Дутастерид/тамсулозин Олайнфарм 0,5 мг/0,4 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм (Dutasteride / Tamsulosin Olainfarm)

активные вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид; 1 твердая капсула содержит дутастерида 0,5 мг, тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг (эквивалентно 0,367 мг тамсулозина); вспомогательные вещества: дутастерид мягкая капсула: пропиленгликоля монокаприлат, типа II, бутилгидрокситолуол (Е321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е171), триглицериды среднецепочечные, лецитин соевый; пеллеты тамсулозина с модифицированным высвобождением: кислота метакриловая – сополимер этилакрилата (1:1) дисперсия 30 % (содержит натрия лаурилсульфат, полисорбат 80), целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80; кремния диоксид коллоидный водный, кальция стеарат; твердая желатиновая капсула: железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), желатин; состав чернил: шеллак, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид.

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдая желатиновая капсула удлинённой формы, с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой C001 чёрными чернилами на крышечке. Содержимое капсулы: продолговатая мягкая желатиновая капсула (приблизительно 16,5 мм х 6,5 мм) светло-жёлтого цвета, заполненная прозрачной жидкостью и пеллетами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Препараты, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α 1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от тех, что получены при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типов изоферментов 5-альфа-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейки мочевого пузыря. Приблизительно 75 % рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать артериальное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности была продемонстрирована биоэквивалентность. Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приёма пищи наблюдалось 30 % снижение максимальной концентрации (C max ) тамсулозина в составе комбинации дутастерид / тамсулозин. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина. Всасывание Дутастерид После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его C max в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Приём пищи не влиял на биодоступность дутастерида. Тамсулозин Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приёмом лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм в одно и то же время суток после приёма однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе. После приёма однократной дозы тамсулозина после приёма пищи C max в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация (C max ) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов. Распределение Дутастерид Дутастерид имеет большой объём распределения (300–500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца. Равновесная концентрация в сыворотке крови (C ss ), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %. Тамсулозин У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Объём распределения небольшой (примерно 0,21/кг). Метаболизм Дутастерид Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит. После перорального применения дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки до достижения равновесной концентрации 1–15,4 % (среднее значение – 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальное выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных и с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы). Тамсулозин Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а участие других изоферментов CYP незначительно. Подавление активности ферментов, участвующих в печёночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с калом и мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом. Выведение Дутастерид Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщаем при клинически значимых концентрациях, а второй – ненасыщаем. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней. При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг в сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель. Тамсулозин Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с калом и мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизменённого активного вещества. После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Благодаря фармакокинетике, регулируемой скоростью всасывания, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а при равновесной концентрации у пациентов – примерно 13 часов. Пациенты пожилого возраста Дутастерид Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних испытуемых и группы испытуемых в возрасте от 70 лет. Тамсулозин Перекрёстное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет. Почечная недостаточность Дутастерид Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тамсулозин Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CL cr < 70 мл/мин/1,73 м 2) или от умеренной до тяжёлой (10 ≤ CL cr < 30 мл/мин/l,73 м 2) степени и у 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CL cr < 90 мл/мин/1,73 м 2). Хотя в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CL cr < 10 мл/мин/1,73 м 2) не исследовались. Печёночная недостаточность Дутастерид Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма, ожидается, что уровень дутастерида в плазме крови этих пациентов будет повышенным, а период полувыведения – более продолжительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Тамсулозин Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (степени A и B по классификации Чайлда–Пью) и у 8 испытуемых с нормальной функцией печени. Хотя изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени. Безопасность и клинические исследования Сердечная недостаточность В 4-летнем клиническом исследовании применение дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %). В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с пациентами, принимавшими дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, < 0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»). Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона). В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в различные периоды исследования (1–2-й года, 3–4-й года) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й года, чем в 1–2-й года (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81). В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии. Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остаётся невыясненной. Рак молочной железы у мужчин Два случай-контрольных эпидемиологических исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск для ≥ 1 года применения до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70:95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения, составил 1,08:95 % ДИ 0,62, 1,87). Причинная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена. Клинические характеристики.

Лечение умеренных и тяжёлых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Противопоказания. Лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5 α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отёк), другим компонентам препарата или к сое и арахису. Лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм противопоказано пациентам, у которых в анамнезе ортостатическая артериальная гипотензия. Данное лекарственное средство также противопоказано пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия препарата Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация об отдельных компонентах. Дутастерид. Для ознакомления с информацией о снижении уровня простатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения». Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида. Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или с P-гликопротеином. Дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводилось. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрация дутастерида в сыворотке крови была в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов. При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, вводимые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных реакций. В случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать ещё длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация. Применение 12 г холестирамина через 1 часа после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида. Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств. В небольшом исследовании (n = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия. Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Тамсулозин. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с болеутоляющими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адреноблокаторами, может теоретически приводить к усиленному гипотензивному действию. Лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм не следует применять в комбинации с другими альфа-1-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6 по сравнению с такими с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином. Исчерпывающего исследования взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлоридом. Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозина гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку этот уровень остаётся в пределах нормы, коррекция дозы не требуется. В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Никакого взаимодействия на уровне печёночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Комбинированную терапию назначать после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такой комбинации. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных реакций нет ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64). Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные) В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей негативной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена. Мужчины, применяющие лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген. В дополнительном последовательном двухлетнем наблюдении первоначальных пациентов при применении дутастерида как химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2 %] и группа плацебо [n = 7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона. Długосрочное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) как химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20). Влияние на простатспецифический антиген (PSA) Концентрация простатспецифического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатспецифического антигена у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения. Пациенты, принимающие лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или нарушении режима лечения препаратом Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, получающих препарат Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения. Применение лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня. Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение же свободного простатспецифического антигена и общего его уровня остаётся постоянным даже во время лечения препаратом Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатспецифического антигена у пациента, получающего препарат Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, никакой корректировки показателя свободного простатспецифического антигена проводить не нужно. Перед началом курса лечения лекарственным средством Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы. Почечная недостаточность Лечение больных с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) нужно проводить с осторожностью, так как фармакокинетику дутастерида у таких больных не изучали. Артериальная гипотензия Подобно другим альфа-1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, получающих тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших применение лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, следует перевести в положение сидя или лёжа, пока симптомы не пройдут. Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств потенциально может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интраоперационный синдром атонической радужки Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был зафиксирован интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому применение лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту ранее или назначают ли сейчас лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции. Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недель до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены. Негерметичные капсулы Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) или – в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, с пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию обоих ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6. Печёночная недостаточность Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Рак молочной железы у мужчин Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например о выделениях из соска или припухлости. Применение в период беременности или грудного вскармливания. Лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм противопоказано для лечения женщин. Исследования по изучению влияния лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Далее приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Фертильность Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности. Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводили. Беременность Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужчины, применяющего лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, на плод мужского пола. Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина применяет лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины. Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Исследования по изучению влияния лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) Рекомендуемая доза лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Лекарственное средство принимать перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжёвывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки. Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения. Замена лекарственным средством Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность Фармакокинетику Дутастерида/Тамсулозина Олайнфарм у пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печёночная недостаточность Фармакокинетику препарата Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм у пациентов с печёночной недостаточностью не изучали, поэтому лекарственное средство следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Больным с тяжёлой печёночной недостаточностью лекарственное средство Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение противопоказано.

Данных о случаях передозировки Дутастеридом/Тамсулозином Олайнфарм нет. Далее приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Дутастерид По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг в сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг в сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки. Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Тамсулозин Поступали сообщения об остром передозировании тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии нужно принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости – сосудосуживающие средства. Нужно следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови. При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если принята большая доза лекарственного средства, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например, сульфат натрия.

Клинические исследования применения лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дутастерида/Тамсулозина Олайнфарм при совместном применении дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими лекарственными средствами. Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не о всех побочных реакциях, зафиксированных при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм также включена в данную инструкцию. По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого годов лечения, менялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 %, и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно: нарушения эякуляции, которые наблюдались в группе. Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами лекарственного средства Дутастерид/Тамсулозин Олайнфарм, приведены в таблице. Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 ̶ < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 ̶ < 1/100), редко (≥ 1/10000 ̶ < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести. Класс системы органов Побочные реакции Дутастерид + тамсулозин a Дутастерид Тамсулозин c Со стороны нервной системы Обморок - - Редко Головокружение Часто - Часто Головная боль - - Нечасто Со стороны сердца Сердечная недостаточность (собирательное понятие 1) Нечасто Нечасто d - Усиленное сердцебиение - - Нечасто Со стороны сосудистой системы Постуральная гипотензия - - Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит - - Нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор - - Нечасто Диарея - - Нечасто Тошнота - - Нечасто Рвота - - Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек - - Редко Синдром Стивенса-Джонсона - - Очень редко Крапивница - - Нечасто Высыпания - - Нечасто Зуд - - Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Приапизм - - Очень редко Импотенция 3 Часто Часто b - Нарушение (снижение) либидо 3 Часто Часто b - Нарушение эякуляции 3 ^ Часто Часто b Часто Заболевания молочных желез 2 Часто Часто b - Общие расстройства Астения - - Нечасто a. Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижалась с каждым последующим годом от 1-го до 4-го. b. По данным клинических исследований монотерапии ДГПЖ дутастеридом. c. По основной информации о безопасности тамсулозина для стран ЕС. d. Исследование REDUCE (см. раздел «Фармакодинамика»). 1. Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочков, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиомиопатию. 2. В том числе болезненная чувствительность и увеличение молочных желез. 3. Побочные реакции со стороны половой системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно. ^. В том числе уменьшением объема спермы. Данные постмаркетинговых исследований В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна. Монотерапия дутастеридом Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: аллергические реакции, включая высыпания, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек. Со стороны психики Частота неизвестна: депрессия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко: алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: тестикулярная боль и отек. Монотерапия тамсулозином По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. раздел «Особенности применения»). Во время пострегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспное, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциированные с применением тамсулозина. Другие данные В процессе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, леченных дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул твёрдых или 30 капсул твёрдых, или 90 капсул твёрдых во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой, с системой защиты от вскрытия детьми и силикагелем-осушителем. По 1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства в картонной коробке.

По рецепту

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА, С.А./L ABORATORIOS LEON FARMA, S.A. (производство промежуточного продукта (мягкие капсулы дутастерида 0,5 мг) и готовой лекарственной формы, первичная и вторичная упаковка, контроль и выпуск серии).

К/Ла Валлина б/н, Полигоно Индустриал Наватехера, Вильякиламбре, Леон, 24008, Испания/ C/La Vallina, s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villaquilambre, León, 24008, Spain.