Дутастерид Т 0,5 мг/0,4 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУТАСТЕРИД Т (DUTASTERID T)

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид; 1 капсула твёрдая содержит дутастерида 0,5 мг, тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг, что эквивалентно 0,367 мг тамсулозина; вспомогательные вещества: капсула мягкая желатиновая, содержащая: пропиленгликоля монокаприлат тип II, бутилгидрокситолуол (E 321), желатин (гелеобразующий тип В, 150 Bloom), глицерол, титана диоксид (E 171), триглицериды среднецепочечные, соевый лецитин; гранулы с модифицированным высвобождением: кислота метакриловая – сополимер этилакрилата (1:1), дисперсия 30 % (натрия лаурилсульфат 0,7 %, полисорбат 80 2,3 %), целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80, кремния коллоидный водный, кальция стеарат; твёрдая желатиновая капсула: железа оксид чёрный (E 172), железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171), железа оксид жёлтый (E 172), желатин; состав ink (для надписи) чёрный, содержащий: шеллак (E 904), железа оксид чёрный (E 172), пропиленгликоль (E 1520), раствор аммония, концентрированный (E 527), калия гидроксид (E 525).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: продолговатая твёрдая желатиновая капсула № 0EL размером приблизительно 24,2 × 7,7 мм, тело капсулы коричневого цвета, крышечка бежевого цвета с надписью С001 чёрными чернилами. Содержимое капсулы: продолговатая мягкая желатиновая капсула (примерно 16,5 × 6,5 мм) светло-жёлтого цвета, заполненная прозрачной жидкостью; гранулы тамсулозина от белого до почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Дутастерид Т является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы, и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α 1а и α 1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается необходимость проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Дутастерид. Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α 1а и α 1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75 % рецепторов α 1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α 1а. Тамсулозин избирательно и конкурентно связывается с постсинаптическими α 1-рецепторами, в частности с подтипами α 1а и α 1d. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и улучшению выделения мочи. Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счёт снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (затруднение начала мочеиспускания, ослабление струи мочи, капание после окончания мочеиспускания, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частые позывы к мочеиспусканию, позывы к мочеиспусканию в ночное время, неотложность мочеиспускания). Эти эффекты долгое время сохраняются при долгосрочном лечении и в значительной мере отсрочивают проведение хирургической операции или катетеризации. Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путём снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления. Дутастерид в комбинации с тамсулозином Клинические исследования свидетельствуют о лучшей эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора 5α-редуктазы дутастерида и α1-адреноблокатора тамсулозина по сравнению с применением каждого препарата отдельно. Фармакокинетика Применение комбинации дутастерид/тамсулозин и одновременный приём в соответствующих дозах дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно продемонстрировали их биоэквивалентность. Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено при их применении как натощак, так и после приёма пищи. По сравнению с применением натощак, при приёме после употребления пищи наблюдалось 30 % снижение максимальной концентрации (C max ) тамсулозина как составляющей комбинации дутастерид/тамсулозин. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой (AUC) тамсулозина. Всасывание Дутастерид После перорального однократного приёма 0,5 мг дутастерида время до достижения пиковых концентраций дутастерида в сыворотке крови составляло 1–3 часов. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Приём пищи не влиял на биоэквивалентность дутастерида. Тамсулозин Тамсулозина гидрохлорид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а его биодоступность составляет почти 100 %. Всасывание тамсулозина происходит несколько медленнее после приёма пищи. Одинаковый уровень всасывания достигается в том случае, когда пациент принимает тамсулозин в одно и то же время после приёма пищи. Фармакокинетика тамсулозина носит линейный характер. После приёма разовой дозы препарата после еды пиковая концентрация тамсулозина в плазме крови достигается примерно через 6 часов, а стабильная концентрация наблюдается на пятые сутки после ежедневного приёма препарата. Cmax при этом примерно на две трети выше той, что образуется после приёма разовой дозы. Распределение Дутастерид Дутастерид имеет большой объём распределения (300−500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрации дутастерида в сыворотке крови достигают 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца. Равновесные концентрации в сыворотке крови, составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %. Тамсулозин У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Объём распределения небольшой (примерно 0,2 л/кг). Метаболизм Дутастерид Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит. После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0−15,4 % (среднее значение – 5,4 %) введённой дозы дутастерида выводится с калом в неизменённом виде. Остальное выводится в виде кала в форме 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее чем 0,1 % дозы).

Тамсулозин

Тамсулозина гидрохлорид не подвергается эффекту первого прохождения и медленно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, которые сохраняют высокую селективность к α1-адренорецепторам. Большая часть действующего вещества присутствует в крови в неизменённом виде.

Выведение

Дутастерид

Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями, один из которых насыщаем при клинически значимых концентрациях, а другой – ненасыщаем. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путём. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней. При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг в сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3−5 недель.

Тамсулозин

Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизменённого действующего вещества. После однократного приёма дозы препарата после еды и при стабильной концентрации в плазме крови периоды полувыведения составляют соответственно примерно 10 и 13 часов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин младше 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50−69-летних исследуемых пациентов с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет. Тамсулозин Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α 1 -кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие является на 40 % сильнее ( AUC ) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20−32 лет. Почечная недостаточность Дутастерид Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы 0,5 мг дутастерида в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентраций дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тамсулозин Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ клиренс креатинина (КК) < 70 мл/мин/1,73 м 2 ) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ КК < 30 мл/мин/l,73 м 2 ) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (КК < 90 мл/мин/1,73 м 2 ). Тогда как общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме крови претерпевала изменения в результате изменчивого связывания с α 1 -кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин/1,73 м 2 ) не участвовали в исследовании. Печеночная недостаточность

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлд–Пью: степени A и B) и у 8 испытуемых с нормальной функцией печени. Хотя общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме менялась в результате изменчивого связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида значительно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование комбинации Авmodart (CombAT)) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9 %) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %). В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105, 0,7 %), выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, < 0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»). Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими негативными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 субъектам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона). В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8−10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака предстательной железы у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в различные периоды исследования (1–2-й год, 3–4-й год) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов и с низкодифференцированным раком предстательной железы (8−10 баллов по шкале Глисона) был ниже на 3–4-й год, чем в 1–2-й год (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7−10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81). В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Comb at ), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательной биопсии и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8−10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии. Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной. Рак молочной железы у мужчин Два эпидемиологических исследования (одно было проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля)) в базах данных здравоохранения не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск для ³ 1 года применения до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34, 1,45). В ходе второго исследования оценённый относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии их применения составил 1,08; 95 % ДИ 0,62, 1,87. Причинно-следственная связь между развитием рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена. Клинические характеристики Показания Препарат назначают пациентам, для которых приём отдельных его компонентов − тамсулозина и дутастерида – в соответствующих дозах был эффективным для лечения умеренных и тяжёлых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Лекарственный препарат Дутастерид Т применяют для: – лечения умеренных и тяжёлых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы; – снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Противопоказания Препарат противопоказан: – для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); – больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5 a -редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отёк), другим компонентам препарата или к сое и арахису; – больным, у которых в анамнезе ортостатическая артериальная гипотензия; – больным с тяжёлой печёночной недостаточностью. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Представлена имеющаяся информация о взаимодействиях действующих веществ препарата отдельно. Дутастерид Для ознакомления с информацией о снижении уровней простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения». Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина Дутастерид преимущественно выводится путём метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6−1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов. При долгосрочном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрации дутастерида в сыворотке крови могут повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Частоту введения доз дутастерида можно уменьшить в случае появления побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать ещё длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация. Применение 12 г холестирамина через один час после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида. Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств. В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия. Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4. Тамсулозин Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с болеутоляющими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адреноблокаторами, теоретически может приводить к усилению гипотензивного действия. Дутастерид Т не следует применять в комбинации с другими альфа-l-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с имеющими интенсивный метаболизм при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не изучался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид Т следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином. Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлоридом. Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозина гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, однако, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется. В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось при исследованиях in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Вместе с тем диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина. Особенности применения Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (в т. ч. сердечной недостаточности) и после изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию (см. раздел «Способ применения и дозы»). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (собирательный термин для всех явлений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у субъектов, которые получали лечение комбинацией дутастерида с альфа-блокатором, преимущественно тамсулозином, по сравнению с субъектами, которые не получали такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и варьировала в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). Проведён метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64). Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные) В ходе 4-летнего клинического исследования > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей негативной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8−10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена. Мужчины, принимающие препарат, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатspecifický антиген. В дополнительном последующем 2-летнем исследовании с пациентами, участвовавшими в исследовании применения дутастерида в качестве химиопрофилактики (исследование REDUCE), была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [ n = 14, 1,2 %] и группа плацебо [ n = 7, 0,7 %]) при отсутствии новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона. Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение за состоянием участников клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по частоте общей выживаемости (HR1,02, 95 % ДИ 0,97−1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95 % ДИ 0,85−1,20). Влияние на простатспецифический антиген Перед началом применения Дутастерида Т пациента следует обследовать для исключения других потенциальных состояний, которые могут стать причиной таких же симптомов, как и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Перед началом курса лечения и периодически во время лечения следует проводить пальцевое ректальное исследование, а также при необходимости проводить анализ на простатспецифический антиген (ПСА). Концентрация простатспецифического антигена предстательной железы в сыворотке является важным компонентом скрининга для выявления рака предстательной железы. Дутастерид Т способен снижать уровень сывороточного ПСА у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения. Пациенты, принимающие Дутастерид Т, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждённое увеличение уровня ПСА от самого низкого уровня во время применения Дутастерида Т может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения препаратом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α-редуктазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). При интерпретации показателей ПСА у больных, получающих Дутастерид Т, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения. Применение препарата Дутастерид Т не влияет на использование уровня ПСА для диагностики рака предстательной железы после установления нового исходного уровня антигена (см. у раздел «Фармакологические свойства»). Общий уровень сывороточного ПСА возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение свободного ПСА и общего его уровня остаётся постоянным даже во время применения препарата Дутастерид Т. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного ПСА у больного, получающего Дутастерид Т, никакой корректировки показателя свободного ПСА проводить не нужно. Сердечная недостаточность По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (собирательный термин для всех явлений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с альфа-блокатором, преимущественно тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такой комбинации. Частота сердечной недостаточности была ниже в группе, принимавшей лекарственное средство, по сравнению с плацебо. Другие имеющиеся данные о применении дутастерида не доказывают его влияния на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Фармакологические свойства»). Почечная недостаточность Лечение больных с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась. Артериальная гипотензия Как и при применении других α 1-адреноблокаторов, у пациентов, получавших тамсулозин, может возникнуть ортостатическая гипотензия, которая в редких случаях может привести к синкope. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентам, начавшим лечение препаратом, следует придать положение сидя или лёжа, пока симптомы не пройдут. Следует соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение лекарственных средств этих двух классов потенциально может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интраоперационный синдром атонической радужки Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). ИСАР может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение препаратом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту ранее или назначают ли сейчас тамсулозин, что позволит предсказать возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции. Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1−2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены. Негерметичные капсулы Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы СYP3A4, и рекомендовано с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы СYP3A4 (такие как эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию обоих (СYP3A4 и CYP2D6) ингибиторов, а также пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6. Печеночная недостаточность Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы», «Противопоказания»). Рак молочной железы у мужчин Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях ткани молочной железы, например выделениях из соска или припухлости. Сообщалось о случаях аллергических реакций на тамсулозин у пациентов с наличием в анамнезе аллергии на сульфаниламиды. Следует соблюдать осторожность при применении тамсулозина гидрохлорида пациентам, у которых ранее отмечалась аллергия на сульфаниламиды. Применение в период беременности или кормления грудью Препарат противопоказан для лечения женщин. Исследования влияния препарата на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Фертильность Во время клинических исследований тамсулозина в течение короткого и длительного времени отмечались нарушения эякуляции. Случаи нарушения эякуляции, ретроградной эякуляции и недостаточной эякуляции отмечались в послерегистрационный период. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности. Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не проводилась. Беременность Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенной жидкостью мужчины, принимающего препарат, на плод мужского пола (этот риск является наибольшим в течение первых 16 недель беременности). Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового контакта, если женщина беременна, а мужчина принимает препарат, с целью предотвращения попадания семенной жидкости в организм женщины. Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным животным в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод. Кормление грудью Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, а именно головокружение, при применении препарата. Способ применения и дозы Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) Рекомендуемая доза препарата – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после приема пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжёвывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки. Дутастерид Т следует применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения. Замена препаратом монотерапии дутастеридом или тамсулозина гидрохлоридом возможна, если это клинически обосновано. Почечная недостаточность Фармакокинетика дутастерида/тамсулозина у больных с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не нужно (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Печеночная недостаточность Фармакокинетика дутастерида/тамсулозина у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Дети Применение детям противопоказано. Передозировка Данных о случаях передозировки препаратом нет. Ниже приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Дутастерид По данным клинических исследований у здоровых добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг в сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызвали опасений относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг в сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозах 0,5 мг в сутки. Специфического антидота нет, поэтому в случае вероятной передозировки проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Тамсулозин

Поступали сообщения об остром передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которой наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм/Hg), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует предоставить горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости – сосудосуживающие средства. Необходимо следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы. При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Побочные реакции

Клинические исследования применения препарата не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность препарата и одновременно применяемых дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT, в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет и монотерапии этими препаратами. Информация о побочных реакциях, возникавших при применении каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин), также приведена ниже. Не о всех побочных реакциях, которые отмечали при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении препарата, и поэтому информация о побочных реакциях, возникавших при монотерапии отдельными компонентами препарата, также включена в настоящую инструкцию. За данными 4-летнего исследования CombAT (сравнение применения дутастерида 0,5 мг (n = 1623) и тамсулозина 0,4 мг (n = 1611) 1 раз в сутки, а также комбинации препаратов (n = 1610)) процент побочных реакций, определённых исследователями в течение первого, второго, третьего и четвёртого лет лечения, изменялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, которые наблюдались в группе. Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥ 1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами Дутастерида Т, приведены в таблице 1. Таблица 1 Органы и системы Нежелательная реакция Частота в течение периода лечения Комбинация a (n) Дутастерид Тамсулозин Год 1 (n = 1610) (n = 1623) (n = 1611) Год 2 (n = 1428) (n = 1464) (n = 1468) Год 3 (n = 1283) (n = 1325) (n = 1281) Год 4 (n = 1200) (n = 1200) (n = 1112) Неврологические расстройства Головокружение Комбинация а Дутастерид Тамсулозин 1,4 % 0,7 % 1,3 % 0,1 % 0,1 % 0,4 % < 0,1 % < 0,1 % < 0,1 % 0,20 % < 0,1 % 0 % Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечная недостаточность (собирательное понятие b) Комбинация а Дутастерид Тамсулозин 0,2 % < 0,1 % 0,1 % 0,4 % 0,1 % <0,1 % 0,2 % < 0,1 % 0,4 % 0,2 % 0 % 0,2 % Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Импотенция c Комбинация а Дутастерид Тамсулозин 6,3 % 5,1 % 3,3 % 1,8 % 1,6 % 1,0 % 0,9 % 0,6 % 0,6 % 0,4 % 0,3 % 1,1 % Нарушение (снижение) либидо c Комбинация а Дутастерид Тамсулозин 5,3 % 3,8 % 2,5 % 0,8 % 1,0 % 0,7 % 0,2 % 0,2 % 0,2 % 0 % 0 % < 0,1 % Нарушение эякуляции c^ Комбинация а Дутастерид Тамсулозин 9,0 % 1,5 % 2,7 % 1,0 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,2 % 0,2 % < 0,1 % 0,3 % 0,3 % Заболевания молочных желёз d Комбинация a Дутастерид Тамсулозин 2,1 % 1,7 % 0,8 % 0,8 % 1,2 % 0,4 % 0,9 % 0,5 % 0,2 % 0,6 % 0,7 % 0 % a Комбинация дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки. b Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию. c Нежелательные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти нежелательные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно. Включая гипестезию и увеличение молочных желез, а также побочные реакции, возникающие при применении отдельных компонентов, указанные на соответствующих медицинских ресурсах. Частота побочных реакций может быть выше при применении комбинированной терапии. ^ Включая уменьшение объема спермы. Кроме того, на соответствующих медицинских ресурсах указана информация о побочных реакциях, возникающих при применении отдельных компонентов. Частота побочных реакций может быть выше при применении комбинированной терапии. Информация относительно побочных реакций на тамсулозин основывается на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в таблице 2 в порядке снижения их степени тяжести. Таблица 2 Класс системы органов Побочные реакции Дутастерид + тамсулозин а Дутастерид Тамсулозин c Со стороны нервной системы Обморок - - Редко Головокружение Часто - Часто Головная боль - - Нечасто Со стороны сердца Сердечная недостаточность ( собирательное понятие 1 ) Нечасто Нечасто d - Усиленное сердцебиение - - Нечасто Со стороны сосудистой системы Постуральная гипотензия - - Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит - - Нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор - - Нечасто Диарея - - Нечасто Тошнота - - Нечасто Рвота - - Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек - - Редко Синдром Стивенса − Джонсона - - Очень редко Крапивница - - Нечасто Сыпь - - Нечасто Зуд - - Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Пpriапизм - - Очень редко Импотенция 3 Часто Часто b - Нарушение 3 (снижение) либидо Часто Часто b - Нарушение 3 ^ эякуляции Часто Часто b Часто Заболевания молочных желез 2 Часто Часто b - Общие нарушения Астения - - Нечасто a В исследовании CombAT частота указанных побочных реакций снижается со временем с 1-го до 4-го года. b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом. с Из основной информации по безопасности применения тамсулозина для стран ЕС. d Исследование REDUCE. 1 Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает в себя застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию. 2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез. 3 п обочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их продолжительности неизвестна. Включая уменьшение объёма семенной жидкости. Данные постмаркетинговых исследований. В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции регистрировались по спонтанным сообщениям, поэтому точная частота таких реакций неизвестна. Монотерапия дутастеридом. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отёк и ангионевротический отёк. Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – алопеция (главным образом выпадение волос на теле), гипертрихоз. Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна – боль и отёк в яичках. Монотерапия тамсулозином. По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. раздел «Особенности применения»). В ходе пострегистрационного применения поступали дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости во рту, реакции фоточувствительности, ассоциированных с применением тамсулозина. Прочие данные. В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, леченных дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (8–10 по шкале Глисона) по сравнению с получавшими плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинно-следственная связь между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлена не была. По данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о случаях рака молочных желёз у мужчин (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. Использовать в течение 90 дней после вскрытия флакона. Условия хранения: хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: по 30 или 90 капсул во флаконе. По 1 флакону в картонной пачке. Категория отпуска: по рецепту. Производитель: Лабораториос Леон Фарма С.А. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: С/Ла Валлина с/н, Полигоно Индустриал Наватеджера, Вилластилья, 24193 Леон, Испания.