Дулоксин 30 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУЛОКСИН® (DULOXIN)

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид; 1 капсула содержит 33,7 мг дулоксетина гидрохлорида, что эквивалентно дулоксетину 30 мг, или 67,4 мг дулоксетина гидрохлорида, что эквивалентно дулоксетину 60 мг; вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, сахароза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат, триэтилцитрат; твердая желатиновая капсула № 3 (для капсул 30 мг); состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), желатин; твердая желатиновая капсула № 1 (для капсул 60 мг); состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин красный (Е 127), желатин.

Кишечнорастворимые твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: 30 мг: твёрдая желатиновая капсула № 3, крышечка синего цвета, корпус белого цвета. Содержимое капсулы – пеллеты белого или почти белого цвета; 60 мг: твёрдая желатиновая капсула № 1, крышечка синего цвета, корпус цвета слоновой кости. Содержимое капсулы – пеллеты белого или почти белого цвета.

Другие антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Механизм действия Дулоксетин – это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он в незначительной степени ингибирует обратный захват дофамина, не имеет значительного сродства к гистаминовым, дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин в зависимости от дозы повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных. Фармакодинамические эффекты Дулоксетин нормализует болевой порог. Считается, что ингибирующее действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих путей подавления боли в центральной нервной системе. Клиническая эффективность и безопасность Большое депрессивное расстройство (БДР): эффективность дулоксетина была продемонстрирована в исследованиях по изучению влияния фиксированных доз лекарственного средства у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо. Показатели ответа и ремиссии также были статистически значимо выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. В исследовании, где изучали эффективность дулоксетина для профилактики рецидивов, было установлено, что лекарственное средство имеет статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо. Пациенты с рецидивирующим БДР, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период без симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Исследование эффективности дулоксетина у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥65 лет) показало статистически значимую разницу по сравнению с плацебо. Генерализованное тревожное расстройство (ГТР): в клинических исследованиях дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо при его применении в остром периоде и с целью профилактики рецидивов у взрослых пациентов с ГТР. Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. В исследовании по изучению профилактики рецидивов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с ГТР была доказана эффективность применения дулоксетина по сравнению с плацебо. При этом эффективность и безопасность дулоксетина у пациентов пожилого возраста были сходными с наблюдавшимися у взрослых пациентов более молодого возраста. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Эффективность дулоксетина была установлена в исследованиях по изучению лечения диабетической нейропатической боли. Дулоксетин значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. Эффект у некоторых пациентов был очевидным на первой неделе лечения. В этих же исследованиях также анализировали возникновение у пациентов ощущения сонливости во время лечения. Среди пациентов, которые не испытывали сонливости, клинический ответ наблюдался чаще при применении дулоксетина, чем у пациентов, получавших плацебо. Дети Применение дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не исследовалось. Исследование, проводившееся с участием детей в возрасте от 7 до 17 лет с БДР, показало, что результаты лечения дулоксетином и в контрольной группе статистически не отличались от плацебо. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал флуоксетин, преимущественно из-за тошноты. Также при применении дулоксетина сообщалось о суицидальном поведении. Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически более значимое улучшение состояния пациентов с ГТР. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в отношении уменьшения боли, оцениваемой по измерению первичного результата по конечной точке среднего балла боли по Краткому опроснику боли (BPI).

Дулоксетин применяется в виде единственного энантиомера. Дулоксетин активно метаболизируется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфного CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую межиндивидуальную вариабельность (обычно 50-60 %) частично из-за пола, возраста, курения и статуса метаболизатора CYP2D6.

Всасывание. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после приема лекарственного средства. Абсолютная пероральная биодоступность дулоксетина составляла от 32 % до 80 % (среднее значение 50 %). Прием пищи замедляет время абсорбции, время достижения Cmax увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение. Примерно 96 % дулоксетина связывается с белками плазмы крови человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с альфа 1-кислым гликопротеином. Нарушение функции почек или печени не влияет на связывание с белками крови.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, а метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов: глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси, 6-метоксидулоксетина. Согласно исследованиям in vitro, циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по CYP2D6, отдельно не исследовалась. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина колеблется от 8 до 17 часов (в среднем составляет 12 часов). После перорального приема кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л л/ч (в среднем 101 л л/ч).

Особые группы пациентов. Пол. Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (кажущийся плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин). Исходя из перекрытия диапазона клиренса, фармакокинетические различия, обусловленные полом, не являются обоснованием для применения более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Фармакокинетические различия были выявлены между женщинами молодого возраста и женщинами пожилого возраста (≥65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % длиннее у женщин пожилого возраста), однако величина этих изменений недостаточна, чтобы обосновать коррекцию дозы. Как общая рекомендация, следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о применении дулоксетина у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничены.

Печеночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по Чайлд-Пью) влияла на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми лицами кажущийся плазменный клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, кажущийся конечный период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC была в 3,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Кормящие грудью матери. Распределение дулоксетина изучали у кормящих грудью женщин, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг в сутки при применении 40 мг два раза в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Фармакокинетику дулоксетина у пациентов детского возраста от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приёма от 20 до 120 мг один раз в сутки характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных трёх исследований. Рассчитанные по модели равновесные концентрации дулоксетина в плазме крови у детей были преимущественно в пределах диапазона концентраций, наблюдавшегося у взрослых пациентов. Клинические характеристики.

Лечение больших депрессивных расстройств. Лечение диабетической периферической нейропатической боли. Лечение генерализованных тревожных расстройств. Лекарственное средство Дулоксин ® предназначено для взрослых пациентов. Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Одновременное применение дулоксетина с неселективными, необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Заболевания печени, которые могут привести к печеночной недостаточности. Дулоксетин не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или еноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2), поскольку комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»). Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Инhibitory моноаминооксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ИМАО или в течение 14 дней после прекращения их применения. Учитывая период полувыведения дулоксетина, применение ИМАО следует начинать не раньше чем через 5 дней после прекращения применения дулоксетина (см. раздел «Противопоказания»). Комбинированное применение дулоксетина с селективными обратимыми ИМАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Антибиотик линезолид – это обратимый неселективный ИМАО, его не следует назначать пациентам, применяющим дулоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к увеличению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильным ингибитором CYP1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно до 77 % и увеличивает AUC 0-t в 6 раз. Поэтому дулоксетин не следует вводить в комбинации с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивали, за исключением случаев, упомянутых в этом разделе. Поэтому следует проявлять осторожность при приеме дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические лекарственные средства, фенобарбитал и седативные антигистаминные лекарственные средства).

Серотонинергические лекарственные средства. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Рекомендуется соблюдать осторожность, если дулоксетин применяется одновременно с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, с трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, зверобой (Hypericum perforatum) или триптаны, трамадол, петидин и триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства. Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не меняется при приеме вместе с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки). Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает равновесное состояние (AUC) толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику его активного 5-гидроксильного метаболита и не требует коррекции дозы. С осторожностью рекомендуется применять дулоксетин одновременно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия лекарственного средства in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска развития кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зарегистрировано увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациенты вместе с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное введение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях здоровым добровольцам в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО по сравнению с исходным уровнем или к изменению фармакокинетики R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин. Антациды и антагонисты Н2-рецепторов. Прием дулоксетина вместе с антацидами, содержащими алюминий и магний, или с фамотидином не влияет на скорость или степень всасывания дулоксетина после перорального введения 40 мг. Индуктор CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков почти на 50 % ниже концентрация дулоксетина в плазме крови по сравнению с теми, кто не курит.

Мания и эпилептические приступы Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с манией в анамнезе или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических приступов. Мидриаз Были описаны случаи мидриаза в связи с приёмом дулоксетина, поэтому следует с осторожностью применять дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы. Артериальное давление и ощущение сердцебиения У некоторых пациентов приём дулоксетина ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при приёме дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другой сердечной недостаточностью рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, у которых основная патология может быть скомпрометирована повышением частоты сердечных сокращений или артериального давления. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приёма дулоксетина, следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенной отмены лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение дулоксетином пациентов с нестабильной артериальной гипертензией не следует начинать (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью см. раздел «Противопоказания». Для пациентов с лёгкой или средней почечной недостаточностью см. раздел «Способ применения и дозы». Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром Как и при применении других серотонинергических агентов, серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), потенциально опасное для жизни состояние, может возникнуть при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотониновыми агентами (включая ИОЗСС, ИОЗСИН, трициклические антидепрессанты или триптаны), с агентами, ухудшающими метаболизм серотонина, такими как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими лекарственными средствами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния пациента (например, возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, «лабильное» артериальное давление, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в самой тяжёлой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, ригидность мышц, повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, нестабильность вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей и изменениями психического статуса. Если сопутствующее лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими лекарственными средствами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, то рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Зверобой (Hypericum perforatum) Нежелательные реакции могут возникать чаще при одновременном применении дулоксетина и растительных лекарственных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum). Суицид Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе увечий и о суициде (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления существенной ремиссии. Поскольку улучшение в течение первых нескольких недель лечения или дольше может не наступить, пациенты должны находиться под пристальным контролем до наступления улучшения. По данным общего клинического опыта, известно, что риск суицида может увеличиться на ранних стадиях выздоровления. Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому меры предосторожности для пациентов с основным депрессивным расстройством следует применять для пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют в значительной степени суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения и во время лечения должны находиться под пристальным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при психическом расстройстве показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов, по сравнению с плацебо, у пациентов моложе 25 лет. Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Внимательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, кто относится к группе высокого риска, должно проводиться вместе с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы лекарственного средства. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновение суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же в случае появления этих симптомов. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось о единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после её завершения, как и при приёме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время. Применение детям и подросткам младше 18 лет Дулоксетин не следует применять при лечении детей младше 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Кровотечение Зафиксированы нарушения гемостаза, такие как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении ИОЗСС и ИОЗСИН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск возникновения послеродового кровотечения (см. подраздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные средства или ацетилсалициловая кислота), и пациенты с известным геморрагическим диатезом должны соблюдать осторожность. Гипонатриемия Гипонатриемия была зарегистрирована у пациентов при лечении дулоксетином, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона. Большинство случаев гипонатриемии наблюдались у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с недавней историей или состоянием, вызывающим изменение баланса жидкости. Пациентам с повышенным риском гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом и дегидратацией, пациенты, принимающие диуретики) следует соблюдать осторожность. Прекращение лечения После прекращения лечения (особенно после внезапного прекращения) часто возникают симптомы отмены (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные события, наблюдавшиеся при внезапном прекращении лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, наблюдаемых при ИОЗСС и ИОЗСИН, может зависеть от нескольких факторов, включая длительность лечения и дозу лекарственного средства, а также скорость снижения дозы. Нежелательные реакции, возникающие чаще всего, приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют лёгкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжёлыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые из-за невнимательности пропускали приём дозы лекарственного средства. В целом, эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (от 2–3 месяцев). Поэтому при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина в течение не менее двух недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста Данные о применении 120 мг дулоксетина пациентам пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей с максимальным дозированием (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Акатизия/психомоторное возбуждение Применение дулоксетина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно происходит в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы лекарственного средства может нанести вред здоровью. Лекарственные средства, содержащие дулоксетин Дулоксетин применяется под различными торговыми марками по разным показаниям к применению (лечение диабетической нейропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно. Гепатит/повышение уровня печёночных ферментов Случаи поражения печени, в том числе значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз верхней границы нормы), гепатит и желтуха были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них возникали в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут вызвать повреждение печени. Половая дисфункция Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗСС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСИН) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о длительной половой дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия ИОЗСС/ИОЗСИН. Сахароза Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системной экспозиции (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции. В исследованиях влияния дулоксетина на плод в течение I триместра беременности не было получено убедительных результатов относительно повышенного риска серьезных специфических врожденных пороков развития, в том числе пороков сердца. Известно, что применение дулоксетина на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недель беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов. Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раз) послеродового кровотечения при применении дулоксетина в течение месяца до родов. Эпидемиологические данные показали, что применение ИОЗСС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя ни в одном исследовании не изучали связь ПЛГН с лечением с применением ИОЗСС, этот потенциальный риск нельзя исключить для дулоксетина, учитывая соответствующий механизм действия (ингибирование обратного захвата серотонина). Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены, наблюдаемые при применении дулоксетина, включают гипотонию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднение глотания, угнетенное дыхание и эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение первых нескольких дней жизни. Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о беременности или если женщина планирует беременность.

Грудное вскармливание

Según данным исследования, проведенного на шести лактирующих матерях, не кормивших своих детей, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко в организме человека. Установленная доза для ребенка из расчета миллиграмм на килограмм массы тела составляет 0,14 % от материнской дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому грудное вскармливание во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а влияние у женщин наблюдалось только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Дулоксетин может быть связан с появлением седации и головокружения. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Способ применения

Дулоксетин предназначен для приёма внутрь.

Дозы

Большое депрессивное расстройство Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. Дозировки свыше 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки были оценены с точки зрения безопасности в рамках клинических исследований. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, не реагирующие на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от повышения дозы. Терапевтический результат обычно наблюдается через 2-4 недель лечения. После консолидации антидепрессивного ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов. У пациентов, реагирующих на дулоксетин и имеющих в анамнезе повторные тяжёлые эпизоды депрессии, можно рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство Рекомендуемая начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. У пациентов с недостаточным ответом доза должна быть увеличена до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов. У пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством как начальная, так и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. рекомендации по дозированию выше). Дозы до 120 мг в сутки, как было показано, эффективны и оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому для тех пациентов, у которых недостаточный ответ на дозу 60 мг, можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг. Повышение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости. После консолидации ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. Применение лекарственного средства свыше 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, принимаемой в равномерно распределённых дозах, оценивали с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную вариабельность (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому некоторые пациенты, недостаточно реагирующие на дозы 60 мг, могут получать более высокую дозу. Результат лечения следует оценить через 2 месяца. У пациентов с неадекватным начальным ответом дополнительный ответ после этого времени маловероятен. Терапевтическую пользу следует повторно оценивать (как минимум каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозы только на основании возраста. Однако следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей, особенно при применении дулоксетина в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или ГТР, для которых данные ограничены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печёночная недостаточность Дулоксетин не следует применять пациентам с заболеваниями печени, которые могут вызвать печёночную недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность Для пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл мл/мин) коррекция дозы не требуется. Дулоксетин не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения дулоксетином дозу необходимо постепенно снижать в течение как минимум 1–2 недель, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае развития невыносимых симптомов, появляющихся после снижения дозы лекарственного средства или в результате прекращения лечения, можно возобновить приём ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Дети Лекарственное средство не следует назначать детям в возрасте до 18 лет.

Сообщалось о случаях передозировки дулоксетином как отдельно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами в дозе 5400 мг. Были сообщения о летальных случаях после передозировки дулоксетином, преимущественно в комбинации с другими лекарственными средствами, а также только дулоксетином в дозе приблизительно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию. Специфических антидотов к дулоксетину неизвестно, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Может быть назначено промывание желудка непосредственно после приёма лекарственного средства или у пациентов с проявлением симптомов. Активированный уголь может быть полезен для ограничения всасывания. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Краткое описание профиля безопасности Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых нежелательных реакций были лёгкой или средней степени, они обычно возникали в начале лечения, большинство из них имели тенденцию к исчезновению, даже при продолжении терапии. Ниже приведены нежелательные реакции, отмеченные в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьёзности. Инфекции и инвазии: нечасто – ларингит. Со стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция, повышенная чувствительность. Со стороны эндокринной системы: редко – гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита; нечасто – гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко – дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ 6. Психические расстройства: часто – бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аноргазмия, необычные сновидения; нечасто – суицидальное мышление 5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко – суицидальное поведение 5,7, мания, галлюцинации, агрессия и злость 4. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто – миоклония, акатизия 7, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко – серотониновый синдром 6, судороги 1, психомоторное беспокойство 6, экстрапирамидные расстройства 6. Со стороны органов зрения: часто – расплывчатость изображения; нечасто – мидриаз, нарушения зрения; редко – глаукома. Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – звон в ушах 1; нечасто – головокружение (вертиго), боль в ушах. Со стороны сердца: часто – пальпитация; нечасто – тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий; частота неизвестна – стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо). Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления 3, приливы жара; нечасто – потеря сознания 2, артериальная гипертензия 3,7, ортостатическая гипотензия 2, ощущение холода в конечностях; редко – гипертонический криз 3,6. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – зевота; нечасто – ларингоспазм, носовое кровотечение; редко – интерстициальное заболевание лёгких 10, эозинофильная пневмония 6. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, сухость во рту; часто – запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения 7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко – стоматит, наличие крови в испражнениях, неприятный запах изо рта, микроскопический колит 9. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит 3, повышенный уровень печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени; редко – печеночная недостаточность 6, желтуха 6. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – повышенное потоотделение, сыпь; нечасто – ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фоточувствительности, повышенная склонность к образованию синяков; редко – синдром Стивенса-Джонсона 6, ангионевротический отёк 6; очень редко – кожный васкулит. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто – ощущение скованности мышц, подёргивание мышц; редко – тризм. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – дизурия, частое мочеиспускание; нечасто – задержка мочеиспускания, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи; редко – аномальный запах мочи. 3 Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто – эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции; нечасто – гинекологические кровотечения, менструальные расстройства, сексуальная дисфункция, тестикулярная боль; редко – симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение 6. Общие нарушения и состояние места введения лекарственного средства: часто – падения 8, утомляемость; нечасто – боль в груди 7, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушение походки. Дополнительные изменения при исследованиях: часто – снижение массы тела; нечасто – повышение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня калия в крови; редко – повышение уровня холестерина в плазме крови. 1 Случаи судорог и звона в ушах также наблюдались после прекращения лечения. 2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения. 3 См. раздел «Особенности применения». 4 О случаях агрессии и злости преимущественно сообщали в начале лечения и после прекращения лечения. 5 Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). 6 Частота нежелательных реакций установлена по постмаркетинговым исследованиям; не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. 7 Статистически значимо не отличаются от плацебо. 8 Случаи падений были более частыми у людей пожилого возраста (≥ 65 лет). 9 Расчётная частота на основе всех данных клинических исследований. 10 Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций Прекращение лечения дулоксетином (особенно внезапное) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию или ощущение прохождения электрического тока, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сновидения), утомляемость, сонливость, беспокойство или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее частыми регистрируемыми реакциями. Обычно для СИОЗС и ИОЗСН эти явления были лёгкой или умеренной степени интенсивности и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжёлыми и/или продолжительными. Поэтому, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется проводить постепенную отмену лечения, постепенно снижая дозу лекарственного средства (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В 12-недельной острой фазе трёх клинических испытаний дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак при применении дулоксетина. Уровень HbA1c был стабильным как в группе пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая длилась до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного наблюдения, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось небольшое повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов при применении дулоксетина, тогда как эти лабораторные анализы показали незначительное снижение уровня в группе обычного наблюдения. Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений у больных, принимавших дулоксетин, не отличался от такового у пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не было. Дети Профиль побочных реакций у детей и подростков с ВДР и с ГТР, получавших лечение дулоксетином, был подобен наблюдаемому у взрослых. При лечении дулоксетином наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг за 10 недель. Впоследствии пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до своего базового перцентиля массы тела на основе демографических данных сверстников соответствующего возраста и пола. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Для капсул 30 мг: по 7 капсул в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной пачке. Для капсул 60 мг: по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту

Лаборатории Нормон, С.А./ Laboratorios Normon, S. A.

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания / Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain. Заявитель. ООО «АСИНО УКРАИНА». Местонахождение заявителя. Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, дом 8. В случае возникновения побочных реакций или вопросов о безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.