – Снять пластиковый колпачок в верхней части флакона. – Взять шприц с растворителем и проколоть иглой резиновую пробку вертикально во флакон. – Медленно ввести растворитель, чтобы, по возможности, омыть им всю верхнюю часть флакона. 2в – Поднять иглу 1 над уровнем жидкости. Не вынимать иглу из флакона. Развести суспензию путём лёгкого покачивания из стороны в сторону. Не переворачивать флакон. – Перемешивать до получения однородной суспензии молочно-белого цвета. Важно: убедиться в отсутствии агломератов порошка во флаконе (при наличии комочков порошка продолжать перемешивать до их исчезновения). 2г – Когда суспензия станет однородной, опустить иглу и набрать в шприц всю суспензию (не переворачивая флакон). Незначительное количество суспензии, которое останется во флаконе, следует утилизировать. Это количество учитывается в заявленной дозировке. – Взяться за цветной разъём для присоединения иглы. Снять шприц с иглы 1, использовавшейся для разведения. Навинтить на шприц иглу 2. – Отвести защитный кожух от иглы в направлении цилиндра шприца. Защитный кожух останется в установленной Вами позиции. – Снять защитный колпачок с иглы. – Заполнить иглу, чтобы удалить воздух из шприца, и немедленно выполнить инъекцию. 3. ВНУТРИМЫШЕЧНАЯ ИНЪЕКЦИЯ Для предотвращения образования осадка следует немедленно выполнить инъекцию в предварительно продезинфицированное место. 4. ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ – Активируйте систему защиты одной рукой. – Примечание: всегда держать палец за выступом. Два варианта активации защитной системы – Метод А: нажать на выступ пальцем или – Метод Б: прижать кожух к плоской поверхности – В обоих случаях следует нажимать твёрдым быстрым движением до отчётливо слышимого щелчка. – Визуально проверить, что игла полностью заблокирована. Использованные иглы, любые остатки неиспользованной суспензии или другие отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Метод А или Прижать твёрдым движением Метод Б Заблокировано

Диферелин® 3,75 мг предназначен для лечения преждевременного полового созревания у детей (начало заболевания у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет) под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение.

Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку пациенты с местно распространённым или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы обычно являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, распространённые у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90 % больных, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления, и часто было сложно установить причинно-следственные связи. По наблюдениям за лечением другими агонистами ГнРГ или хирургической кастрацией, наиболее частые побочные реакции, связанные с терапией триптореллином, являются следствием его ожидаемого фармакологического действия. Они включали приливы и снижение либидо. За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5%), все известные побочные явления связаны с изменениями уровней тестостерона. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зафиксированных в пострегистрационный период, нельзя определить, поэтому она указывается как «неизвестно». Указанные ниже побочные реакции расценивались как по меньшей мере возможно связанные с терапией триптореллином. Возникновение большинства из них связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

Класс / система органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Частота неизвестна Инфекционные и паразитарные заболевания | Назофарингит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Тромбоцитоз Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Анафилактическая реакция | Анафилактический шок Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания | Анорексия, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, повышенный аппетит Нарушения со стороны психики | Снижение либидо | Депрессия, потеря либидо, изменения настроения* | Бессонница, раздражительность | Спутанность сознания, снижение активности, состояние эйфории | Тревожность Нарушения со стороны нервной системы | Парестезия нижних конечностей | Головокружение, головная боль | Парестезия | Нарушение памяти Нарушения со стороны эндокринной системы | Апоплексия гипофиза** Нарушения со стороны органов зрения | Ухудшение зрения | Нарушение чувствительности глаз, нарушение зрения Нарушения со стороны органов слуха и равновесия | Шум в ушах, вертиго Нарушения со стороны сердца | Ощущение сердцебиения | Удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара | Артериальная гипертензия | Артериальная гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Диспноэ, носовое кровотечение | Ортопноэ Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Сухость во рту, тошнота | Боль в животе, запор, диарея, рвота | Вздутие живота, дисгевзия, метеоризм Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Гипергидроз | Акне, алопеция, эритема, зуд, высыпания, крапивница | Пузыри, пурпура | Ангионевротический отёк Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боль в спине | Скелетно-мышечная боль, боль в конечностях | Артралгия, боль в костях, мышечные судороги, мышечная слабость, миалгия | Скованность в суставах, отёк суставов, костно-мышечная скованность, остеоартрит Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Никтурия, задержка мочеиспускания | Недержание мочи Со стороны репродуктивных органов и молочных желёз | Эректильная дисфункция (включая расстройство эякуляции, нарушение эякуляции) | Тазовая боль | Гинекомастия, боль в груди, атрофия яичек, боль в яичках Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | Реакции в месте инъекции (включая эритему, воспаление и боль), отёк | Вялость, периферический отёк, боль, озноб, сонливость | Боль в груди, дистазия, гриппоподобное заболевание, лихорадка | Недомогание Лабораторные и инструментальные данные | Увеличение массы тела | Повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, снижение массы тела | Повышение активности щелочной фосфатазы в крови

* Эта частота основана на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций. ** Сообщалось об апоплексии гипофиза после первоначального введения лекарственного средства пациентам с аденомой гипофиза.

Триптореллин вызывает временное повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в пролонгированной форме. Во время первоначального повышения уровня циркулирующего в крови тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, выражается в симптомах со стороны мочевых путей (< 2%) и болях при метастатическом поражении (5 %), которые лечатся симптоматически. Симптомы носят временный характер и обычно исчезают через 1–2 недель. Были зафиксированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под пристальным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей. Было зафиксировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, получавших лечение аналогами ГнРГ. Такой вторичный лимфоцитоз, очевидно, связан с кастрацией, вызванной ГнРГ, и свидетельствует об участии гонадальных гормонов в involution тимуса. У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ совместно с облучением, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением радиотерапии.

Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения»)

Вследствие снижения уровня эстрогенов наиболее распространёнными побочными эффектами (которые ожидаются более чем у 10 % женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушения сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, боль в животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, приливы и астения. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зафиксированных в пострегистрационный период, нельзя определить, поэтому она указывается как «неизвестно». Указанные ниже побочные реакции расценивались как по меньшей мере возможно связанные с терапией триптореллином. Возникновение большинства из них связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

Класс / система органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Частота неизвестна Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Анафилактический шок Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания | Снижение аппетита, задержка жидкости Нарушения со стороны психики | Расстройства сна (включая бессонницу), изменения настроения, снижение либидо | Депрессия*, нервозность | Аффективная лабильность, тревожность, депрессия**, дезориентация | Спутанность сознания Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Головокружение | Дисгевзия, гипестезия, обморок, расстройства памяти, нарушения внимания, парестезия, тремор Нарушения со стороны эндокринной системы | Апоплексия гипофиза*** Нарушения со стороны органов зрения | Сухость глаз, ухудшение зрения | Нарушения зрения Нарушения со стороны органов слуха и равновесия | Вертиго Нарушения со стороны сердца | Ощущение сердцебиения Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара | Артериальная гипертензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Диспноэ, носовое кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота, боль в животе, дискомфорт в животе | Вздутие живота, сухость во рту, метеоризм, язвенный стоматит, рвота | Диарея Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Акне, гипергидроз, себорея | Алопеция, сухость кожи, гирсутизм, онихолизис, зуд, высыпание | Ангионевротический отёк, крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях | Боль в спине, миалгия | Мышечная слабость Со стороны репродуктивных органов и молочных желёз | Патологии молочных желёз, диспареуния, генитальное кровотечение (включая вагинальное кровотечение, кровотечение отмены), синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, вульвовагинальная сухость | Боль в груди | Кровотечение при половом акте, цистоцеле, нарушения менструального цикла (включая дисменорею, метроррагию и меноррагию), киста яичника, выделения из влагалища | Аменорея Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | Реакции в месте инъекции (включая боль, отёк, эритему и воспаление), периферический отёк | Лихорадка, недомогание Лабораторные и инструментальные данные | Увеличение массы тела | Снижение массы тела | Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение артериального давления

* Длительное применение: эта частота основана на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций. ** Краткосрочное применение: эта частота основана на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций. *** Сообщалось об апоплексии гипофиза после первоначального введения лекарственного средства пациентам с аденомой гипофиза.

В начале лечения, во время временного повышения уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥ 10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы носят временный характер и обычно проходят через 1–2 недель. В течение одного месяца после проведения первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метроррагию и меноррагию. При лечении бесплодия с использованием гонадотропных гормонов возможно возникновение синдрома гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться гипертрофия яичников, диспноэ, тазовые боли и/или боли в животе. Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска развития остеопороза.

Рак молочной железы

Наиболее частыми побочными реакциями на фоне терапии триптореллином в период до 5 лет в сочетании либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы в исследованиях TEXT и SOFT были приливы, нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, утомляемость, бессонница, гипергидроз, вульвовагинальная сухость и депрессия. Нежелательные реакции, о которых сообщали на фоне применения триптореллина в сочетании с тамоксифеном (N=2325) или в сочетании с эксеместаном (N=2318), представлены в следующей таблице и классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Класс / система органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность Нарушения со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет (непереносимость глюкозы), гипергликемия Нарушения со стороны психики | Бессонница, снижение либидо, депрессия Нарушения со стороны нервной системы | Церебральная ишемия, кровоизлияние в центральную нервную систему Нарушения со стороны сердца | Ишемия миокарда | Удлинение интервала QT Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара, артериальная гипертензия | Эмболия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Гипергидроз Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, остеопороз | Перелом Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | Недержание мочи Со стороны репродуктивных органов и молочных желёз | Диспареуния, вульвовагинальная сухость Общие расстройства и нарушения в месте введения | Утомляемость | Реакции в месте инъекции

Вышеуказанные побочные реакции следует учитывать дополнительно к информации о побочных реакциях триптореллина у мужчин и женщин в предыдущих таблицах для полного описания профиля побочных реакций при применении супрессора функции яичников в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном. Остеопороз наблюдали с более высокой частотой на фоне применения триптореллина с эксеместаном, чем с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%) (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и переломы также чаще отмечали у пациенток, получавших триптореллин в сочетании с эксеместаном, чем с тамоксифеном (соответственно 89% по сравнению с 76% и 6,8% по сравнению с 5,2%). При применении триптореллина в комбинации либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном сообщали об артериальной гипертензии как об ожидаемом побочном явлении, возникавшем очень часто (соответственно 23% и 22%). На фоне применения триптореллина в сочетании либо с эксеместаном, либо с тамоксифеном часто возникали случаи гипергликемии и сахарного диабета как ожидаемого побочного явления (гипергликемия – соответственно 2,6% и 3,4%; сахарный диабет – 2,3% и 2,3%).

Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, зафиксированных в пострегистрационный период, нельзя определить, поэтому она указывается как «неизвестно».

Класс / система органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Частота неизвестна Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Анафилактический шок Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства питания | Ожирение Нарушения со стороны психики | Изменчивость настроения | Аффективная лабильность, депрессия, нервозность Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Идиопатическая внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri) (см. раздел «Особенности применения») Нарушения со стороны органов зрения | Ухудшение зрения | Нарушения зрения Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара | Артериальная гипертензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боль в животе | Рвота, запор, тошнота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Акне | Зуд, высыпание, крапивница | Ангионевротический отёк Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боль в шее | Миалгия Со стороны репродуктивных органов и молочных желёз | Вагинальное кровотечение (в т. ч. вагинальное кровоизлияние), кровотечение отмены, кровоизлияние в матку, вагинальные выделения, мазня | Боль в груди Общие расстройства и нарушения в месте введения | Реакции в месте инъекции (в т. ч. боль в месте инъекции, раздражение места инъекции и воспаление в месте инъекции) | Недомогание Лабораторные и инструментальные данные | Повышенная масса тела | Повышенный уровень пролактина в крови, повышенное артериальное давление

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Смешивание порошка с растворителем следует производить непосредственно перед инъекцией. Следует использовать только тот растворитель, который содержится в упаковке.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, шприцом для однократного использования и двумя иглами (в блистерной упаковке) в картонной коробке.

По рецепту

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК.

Парк д’активите дю Плато де Синь, департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция. Заявитель. ИПСЕН ФАРМА. Местонахождение заявителя. 65, набережная Жорж Горс–92100 Булонь Ийанкур, Франция.