Дулоксента 60 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дулоксента ® (Duloxenta ®)

активное вещество: дулоксетина гидрохлорид; 1 капсула кишечнорастворимая твердая содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина в виде дулоксетина гидрохлорида; вспомогательные вещества: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромеллоза, сахароза, гипромеллозы фталат, тальк, триэтилцитрат; оболочка капсулы для дозировки 30 мг: титана диоксид (Е 171), индиготин (Е 132), желатин, краска печатная (шеллак, железа оксид черный (Е 172)); оболочка капсулы для дозировки 60 мг: титана диоксид (Е 171), индиготин (Е 132), железа оксид желтый (Е 172), желатин, краска печатная (шеллак, железа оксид черный (Е 172)).

Кишечнорастворимые твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: дозировка 30 мг: пеллеты от белого до почти белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размера № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой тёмно-синего цвета; на корпусе напечатано 30 чёрным цветом; дозировка 60 мг: пеллеты от белого до почти белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размера № 1 с корпусом желтовато-зелёного цвета и крышечкой тёмно-синего цвета; на корпусе напечатано 60 чёрным цветом.

Психоаналептики. Другие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Механизм действия. Дулоксетин – это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-ТН) и норадреналина (НА). Он слабо подавляет обратный захват дофамина, не обладая значительным сродством к гистаминергическим и дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин в зависимости от дозы повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных. Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что тормозящее действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе.

Дулоксетин назначают в виде отдельного энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6), с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (в целом 50-60 %), частично из-за пола, возраста, курения и статуса метаболизма CYP2D6. Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения. Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками. Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов: глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основании исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов с плохим метаболизмом CYP2D6 специально не исследовали. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше. Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина из плазмы – 101 л/ч. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч). Особые группы населения. Пол: фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (видимый клиренс из плазмы крови примерно на 50 % ниже у женщин). На основании совпадения диапазона клиренса фармакокинетические различия по признаку пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола. Возраст: фармакокинетические различия были выявлены между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % длиннее у пациентов пожилого возраста), хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания коррекции дозы. В качестве общей рекомендации следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс B по классификации Чайлда-Пью) повлияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, видимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC – в 3,7 раза выше у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью. Кормящие матери. Действие дулоксетина изучали у 6 кормящих женщин, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, а его равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сутки при дозировании 40 мг два раза в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина. Педиатрическая популяция. Фармакокинетику дулоксетина у детей в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством, после перорального приема 20–120 мг один раз в сутки, характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных 3 исследований. Моделируемые концентрации дулоксетина в плазме крови у педиатрических пациентов преимущественно находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшегося у взрослых пациентов. Клинические характеристики.

Лечение большого депрессивного расстройства. Лечение диабетической периферической нейропатической боли. Лечение генерализованного тревожного расстройства. Дулоксента ® показан взрослым. Дополнительную информацию см. в разделе « Фармакологические свойства ».

Противопоказанием к применению препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата. Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, это может вызвать печеночную недостаточность (см. раздел «Фармакокинетика»). Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или еноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дулоксетин нельзя назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»). Дулоксетин нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или в течение по меньшей мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома. Исходя из периода полувыведения дулоксетина, после прекращения приема Дулоксенты® перед началом применения ингибиторов МАО необходимо выждать не менее 5 дней (см. раздел «Особенности применения»). При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома меньше, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид – это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим лекарственное средство Дулоксента® (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC0-t в 6 раза. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на центральную нервную систему, систематически не оценивался, за исключением случаев, описанных в этом разделе. Поэтому следует быть осторожными при применении Дулоксенты® в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, действующими на ЦНС, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, нейролептики, фенобарбитал, седативные антигистаминные средства). Серотониновый синдром. Редко сообщалось о серотониновом синдроме у пациентов, применявших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Дулоксетин следует с осторожностью назначать в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, ингибиторами МАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами травы зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, бупренорфином, трамадолом, пептидином, триптофаном. Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP1A2: на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не повлияло одновременное применение с дулоксетином (60 мг раза в сутки). Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита, поэтому никаких корректировок дозирования не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP 2 D 6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [ТЦА], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол). Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфических исследований взаимодействия препарата in vivo не проводили. Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей МНО, когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО по сравнению с исходным уровнем или в фармакокинетике R- или S-варфарина. Влияние других лекарственных средств на дулоксетин. Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после введения пероральной дозы 40 мг. Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курящие имеют почти на 50 % более низкую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с лицами, не курящими.

Эпилептические припадки и мании. Как и при применении других препаратов, действующих на центральную нервную систему, пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать при условии принятия мер предосторожности. Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приёмом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы следует с осторожностью. Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов приём дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с уже имеющейся гипертонической болезнью. Поэтому пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, чьё состояние может быть поставлено под угрозу из-за увеличения пульса или повышения артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приёма дулоксетина, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или постепенного прекращения приёма (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой гипертензией дулоксетин не следует начинать (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Информацию о пациентах с лёгкой или средней дисфункцией почек см. в разделе «Способ применения и дозы». Синдром серотонина / злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая ИОЗСС, ИОЗСНС, трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы MAO, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами допамина, или бупренорфином, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими / нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при инициации лечения и увеличении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей самой тяжёлой форме может напоминать ЗНС, включая гипертермию, ригидность мышц, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных признаков и изменениями психического состояния. Препараты, содержащие траву зверобоя. Побочные реакции могут быть более распространёнными при одновременном применении препарата Дулоксента® и растительных препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum). Суицид. Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия, связанная с повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения повреждений себе и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, так как ремиссия может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения. Другие психические расстройства, при которых следует назначать препарат Дулоксента®, также могут быть ассоциированы с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидальных мыслей, риск возникновения суицидального поведения больше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе терапии, особенно на ранних этапах и при изменении дозирования, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, прежде всего за теми, которые находятся в группе риска, а также проводить соответствующую коррекцию дозирования. Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться к врачу при их возникновении. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось об единичных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после её окончания, как и при приёме других лекарственных средств с аналогичным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых чувствах беспокойства. Применение детям и подросткам до 18 лет. Дулоксенту® не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с самоубийством (попытки суицида и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической потребности решение о лечении всё же принято, пациента следует тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов (см. раздел «Фармакодинамика»). Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития (см. раздел «Побочные реакции»). Геморрагии. Сообщалось о нескольких случаях геморрагий, в том числе кровоизлияний, пурпуры, желудочно-кишечного кровотечения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (ИОЗСС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСНС), включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВП или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность. Гипонатриемия. При применении дулоксетина сообщалось о случаях гипонатриемии, включая случаи, когда уровень натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у людей пожилого возраста, особенно в сочетании с условиями, приводящими к изменению баланса жидкости. Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациентам пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики. Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены достаточно частые, особенно при резком прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные явления, наблюдавшиеся после резкого прекращения лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены при применении ИОЗСС и ИОЗСНС зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость уменьшения дозы. Наиболее часто описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы лёгкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжёлыми, обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2‑3 месяца или больше). Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина в дозировке 120 мг людям пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста в максимальной дозировке (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Акатизия/психомоторное беспокойство. Приём дулоксетина приводит к развитию акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождающейся невозможностью сидеть или стоять на месте. Подобные проявления возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным. Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под разными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать одновременного применения нескольких из этих лекарственных средств. Повышение уровней ферментов печени. Значительное повышение ферментов печени (в 10 раз больше нормы) или поражение печени с холестазом либо значительное повышение ферментов вместе с поражением печени возникали редко (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще о них сообщали в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего носит гепатоцеллюлярный характер. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени. Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗСС) / ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСНС) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной половой дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приёма ИОЗСС/ИОЗСНС. Наличие сахарозы. Препарат Дулоксента® содержит сахарозу. Твёрдые кишечнорастворимые капсулы Дулоксента® нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность

Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при системном воздействии (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальное клиническое воздействие. Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, применявших дулоксетин в первом триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, применявших дулоксетин в первом триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, показал неубедительные результаты. В исследовании, проведенном в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, применявших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них произошли в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не прослеживалась. Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия дулоксетина в течение месяца до рождения. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение ИОЗСН во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением ИОЗСН не исследовали, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование повторного захвата серотонина). Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение первых нескольких дней жизни. Применение препарата во время беременности рекомендуется только в случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальный риск для плода. Женщинам, принимающим дулоксетин, необходимо рекомендовать сообщать врачу о том, что они забеременели или планируют беременность.

Грудное вскармливание

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко, данные получены на основе исследования 6 кормящих пациентов, которые не кормили своих детей грудью. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому грудное вскармливание во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших токсичность у матери.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Препарат Дулоксента ® может вызывать седативный эффект и головокружение. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае, если они ощущают седацию или головокружение, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или другими механизмами.

Для перорального применения. При большом депрессивном расстройстве начальная и рекомендуемая поддерживающая доза дулоксетина составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Дозировка свыше 60 мг 1 раз в сутки может быть повышена до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределённой на равные приёмы. Возможность назначения дозы свыше 120 мг систематически не оценивалась с точки зрения клинических данных. Однако нет клинических данных о том, что для пациентов, не реагирующих на начальную рекомендуемую дозу, увеличение дозы будет эффективным. Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 недель. После устойчивого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидива. Для пациентов, которые реагируют на дулоксетин и имеют в анамнезе повторные эпизоды большого депрессивного расстройства, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60‑120 мг в сутки. При генерализованном тревожном расстройстве рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу нужно увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов. Для пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозированию выше). Дозы до 120 мг в сутки оказались эффективными и были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому для пациентов с недостаточным эффектом лечения дозу 60 мг можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости. После достижения устойчивого терапевтического эффекта рекомендуется продолжить лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. При диабетической периферической нейропатической боли начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределённой на равные приёмы, были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительную вариабельность между индивидами (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, некоторые пациенты с недостаточным эффектом лечения дозой 60 мг могут получить пользу от более высокой дозы. Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 месяцев. У пациентов с неадекватным начальным ответом дополнительный ответ после этого периода маловероятен. Терапевтический эффект следует регулярно переоценивать (не реже чем каждые 3 месяцы) (см. раздел «Фармакодинамика»). Особые группы населения. Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозу исключительно на основании возраста. Однако, как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста, особенно при применении препарата Дулоксента® в дозе 120 мг в сутки для лечения большого депрессивного расстройства или генерализованного тревожного расстройства, данные о которых ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты с печёночной недостаточностью. Препарат Дулоксента® нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, вызывающими нарушение функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) не применяется (см. раздел «Противопоказания»).

Дулоксетин не применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из-за проблем безопасности и эффективности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7-17 лет не установлены. Текущие доступные данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика». Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения диабетической периферической нейропатической боли не изучали. Данные отсутствуют. Прекращение лечения. Следует избегать внезапного прекращения лечения. После прекращения лечения препаратом Дулоксента® дозу следует постепенно снижать в течение периода не менее одной или двух недель, чтобы уменьшить риск реакций отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают невыносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижать дозу, но более постепенно.

Сообщалось о приёме больших доз (до 5400 мг) препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Были некоторые летальные случаи, в основном при смешанной передозировке, но также при применении дулоксетина отдельно в дозе приблизительно 1000 мг. Симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические припадки, рвоту и тахикардию. Специфические антидоты не известны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (циproheптадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Промывание желудка может быть уместным, если его проводить сразу после приёма препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия едва ли будут полезны.

Самыми частыми побочными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых побочных реакций были от лёгкой до умеренной степени, они обычно начинались в начале терапии, и большинство имело тенденцию исчезать даже после продолжения терапии. В таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при приёме дулоксетина, согласно данным, полученным из спонтанных сообщений и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений. Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Инфекции и инвазии Ларингит. Со стороны эндокринной системы Гипотиреоз. Со стороны иммунной системы Анафилактические реакции, гиперчувствительность. Метаболические расстройства Снижение аппетита. Гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом). Дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ 6. Со стороны психики Бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аномальный оргазм и аномальные сновидения. Суицидальное мышление 5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия. Суицидальное поведение 5,7, мания, галлюцинации, проявления агрессии и злости 4. Со стороны нервной системы Головная боль. Сонливость. Головокружение, вялость, тремор, парестезия. Миоклония, акатизия 7, нервозность, расстройства внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон. Серотониновый синдром 6, судороги 1, психомоторное беспокойство 6, экстрапирамидные расстройства 6. Со стороны органов зрения Размытость зрения. Мидриаз, расстройства зрения. Глаукома. Со стороны органов слуха и лабиринта Звон в ушах 1. Головокружение, боль в ушах. Со стороны сердца Сердцебиение. Тахикардия, суправентрикулярная аритмия, фибрилляция, чаще предсердная. Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо). Со стороны сосудов Повышение артериального давления 3, приливы. Артериальная гипертензия 3,7, ортостатическая гипотензия 2, потеря сознания 2, ощущение холода в конечностях. Гипертонический криз 3,6. Со стороны дыхательной системы Зевота. Ощущение сжатия в горле, носовое кровотечение. Интерстициальное поражение лёгких 10, эозинофильная пневмония 6. Со стороны пищеварительного тракта Тошнота. Сухость во рту. Запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм. Желудочно-кишечные кровотечения 7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия. Стоматит, наличие крови в испражнениях, неприятный запах изо рта, микроскопический колит 9. Со стороны гепатобилиарной системы Гепатит 3, повышенный уровень печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени. Печёночная недостаточность 6, желтуха 6. Со стороны кожи и её придатков Повышенное потоотделение, сыпь. Ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков. Синдром Стивенса-Джонсона 6, ангионевротический отёк 6. Кожный васкулит. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Костно-мышечная боль, мышечный спазм. Ощущение скованности мышц, подёргивание мышц. Тризм. Со стороны почек и мочевого пузыря Дизурия, полакиурия. Задержка мочи, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение мочеотделения. Аномальный запах мочи. Со стороны репродуктивной системы Эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, задержка эякуляции. Гинекологические кровотечения, менструальные расстройства, половые расстройства, боль в яичках. Симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение 6. Общие расстройства Утомляемость. Боль в груди 7, падение 8, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки. Проведённые исследования Снижение массы тела. Увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение содержания калия в крови. Повышение уровня холестерина в крови. 1 Случаи судорог и звона в ушах наблюдались после прекращения лечения. 2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения. 3 См. раздел «Особенности применения». 4 О случаях агрессии и злости сообщали в начале лечения и после прекращения лечения. 5 О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщали в начале лечения и сразу после прекращения лечения. 6 Установленная частота побочных реакций по данным постмаркетинговых исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. 7 Статистически значимо не отличаются от плацебо. 8 Случаи падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). 9 Установленная частота побочных реакций на основе данных всех клинических испытаний. 10 Установленная частота побочных реакций на основе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний. Прекращение приёма дулоксетина (особенно внезапное) обычно приводит к симптомам отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: головокружение, сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущения, похожие на электрический удар, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), усталость, сонливость, возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго. Обычно для СИОЗС и СИОЗСН эти явления являются лёгкими или умеренными и поддаются самоконтролю, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжёлыми и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счёт снижения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, принимавших дулоксетин. HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая длилась до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, принимавших дулоксетин, тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска. Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось. В клинических исследованиях дулоксетином лечили 509 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и 241 педиатрического пациента в возрасте от 7 до 17 лет с генерализованным тревожным расстройством. В целом профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков был похожим на наблюдавшийся у взрослых. В целом 467 педиатрических пациентов, которые были рандомизированы на дулоксетин в клинических исследованиях, испытали снижение массы тела в среднем на 0,1 кг за 10 недель по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у 353 пациентов, получавших плацебо. Впоследствии, при продолжении исследования в течение четырёх-, шестимесячного периода, пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого базового процента массы тела на основе данных популяции сверстников по возрасту и полу. В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось общее снижение роста на 1 % (уменьшение на 2 % у детей (7-11 лет) и увеличение на 0,3 % у подростков (12-17 лет)) (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул кишечнорастворимых твёрдых в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, отправьте секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и на тех же местах.

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.