Дифенін 117 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИФЕНИН ® (DIPHENIN)

действующее вещество: 1 таблетка содержит дифенина 117 мг, что эквивалентно основе фенитоина 99,5 мг; вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы со скошенными краями и риской, белого или почти белого цвета.

Противоэпилептические средства. Производные гидантоина. Код АТХ N03A В02.

Фенитоин – противосудорожное средство, применяемое при лечении эпилепсии. Основным местом действия является моторная кора, где подавляется судорожная активность. Вероятно, способствуя оттоку натрия из нейронов, фенитоин способен стабилизировать порог возбудимости, вызванной чрезмерной стимуляцией или экологическими изменениями, которые могут уменьшить мембранный градиент натрия. Это включает уменьшение посттетанической потенциации в синапсах. Отсутствие посттетанической потенциации предотвращает распространение эпилептического очага на смежные участки коры головного мозга. Фенитоин снижает максимальную активность центров ствола мозга, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (grand mal).

При применении внутрь, когда всасывание характеризуется вариабельностью, пик концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3–12 часов. Активно распределяется в тканях, включая центральную нервную систему (ЦНС), проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает через плаценту, при этом концентрации лекарственного средства в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы 70–95 %. Метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов, около 5 % фенитоина в неизменённой форме выводится почками. Период полувыведения – около 24 часов, но зависит от дозы лекарственного средства и концентрации в плазме крови. При длительном применении полностью выводится из плазмы крови через 3 суток после прекращения применения. Клинические характеристики.

Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические припадки (grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических припадков в нейрохирургии. В некоторых случаях можно назначать для лечения нарушений сердечного ритма, обусловленных органическими поражениями ЦНС, передозировкой сердечных гликозидов. Как лекарственное средство второго ряда или в комбинации с карбамазепином показан при невралгии тройничного нерва.

Повышенная чувствительность к фенитоину или к другим компонентам лекарственного средства, а также к гидантоиновым противосудорожным средствам. Сердечная недостаточность, синдром Адамса — Стокса, атриовентрикулярная блокада II–III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия. С осторожностью: детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, при хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме. Одновременное применение фенитоина с делавирдином противопоказано из-за потенциальной возможности потери вирусологического ответа и возможности антагонизма делавирдина или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Лекарственные средства, которые могут увеличить уровень фенитоина в сыворотке крови: амиодарон, противоэпилептические средства (этосуксимид, фелбамат, окскарбазепин, метсуксимид, топирамат), азолы (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол), капецитабин, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, дисульфирам, эстрогены, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, Н 2 -антагонисты (например, циметидин), галотан, изониазид, метилфенидат, омепразол, фенотиазин, салицилаты, сертралин, сукцинимиды, сульфаниламиды (например, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадиазин, сульфаметоксазол-триметоприм), ticlopidine, толбутамид, трazodone, варфарин, а также однократное применение фенитоина и алкоголя. Лекарственные средства, которые могут уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови: противоопухолевые средства, обычно в комбинации (например, блеомицин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, метотрексат), карбамазепин, диазепам, диазоксид, фолиевая кислота, фосампренавир, нельфинавир, резерпин, рифампицин, ритонавир, зверобой, сукралфат, теофиллин, вигабатрин, а также хроническое злоупотребление алкоголем. Применение фенитоина с лекарственными средствами, повышающими рН желудка (например, пищевыми добавками или антацидами, содержащими карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния), может влиять на абсорбцию фенитоина. В большинстве случаев данного взаимодействия наблюдается снижение уровня фенитоина в плазме крови в случае, если лекарственные средства применяются в одно и то же время. Поэтому, если это возможно, не следует применять фенитоин и данные лекарственные средства в одно и то же время суток. Лекарственные средства, которые могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови: фенобарбитал, вальпроат натрия и вальпроевая кислота. Действие фенитоина на уровень фенобарбитала, вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в сыворотке крови непредсказуемо. При назначении или отмене данных лекарственных средств пациентам, получающим фенитоин, может потребоваться коррекция дозы фенитоина для достижения оптимального результата терапии. Одновременное применение фенитоина и вальпроата связано с повышенным риском гипераммониемии, связанной с вальпроатом. Пациентов, получающих одновременно эти два препарата, необходимо контролировать на признаки и симптомы гипераммониемии. Лекарственные средства, применение которых противопоказано при терапии фенитоином: делавирдин (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, эффективность которых нарушается при применении фенитоина: азолы (флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), кортикостероиды, доксициклин, эстрогены, фуросемид, иринотекан, пероральные контрацептивы, паклитаксел, пароксетин, хинидин, рифампицин, сертралин, тенипозид, теофиллин, витамин D. Взаимодействие фенитоина и варфарина может быть разным, поэтому необходимо определять протромбиновое время при их комбинировании. Фенитоин снижает плазменные концентрации активных метаболитов альбендазола, противовирусных средств (в частности, эфавиренца, лопинавира/ритонавира, индинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира), противоэпилептических средств (карбамазепина, фелбамата, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, кветиапина), аторвастатина, хлорпропамида, клозапина, циклоспорина, дигоксина, флувастатина, фолиевой кислоты, метадона, мексилетина, нифедипина, нимодипина, низолдипина, празиквантела, симвастатина и верапамила; прямых пероральных антикоагулянтов (например, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан, апиксабан), лакосамида, тикагрелора. Одновременное применение фенитоина с фосампренавиром может уменьшить концентрацию ампренавира – активного метаболита последнего; при применении фенитоина одновременно с комбинацией фосампренавира и ритонавира возможно увеличение концентрации ампренавира в плазме крови. У пациентов, применявших фенитоин в течение длительного времени, наблюдалась устойчивость к нервно-мышечному блокирующему действию недеполяризующих миорелаксантов (панкурония, векурония, рокурония и цисатракурия). Неизвестно, оказывает ли фенитоин такое же действие на другие недеполяризующие миорелаксанты. Пациенты с такими состояниями должны находиться под тщательным наблюдением врача. Лабораторные исследования. Фенитоин может снижать концентрацию тироксина (Т4) в сыворотке крови. Это может также снижать уровни дексаметазона и метапирона в исследованиях. Применение фенитоина может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ). Фенитоин является мощным индуктором печеночных ферментов. Фенитоин связывается с белками плазмы. Следует соблюдать осторожность при использовании иммунологических методов измерения концентрации фенитоина в плазме.

Женщины репродуктивного возраста. Фенитоин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное воздействие фенитоина может повысить риск серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лекарственное средство Дифенин ® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если только после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски. Перед началом лечения фенитоином у женщины репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают фенитоин в период беременности. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает фенитоин. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов фенитоин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться об использовании других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Внезапная отмена лечения Дифением ® у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены. Пациентам, больным эпилепсией, при необходимости внезапной отмены лекарственного средства (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина. При острой алкогольной интоксикации концентрация дифенина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме – снижаться. В случае недостаточной эффективности лекарственного средства рекомендуется назначать другое противоэпилептическое средство. Существуют сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей у некоторых пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства. Поэтому нельзя исключить возникновение таких случаев и при применении Дифенина ®, что требует соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента на возможные признаки или склонность пациента к суицидальному поведению. При появлении или обострении депрессии также требуется мониторинг пациента со стороны врачей и близких; близкие или члены семьи пациентов, больных СПИДом, должны быть проинформированы об увеличении риска суицидального поведения или мыслей у больных СПИДом, поэтому при появлении необычных изменений в настроении или поведении следует немедленно обратиться к врачу. Повышенный уровень фенитоина, поддерживаемый в плазме крови, может вызывать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией, или редко – необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне лекарственного средства в крови; если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии лекарственным средством. Лекарственные средства зверобоя не следует применять во время применения Дифенина ®, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и снижения эффективности лекарственного средства. Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой лекарственным средством выделения инсулина. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому пациентам с нарушениями её функции или пациентам пожилого возраста может потребоваться снижение дозировки лекарственного средства, чтобы предотвратить кумуляцию и токсичность. Зарегистрированы случаи острой гепатотоксичности, острой печеночной недостаточности, желтухи, гепатомегалии, повышения уровня трансаминаз крови, лейкоцитоза и эозинофилии; при развитии острой печеночной недостаточности следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и повторно его не назначать. Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам – реакция, которая редко может возникать во время терапии противосудорожными лекарственными средствами. Синдром может быть летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома неизвестен. Интервал между первым применением лекарственного средства и возникновением симптомов – обычно 2–3 недели; поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев применения противосудорожных лекарственных средств. К группе риска относятся темнокожие пациенты, пациенты, имеющие данный синдром в семейном анамнезе, и больные с угнетенной иммунной системой. При диагностированном синдроме необходимо прекратить применение лекарственного средства и обеспечить необходимую поддерживающую терапию. Фенитоин может вызывать редкие серьезные кожные побочные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Реакции могут возникать бессимптомно, однако пациентов следует предупреждать о симптомах сыпи, пузырей, лихорадки или других признаков гиперчувствительности, таких как зуд, и незамедлительно информировать врача при их возникновении. В случае возникновения серьезных кожных побочных реакций следует прекратить применение лекарственного средства и назначить пациенту альтернативное лечение. Если у пациента появилась сыпь, необходимо оценить его состояние на предмет возникновения DRESS-синдрома. Известно, что наличие у пациентов HLA-B*1502 увеличивает риск развития синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Генетические факторы, связанные с риском возникновения серьезных кожных побочных реакций и токсичности. Учитывая имеющиеся данные в литературе (исследования ассоциации «случай-контроль» у пациентов из Тайваня, Японии, Малайзии и Таиланда), существует повышенный риск возникновения серьезных кожных побочных реакций у носителей аллеля CYP2C9*3 и риск повышения токсичности у промежуточных или плохих метаболизаторов субстратов CYP2C9. Метаболизм CYP 2 C 9 Фенитоин метаболизируется ферментом CYP 450 CYP 2 C 9. Пациенты, являющиеся носителями аллелей CYP2C9*2 или CYP2C9*3 (промежуточные или слабые метаболизаторы субстратов CYP2C9), могут подвергаться риску повышения концентрации фенитоина в плазме крови и последующей токсичности. Пациентам, которые, как известно, являются носителями сниженной функции аллелей CYP2C9*2 или *3, рекомендуется тщательный мониторинг клинического ответа и может потребоваться мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани, опосредованно воздействуя на метаболизм витамина D. При длительном применении (более 10 лет) это может приводить к дефициту витамина D и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, постоянно применяющих лекарственное средство. В период лечения, особенно длительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине D. Поступали единичные сообщения, связывающие применение фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность у пациентов с данным заболеванием в анамнезе. Сообщалось о гематопоэтических осложнениях, иногда с летальным исходом, включавших тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, панцитопению с/без угнетения костного мозга, лимфаденопатию. Фенитоин неэффективен при малых припадках (petit mal). Не назначать пациентам с судорогами, связанными с гипогликемией или другими метаболическими нарушениями.

Беременность. Фенитоин проникает через плаценту. Пренатальное воздействие фенитоина может повысить риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий для развития. У людей экспозиция фенитоина в период беременности связана с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как расщелины губы и неба, дефекты сердца, черепно-лицевые дефекты, гипоплазия ногтей и пальцев, а также аномалии роста (включая микроцефалию и пренатальный дефицит роста) как по отдельности, так и как часть фетального гидантоинового синдрома среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, применявшими фенитоин в период беременности. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, применявшими фенитоин отдельно или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами в период беременности. Исследования, связанные с риском нарушений нервной системы у детей, матери которых во время беременности применяли фенитоин, противоречивы, и риск нельзя исключить. Лекарственное средство Дифенин ® не следует применять в период беременности, но в крайних случаях допускается применение, если только после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риски приема фенитоина во время беременности. Если на основе тщательной оценки рисков и пользы нет альтернативного варианта лечения, а лечение препаратом Дифенин ® продолжается, следует применять наименьшую эффективную дозу фенитоина. Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела в период приема фенитоина, её следует проконсультировать со специалистом, чтобы повторно оценить лечение фенитоином и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Грудное вскармливание. Лекарственное средство проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных для того, чтобы вызвать побочные эффекты у младенца, поэтому оно не рекомендуется к применению женщинам в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста. Лекарственное средство Дифенин ® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если после тщательного рассмотрения альтернативных подходящих вариантов лечения не будет оценено, что потенциальная польза превышает риски. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риск потенциального вреда для плода, если она принимает фенитоин в период беременности, поэтому важно планирование любой беременности. Перед началом лечения фенитоином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов фенитоин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться об использовании других эффективных методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочное средство) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая к обсуждению пациентку.

В период лечения дифенином наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства.

Принимать внутрь, во время или после еды (чтобы избежать раздражения слизистой оболочки желудка). При эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические припадки) разовая доза для взрослых – ½–1 таблетки. Применять 2–3 раза в сутки. По показаниям, для достижения оптимального терапевтического эффекта суточную дозу можно доводить до 3–4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая – 3 таблетки, суточная – 8 таблеток. Детям в возрасте от 5 до 8 лет назначать по ½ таблетки 2 раза в сутки, в возрасте от 8 лет – по ½–1 таблетке 2 раза в сутки (из расчета 4–8 мг/кг массы тела в сутки). Аритмии: взрослым – по 1 таблетке 4 раза в сутки (эффект проявляется на 3–5-е сутки), затем суточную дозу следует уменьшить до 3 таблеток. Для быстрого достижения терапевтической концентрации (на 1–2-и сутки) – по 2 таблетки 4 раза в первые сутки, по 1 таблетке 5 раз – на 2–3-е сутки и по 1 таблетке 2–3 раза в сутки – с 4-го дня лечения. Невралгия тройничного нерва: по 1–3 таблетки в сутки.

Лекарственное средство в данной лекарственной форме применять детям от 5 лет при эпилепсии. Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать Дифенин ® в сочетании с витаминами D и К, поскольку возможно развитие остеопатий наподобие рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.

Симптомы. Летальная доза для детей неизвестна; вероятная летальная доза для взрослых – 2–5 г. Начальные симптомы: нистагм, атаксия и дизартрия; другие признаки передозировки: тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота. Возможны кома и гипотония. Летальный исход может наступить вследствие дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Существуют различия между отдельными случаями передозировки в зависимости от концентрации фенитоина в плазме крови. Так, нистагм обычно возникает при концентрации 20 мкг/мл, атаксия – 30 мкг/мл, дизартрия и летаргия возникают при концентрации фенитоина в плазме крови более 40 мкг/мл (при этом отсутствуют сообщения о токсичности концентрации 50 мкг/мл). Лечение. Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Если пациент в сознании, ему необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может потребоваться искусственная вентиляция легких при угнетении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы.

Со стороны нервной системы: головокружение, преходящая нервозность, тремор, парестезии, атаксия, нистагм, нарушения координации движений, спутанность сознания, бессонница, сонливость, головная боль, дизартрия; моторные подергивания, дрожание, сенсорная периферическая полинейропатия у пациентов, получающих долгосрочную терапию фенитоином; в единичных случаях – периферическая невропатия, дискинезия (включая хорею, дистонию). Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен, запор, повреждение печени. Со стороны системы кроветворения: редко – тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения (с/без угнетения костного мозга), мегалобластная анемия, макроцитоз. Возможна связь между применением лекарственного средства и развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина. Частота неизвестна – истинная аплазия эритроцитов. Со стороны костно-мышечной системы: укрупнение черт лица, утолщение губ; при длительном применении – снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз, остеомаляция), переломы костей. Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в единичных случаях – буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит, системная красная волчанка, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; DRESS-синдром, анафилаксия. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или коревоподобными высыпаниями. Со стороны иммунной системы: в единичных случаях возможно развитие синдрома гиперчувствительности (может включать такие симптомы, как эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменения уровней иммуноглобулинов. Со стороны печени и гепатоцеллюлярной системы: острая печеночная недостаточность. Прочие: в единичных случаях – гипертрихоз, болезнь Пейрони; изменение вкусовых ощущений, включая металлический привкус во рту. При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижать или полностью прекратить применение лекарственного средства.

4 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистерах. По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38. Web-сайт: www.vitamin.com.ua