Дутамін 0,5 мг/0,4 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУТАМИН (DUTAMIN)

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид; 1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг; вспомогательные вещества: глицерола монокаприлокапрат, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), триглицериды среднего цепочечного строения, лецитин; целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, метакрилатного сополимера дисперсия, метакрилатный сополимер (тип А), натрия гидроксид, триацетин, тальк; оболочка твердой капсулы: гипромеллоза, калия хлорид, каррагинан, титана диоксид (Е 171), оранжево-желтый S (Е 110), железа оксид красный.

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: твердая капсула удлиненной формы с корпусом коричневого цвета и крышечкой оранжевого цвета. Каждая твердая капсула содержит пеллеты тамсулозина гидрохлорида с модифицированным высвобождением и одну мягкую желатиновую капсулу с дутастеридом.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α 1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Дутамин является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α 1а и α 1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургического вмешательства по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов. Дутастерид Дутастерид подавляет активность как I, так и II типа изоферментов 5-α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α 1а и α 1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α 1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α 1а. Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается. Антагонисты α 1-адренорецепторов могут уменьшать артериальное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Между введением комбинации дутастерид+тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность. Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приема пищи наблюдалось 30 % снижение C max (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид+тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина. Всасывание Дутастерид. После перорального введения разовой дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составило 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида. Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимать в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дутамина в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе. После приема разовой дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день применения. Средняя равновесная концентрация (C max) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного применения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов. Распределение Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300– 500 л) и высокую связываемость с белками плазмы (>99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца. Равновесная концентрация в сыворотке крови (C ss), составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %. Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Объем распределения невелик (примерно 0,21/кг). Метаболизм Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит. После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение – 5,4 %) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальное выводится с калом в виде четырех основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы). Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP. Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом. Выведение Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщаем при клинически значимых концентрациях, а другой – ненасыщаем. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней. При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель. Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества. После внутривенного или перорального введения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Вследствие фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов – примерно 13 часов. Пациенты пожилого возраста Дутастерид. Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой испытуемых старше 70 лет. Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC (площади под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α 1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее (AUC) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет. Почечная недостаточность Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CL cr < 70 мл/мин/1,73 м 2) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CL cr < 30 мл/мин/l,73 м 2) степени и у 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CL cr < 90 мл/мин/1,73 м 2). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате изменчивого связывания с α 1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но применение пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (CL cr < 10 мл/мин/1,73 м 2) не исследовали. Печеночная недостаточность Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения – более продолжительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду–Пью: степени A и B) и у 8 испытуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось в результате изменчивого связывания с α 1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Клинические характеристики.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Препарат не применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, к другим ингибиторам 5 a-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису. Препарат противопоказан больным, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию. Препарат противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования взаимодействия препарата Дутамин с другими лекарственными средствами не проводились. Далее приведена имеющаяся информация об отдельных ингредиентах. Дутастерид Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения». Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводилось. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов. При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например: ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что при подавлении активности фермента длительный период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация. Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения разовой дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида. Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью 2 недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия. Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4. Тамсулозин Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α 1-адреноблокаторами, может теоретически приводить к усиленному гипотензивному действию. Дутамин не следует применять в комбинации с другими α 1-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раз соответственно. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с таковыми с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовали, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дутамин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином. Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлоридом. Никакого взаимодействия не наблюдалось при одновременном введении тамсулозина гидрохлорида с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормы, коррекция дозы не требуется. В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось при исследованиях in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с α-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и варьировалась в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было («Фармакологические свойства»). При оценке риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой) не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64). Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные). Клинические исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей негативной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена. Мужчины, применяющие Дутамин, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простат-специфический антиген. В дополнительном последовательном наблюдении пациентов при применении дутастерида в качестве химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n=14, 1,2 %]) и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона. Долговременное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (HR1,02; 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01; 95 % ДИ 0,85–1,20). Влияние на простат-специфический антиген (PSA). Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простат-специфического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения. Пациенты, принимающие Дутамин, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Дутамина может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или нарушении режима лечения Дутамином и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у пациентов, леченных Дутамином, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения. Применение Дутамина не влияет на использование уровня простат-специфического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня. Общий уровень сывороточного простат-специфического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение же свободного простат-специфического антигена и его общего уровня остается постоянным даже во время лечения Дутамином. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простат-специфического антигена у пациента, получающего Дутамин, никакой корректировки показателя свободного простат-специфического антигена проводить не нужно. Перед началом курса лечения Дутамином и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное исследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы. Почечная недостаточность Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) необходимо проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких пациентов не изучалась. Артериальная гипотензия. Подобно другим α 1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, леченных тамсулозином, и в редких случаях может привести к синкопе. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дутамином, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не пройдут. Следует соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интраоперационный синдром атонической радужки. Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дутамином не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту ранее или сейчас Дутамин. Это позволит предусмотреть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции. Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены. Негерметичные капсулы Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или – в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию обоих ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6. Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»). Вспомогательные вещества. Дутамин содержит краситель оранжево-желтый S (Е 110), который может вызывать аллергические реакции. Рак молочной железы у мужчин. Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например о выделениях из соска или припухлости.

Дутамин противопоказан для лечения женщин. Исследований влияния Дутамина на беременность, лактацию и фертильность не проводилось. Далее приведена информация о применении каждого компонента отдельно. Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (снижение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности. Оценку влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводили. Беременность. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенной жидкостью мужчины, принимающего Дутамин, на плод мужского пола. Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативом во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина принимает Дутамин, с целью предотвращения попадания семенной жидкости в организм женщины. Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, негативно влияет на плод. Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Исследований влияния Дутамина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности головокружения, при применении Дутамина.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) Рекомендуемая доза Дутамина – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимать перорально через 30 минут после употребления пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки. Дутамин можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения. Замена Дутамином дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано. Почечная недостаточность Фармакокинетику Дутамина у больных с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу препарата для лечения таких пациентов не нужно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность Фармакокинетику Дутамина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Применение противопоказано.

Данных о случаях передозировки Дутамином нет. Далее приведена информация о применении каждого компонента отдельно. Дутастерид По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки. Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Тамсулозин Поступали сообщения об остром передозировании тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт.ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. В случае острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости – сосудосуживающие средства. Необходимо следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы. При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Информацию об одновременном применении дутастерида и тамсулозина получено из исследования CombAT, в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами. Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не о всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении препарата, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов препарата также включена в данную инструкцию. По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого года лечения, менялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 %, и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, которые наблюдались в группе. Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами препарата, приведены в таблице. Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести. Класс системы органов Побочные реакции Дутастерид + тамсулозин а Дутастерид Тамсулозин c Со стороны нервной системы Обморок Редко Головокружение Часто Часто Головная боль Нечасто Со стороны сердца Сердечная недостаточность (собирательное понятие 1) Нечасто Нечасто d Усиленное сердцебиение Нечасто Со стороны сосудистой системы Постуральная гипотензия Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит Нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор Нечасто Диарея Нечасто Тошнота Нечасто Рвота Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса–Джонсона Очень редко Крапивница Нечасто Сыпь Нечасто Зуд Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Приапизм Часто Часто b Импотенция 3 Часто Часто b Нарушение 3 (снижение) либидо Часто Часто b Нарушение 3^ эякуляции Часто Часто b Часто Заболевания молочных желез 2 Часто Часто b Общие расстройства Астения Нечасто a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го. b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом. c Из основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС. d Исследование REDUCE. 1 Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию. 2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез. 3 Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно. ^ Включая уменьшение объема спермы. Данные постмаркетинговых исследований В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна. Монотерапия дутастеридом Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек. Со стороны психики Частота неизвестна: депрессия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко: алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: боль и отек яичек. Монотерапия тамсулозином По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α 1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «Особенности применения»). Во время пострегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциированные с применением тамсулозина. Прочие данные В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, леченных дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 6 капсул в блистере; по 5 блистеров в картонной пачке. По 6 капсул в блистере; по 15 блистеров в картонной пачке. По 9 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

SAG MANUFACTURING, S.L.U. / САГ МАНУФАКТУРИНГ, С.Л.У. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности. Crta. N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madrid, 28750, Spain / Крта. Н-I, Км 36, Сан Агустин де Гуадалис, Мадрид, 28750, Испания. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУТАМИН (DUTAMIN)