Дуостад 0,5 мг/0,4 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУОСТАД (DUOSTAD)

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид; 1 капсула твёрдая содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг; вспомогательные вещества: мягкая желатиновая капсула: пропиленгликоль монокаприлат, типа II; бутилгидрокситолуол (Е 321); желатин (гелеобразующий тип B, 150 Bloom); глицерин; титана диоксид (Е 171); триглицериды среднего цепочечного строения; лецитин; пеллеты с модифицированным высвобождением: метакриловая кислота – сополимер этилакрилата (1:1), дисперсия 30 % (натрия лаурилсульфата – 0,7 %, полисорбата 80 – 2,3 %); целлюлоза микрокристаллическая; дибутилсебацинат; полисорбат 80; кремния диоксид коллоидный водный; кальция стеарат; твёрдая желатиновая капсула: железа оксид чёрный (Е 172); железа оксид красный (Е 172); титана диоксид (Е 171); железа оксид жёлтый (Е 172); желатин (гелеобразующий тип B, 150 Bloom); чёрные чернила: шеллак (Е 904); железа оксид чёрный (Е 172); пропиленгликоль (Е 1520); аммиака раствор концентрированный (Е 527); калия гидроксид (Е 525).

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы удлинённой формы №0EL размером примерно 24.2 х 7.7 мм с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой С001 чёрными чернилами на крышечке. Содержимое твёрдой желатиновой капсулы: мягкая желатиновая капсула удлинённой формы (примерно 16.5 х 6.5 мм) светло-жёлтого цвета, заполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α 1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α 1а и α 1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от таковых при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид. Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5 α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α 1а и α 1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α 1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α 1а. Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют нарушение удержания мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается. Антагонисты α 1-адренорецепторов могут уменьшать кровяное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения кровяного давления.

Между введением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность. Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приема пищи наблюдалось 30 % снижение C max (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина. Всасывание. Дутастерид. После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида. Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуостаба в одно и то же время суток после приема одинаковой пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе. После приема однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день применения. Средняя равновесная концентрация (C max ) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного применения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов. Распределение. Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца. Равновесная концентрация в сыворотке крови (C ss ), составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %. Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Объем распределения невелик (примерно 0,21/кг). Метаболизм. Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита. После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение – 5,4 %) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальное выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее чем 0,1 % дозы). Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP. Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом. Выведение. Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один насыщаем при клинически значимых концентрациях, а второй – ненасыщаем. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, составляющий от 3 до 9 дней. При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг в сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель. Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствует в виде неизмененного активного вещества. После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за регулируемой скоростью всасывания фармакокинетики тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением видимый период полувыведения тамсулозина, принятого однократно после еды, составляет примерно 10 часов, а при достижении равновесной концентрации – примерно 13 часов. Пациенты пожилого возраста. Дутастерид. Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значимой зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин моложе 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой испытуемых старше 70 лет. Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC (площадь под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α 1 -кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее ( AUC ) у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет. Почечная недостаточность. Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека выявляется менее 0,1 % дозы 0,5 мг дутастерида при равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени (30 ≤ CL cr < 70 мл/мин/1,73 м 2 ) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CL cr < 30 мл/мин/l,73 м 2 ) и у 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CL cr < 90 мл/мин/1,73 м 2 ). Тогда как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с α 1 -кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CL cr < 10 мл/мин/1,73 м 2 ) исследования не проводились. Печеночная недостаточность. Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения – более продолжительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду – Пью: степени A и B) и у 8 испытуемых с нормальной функцией печени. Тогда как изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалось в результате переменного связывания с α 1 -кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Безопасность и клинические исследования. Сердечная недостаточность. В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %). В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в день (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и α -блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без α -блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α -блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без α -блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α -блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»). Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо у 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE), 6706 субъектам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой использовались для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокую степень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона). В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин применения дутастерида более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в различные периоды исследования (1–2-й год, 3–4-й год) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже на 3–4-м году, чем на 1–2-м году (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81). В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Comb at ), где первичным протоколом не предусматривалась обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии. Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной. Рак молочной железы у мужчин. Два случай-контрольных эпидемиологических исследования, одно проведено в США (первая группа – 339 пациентов со случаем рака молочной железы и вторая группа – 6780 пациентов группы контроля), а другое в Великобритании (первая группа – 398 пациентов со случаем рака молочной железы и вторая группа – 930 пациентов группы контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск для ³ 1 года применения до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 года применения: 0,70: 95 % ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании оцененный относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1,08: 95 % ДИ 0,62, 1,87). Причинная взаимосвязь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена. Клинические характеристики.

Для лечения умеренных и тяжёлых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Для снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

• для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
• пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису;
• пациентам, у которых в анамнезе ортостатическая артериальная гипотензия;
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования взаимодействия препарата Дуостад с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже представлена имеющаяся информация об отдельных его ингредиентах. Дутастерид. Для ознакомления с информацией о снижении уровней простатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови при лечении дутастеридом и с рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения». Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида. Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина. Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов. При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать еще длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация. Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида. Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств. В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия. Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Тамсулозин. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α1-адреноблокаторами, теоретически может приводить к усилению гипотензивного действия. Дуостад не следует применять в комбинации с другими α1-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с таковыми с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дуостад следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином. Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозина гидрохлоридом. Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозина гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется. В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательна система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, которые лечились комбинацией дутастерида с α-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, которые не лечились такой комбинацией. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции относительно частоты возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было («Фармакологические свойства»). Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64). Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные). В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предшествующей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена. Мужчины, применяющие Дуостад, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген. В дополнительном последующем 2-летнем наблюдении первоначальных пациентов при применении дутастерида как химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2 %]) и группа плацебо [n = 7, 0,7 %]) с отсутствием новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона. Долгосрочное последующее (до 18 лет) наблюдение пациентов клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) как химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (HR1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20). Влияние на простатспецифический антиген (PSA). Концентрация простатспецифического антигена (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатспецифического антигена у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения. Пациенты, принимающие Дуостад, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Дуостада может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дуостадом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, которые не лечились ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Дуостадом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения. Применение Дуостада не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня. Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение же свободного простатспецифического антигена и его общего уровня остается стабильным даже во время лечения Дуостадом. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатспецифического антигена у больного, который лечится Дуостадом, никакой коррекции показателя свободного простатспецифического антигена проводить не нужно. Перед началом курса лечения Дуостадом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы. Почечная недостаточность. Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась. Артериальная гипотензия. Как и при применении других α1-адреноблокаторов, при терапии тамсулозином может возникнуть ортостатическая гипотензия, что в редких случаях может привести к синкопе. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуостадом, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не исчезнут. Следует соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-Адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интраоперационный синдром атонической радужки. Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). ИСАР может увеличить риск глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение Дуостадом не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначали ли пациенту ранее или сейчас Дуостад. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции. Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены. Негерметичные капсулы. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или – в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, которые лечатся сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендовано с осторожностью применять тамсулозин пациентам, которые лечатся умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией обоих ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с медленным метаболизмом CYP2D6. Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»). Рак молочной железы у мужчин. Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или припухлости.

Дуостад противопоказан для лечения женщин. Исследования влияния Дуостада на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Фертильность. Дутастерид влияет на характеристики эякулята (снижение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности. Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась. Беременность. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенной жидкостью мужчины, принимающего Дуостад, на плод мужского пола. Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина принимает Дуостад, с целью предотвращения попадания семенной жидкости в организм женщины. Нет доказательств того, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, отрицательно влияет на плод. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Исследования влияния Дуостада на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении Дуостада.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста). Рекомендуемая доза Дуостада – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжёвывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки. При необходимости Дуостад можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения. Замена Дуостадом монотерапии дутастеридом или монотерапии тамсулозина гидрохлоридом возможна, если это клинически обосновано. Почечная недостаточность. Фармакокинетика Дуостада у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность. Фармакокинетика Дуостада у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Применение противопоказано.

Данных о случаях передозировки Дуостадом нет. Далее приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Дутастерид. По данным клинических исследований у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки. Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Тамсулозин. Поступали сообщения об остром передозировании тамсулозина гидрохлорида в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили путём проведения инфузионной терапии, после чего пациент быстро почувствовал облегчение. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости – сосудосуживающие средства. Нужно следить за функцией почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы. При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если принята большая доза препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительные средства, например сульфат натрия.

Клинические исследования применения Дуостада не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуостада и совместного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами. Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не о всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении Дуостада, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуостада также включена в данную инструкцию. По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого годов лечения, изменялся: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, наблюдавшихся в группе. Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥ 1 % в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапий компонентами Дуостада, приведены в таблице. Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 ̶ < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 ̶ < 1/100), редко (≥ 1/10000 ̶ < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения степени их тяжести. Класс системы органов Побочные реакции Частота возникновения Дутастерид + тамсулозин а Дутастерид Тамсулозин c Со стороны нервной системы Обморок - - Редко Головокружение Часто - Часто Головная боль - - Нечасто Со стороны сердца Сердечная недостаточность (собирательное понятие 1) Нечасто Нечасто d - Усиленное сердцебиение - - Нечасто Со стороны сосудистой системы Ортостатическая гипотензия - - Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит - - Нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор - - Нечасто Диарея - - Нечасто Тошнота - - Нечасто Рвота - - Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек - - Редко Синдром Стивенса – Джонсона - - Очень редко Крапивница - - Нечасто Сыпь - - Нечасто Зуд - - Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Приапизм - - Очень редко Импотенция 3 Часто Часто b - Нарушение 3 (снижение) либидо Часто Часто b - Нарушение 3^ эякуляции Часто Часто b Часто Заболевания молочных желез 2 Часто Часто b - Общие расстройства Астения - - Нечасто a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го. b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом. с Из основной информации по безопасности применения тамсулозина для стран ЕС. d Исследование REDUCE. 1 Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию. 2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез. 3 Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно. ^ Включая уменьшение объема спермы. Данные постмаркетинговых исследований. В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна. Монотерапия дутастеридом. Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек. Со стороны психики Частота неизвестна: депрессия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко: алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: боль и отек яичек. Монотерапия тамсулозином. По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α 1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциированные с применением тамсулозина. Прочие данные. В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, леченных дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. После первого вскрытия флакона препарат использовать в течение 90 дней.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или по 90 капсул во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

СТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия / STADA Arzneimittel AG, Germany. ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА, С.А., Испания / LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spain.

Штадтштрассе 2-18, 61118 Бад Фильбель, Германия / Штадтштрассе 2-18, 61118 Бад Фильбель, Германия. Улица Ла Вальина С/Н, Полигоно Индустриаль Наватехера, Вильякиламбре, 24193, Испания / Калле Ла Вальина С/Н, Полигоно Индустриаль Наватехера, Вильякиламбре, 24193, Испания.