Дуглимакс 500 мг/2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУГЛИМАКС Ò ( DUGLIMAX Ò )

действующие вещества: метформина гидрохлорид ( metformin hydrochloride ), глимепирид ( glimepiride ) ; 1 таблетка содержит метформина гидрохлорид (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирид 1 мг или метформина гидрохлорид (пролонгированного действия) 500 мг и глимепирид 2 мг; вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/1 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный (Е 172); вспомогательные вещества (таблетки 500 мг/2 мг): натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зеленый .

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Дуглимакс ® (500 мг/1 мг): двухслойные, капсулоподобной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны розового цвета, с другой – белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность; Дуглимакс ® (500 мг/2 мг): двухслойные, капсулоподобной формы двояковыпуклые таблетки с одной стороны зеленого цвета, с другой – белого, гладкие с обеих сторон; допускается мраморность.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Код АТХ А10В D02 .

Глимепирид – это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и относящееся к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете. Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, предположительно оказывает выраженное внепанкреатическое действие. Высвобождение инсулина. Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетку поступает большое количество кальция. Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза. Глимепирид с высокой аффинностью присоединяется к белку на мембране β-клеток, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина. Внепанкреатическая активность. Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Перенос глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям осуществляется через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, лимитирующим скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы. Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфичной к гликозил-фосфатидилинозитолу, и с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, наблюдаемых в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого средства. Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез. Метформин. Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, проявляющимся в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Действие метформина заключается в: - уменьшении выработки глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; - в мышцах – увеличении чувствительности к инсулину, улучшении периферического захвата и утилизации глюкозы; - задержке абсорбции глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в ходе контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и триглицеридов.

Г лимепирид. Абсорбция . Биодоступность глимепирида после перорального приема является полной. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижается ее скорость. C max достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл после многократного приема препарата в суточной дозе 4 мг). Между дозой и C max и AUC существует линейная зависимость. Распределение. Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (около 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99 %) и низкий клиренс (примерно 48 мл/мин). У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно . Биотрансформация и элиминация. Средний период полувыведения, который зависит от концентрации в сыворотке крови при условии многократного приема препарата, составляет 5-8 часов. После получения высоких доз наблюдались несколько более длительные периоды полувыведения. После однократной дозы меченого радиоактивной меткой глимепирида 58 % выявлялось в моче, а 35 % – в фекалиях. В неизменном виде вещество в мочу не попадает. С мочой и фекалиями выводятся два метаболита, вероятнее всего – продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, – цитохром P2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные периоды полувыведения этих метаболитов составили 3-6 часов и 5-6 часов соответственно. Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после применения однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось. Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (старше 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к росту клиренса и уменьшению средних сывороточных концентраций глимепирида, причиной чего является, вероятнее всего, более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов в целом не было. У пяти пациентов, не страдавших сахарным диабетом, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была подобной таковой у здоровых добровольцев. Метформин. Абсорбция . После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (t max ) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет примерно 50-60 %. После перорального применения неабсорбированная фракция, выявлявшаяся в фекалиях, составила 20-30 %. Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Было сделано предположение, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схемах применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24-48 часа и обычно составляет не более 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований C max метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении самых высоких доз. Прием пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение C max в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение t max на 35 минут. Клиническая значимость таких изменений неизвестна. Распределение. Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. C max в крови меньше, чем C max в плазме, и достигается примерно за то же время. Эритроциты являются, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63- 276 л . Биотрансформация и элиминация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови. Клинические характеристики.

В дополнение к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом ( II типа ) : - если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащего уровня гликемического контроля; - при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

- Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз . - Гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата, или сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам. - Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, нахождение на гемодиализе (пока нет опыта применения препарата в таких случаях) . При тяжелых нарушениях функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин. - Беременность; вероятная беременность; период грудного вскармливания. - Склонность к развитию лактоацидоза, случаи лактоацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушения почечной функции (о чем свидетельствует, например, показатель креатинина в плазме крови ≥ 1,5 мг/дл у мужчин и ≥ 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также может быть вызвано такими состояниями как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия. - Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (такие как внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ)): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для внутривенного введения при проведении обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих метформин . Поэтому пациенты, для которых планируются такие исследования, должны временно прекратить применение препарата Дуглимакс ® за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует возобновлять до повторной оценки функции почек и установления, что она является нормальной. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам, имеющим острые симптомы, которые могут обусловливать нарушение функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок). - Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма . При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение этим препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели почечной функции не будут в пределах нормы. - Недоедание, голодание или истощение пациента. - Гипофункция гипофиза или надпочечников. - Нарушение функции печени (поскольку наблюдались случаи возникновения лактоацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное злоупотребление алкоголем , дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота. - Тяжелая недостаточность почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ˂ 30 мл/мин). - Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания .

Глимепирид. Если пациент, принимающий Дуглимакс ® , одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Дуглимакс ® и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеуказанных взаимодействий препарата Дуглимакс ® с другими лекарственными средствами. Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9), что необходимо учитывать при одновременном назначении индукторов (например, рифампицина) или ингибиторов (например, флуконазола) СYP2C9. Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект. Инсулин и пероральные противодиабетические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид , ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламиды, кларитромицин, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолитики. Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект. Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид. Лекарственные средства, способные как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект. Антагонисты Н 2 -рецепторов, клонидин и резерпин. Блокаторы β -адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у больных сахарным диабетом . Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции). Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии. Симпатолитические средства (например блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин). Как разовое, так и регулярное употребление алкоголя может усиливать или ослаблять сахароснижающее действие препарата Дуглимакс ® . Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, являющихся производными кумарина. Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применяли по крайней мере за 4 часа до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевелама. При одновременном применении с некоторыми средствами может развиться лактоацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать при одновременном применении с такими препаратами: йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывающие сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.). При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за состоянием пациента и контроль уровня сахара в крови необходимы при одновременном применении с: - препаратами, усиливающими сахароснижающий эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды (репаглинид и др.), ингибиторы альфа-глюкозидазы ( акарбоза и др. ), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и другие), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и другие), ингибиторы МАО, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; - препаратами, уменьшающими сахароснижающий эффект: адреналин, симпатомиметические средства, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды и другие диуретики, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β-2- агонисты такие как сальбутамол, формотерол и др . Глибурид : во время исследования взаимодействий при однократном введении дозы препарата больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибурида не привело ни к каким изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация/время» (АUС) и максимальной концентрации в сыворотке крови (С mах ) глибурида, что было довольно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования препарат вводился однократно , а также из-за отсутствия корреляции между уровнями метформина в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение. Фуросемид: во время исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом при однократном введении дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил С mах метформина в плазме крови на 22 %, а АUС крови – на 15 % без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели С mах и АUС фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения уменьшился на 32 % без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействиях между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует. Нифедипин : во время исследования взаимодействий между метформином и нифедипином при однократном введении препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели С mах и АUС метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводимого с мочой. Отсутствует влияние на время до достижения максимальной концентрации (Т max ) и на период полувыведения метформина . Установлено, что н ифедипин усиливал абсорбцию метформина. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина. - лекарственные средства, которые могут повлиять на функцию почек, вызывают гемодинамические изменения, или катионные лекарственные средства, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции. Катионные препараты: катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выводятся почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином через конкурирование за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином при однократном и многократном введении препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60 % С mах метформина в плазме крови и общих концентраций в крови, а также увеличение на 40 % АUС метформина в плазме крови и в крови. Во время исследования при однократном введении препарата не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за больными и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, взаимодействующего с ним, при приеме катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек. Прочие. Во время исследования взаимодействия при однократном введении препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась. Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови. Метформин может уменьшать антикоагулянтный эффект фенпрокумона. Учитывая это, рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения). Левотироксин может уменьшать сахароснижающий эффект метформина. Рекомендуется контроль уровней глюкозы в крови, особенно в начале или при прекращении лечения гормонами щитовидной железы, и при необходимости следует корректировать дозу метформина. Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом для транспортеров OCT1 и OCT2. Одновременное применение метформина с • Ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снижать эффективность метформина. • Индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может усиливать всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и увеличивать его эффективность. • Ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшать выведение метформина почками и, таким образом, приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови. • Ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменять эффективность метформина и его выведение почками. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку это может увеличивать концентрацию метформина в плазме крови. При необходимости можно рассмотреть целесообразность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут изменять эффективность метформина.

Особые меры предосторожности В течение первой недели лечения требуется тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях: - нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом ( чаще пациенты пожилого возраста ); - недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи; - дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжелый миокинез ; - употребление алкоголя; - нарушение функции почек ( может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида ); - передозировка препарата; - некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии; - одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу препарата Дуглимакс ® или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, вызванные адренергической контррегуляцией, могут быть смягчены или полностью отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у больных пожилого возраста, у больных вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками. Общие меры предосторожности Гипогликемия Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер предосторожности, возможны повторные эпизоды гипогликемии. Поэтому пациент должен оставаться под тщательным наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, апатия, бессонница, беспокойство, нарушения сна, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и скорости реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, сонливость, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут иметь место признаки адренергической контррегуляции: обильное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, усиленное сердцебиение, приступ стенокардии и аритмии сердца. Клиническая картина тяжелого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией нуждаются в немедленной терапии под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах – в госпитализации пациента. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, подслащенного чая). Для таких случаев больные должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть проинформированы о риске развития гипогликемии, симптомах, способах лечения и факторах, способствующих ее возникновению. Может понадобиться помощь посторонних лиц, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови. Лактоацидоз. Лактоацидоз – редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50 % случаев оно заканчивается летально. Лактоацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии. Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥ 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, с увеличением анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда лактоацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме, как правило, превышает 5 мкг/мл. Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (приблизительно 0,03 случаев/1000 пациентов в год с приблизительным количеством летальных случаев 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и гипоперфузией почек, очень часто – при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств. Риск возникновения лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту больного. Однако риск возникновения лактоацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно уменьшить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме этого, при появлении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, или септицемией, прием этого лекарственного средства необходимо немедленно прекратить. В связи с тем, что при нарушении печеночной функции способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных необходимо предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством. Достаточно часто лактоацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт . При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Для выявления лактоацидоза могут быть полезны исследования таких показателей как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации состояния при приеме любой дозы препарата Дуглимакс ® , желудочно-кишечная симптоматика , которая часто наблюдается в начале терапии метформином , скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием. Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неминуемое появление лактоацидоза . Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или проблемы технического характера при проведении анализа крови. Возникновение лактоацидоза следует подозревать у любого больного сахарным диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют. Лактоацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с л актоацидозом , получающим Дуглимакс ® , его следует немедленно отменить и одновременно принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при условии надлежащей гемодинамики), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина. Такие лечебные меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактоацидоза . - Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, при необходимости, за счет снижения массы тела и с помощью регулярного приема этого препарата. Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия , жажда, полидипсия и сухость кожи. - В начале лечения пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением этого препарата, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки . Необходимо подчеркнуть важность позитивного сотрудничества пациента с медицинским персоналом. - Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликозилированного гемоглобина с целью достижения нормального уровня этих показателей . Показатель гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля гликемии . - Если пациент получает лечение, назначенное другим врачом (например, во время госпитализации, вследствие несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о текущей ситуации контроля сахарного диабета и о лекарственных средствах, которые принимались пациентом ранее . - В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой ) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться , и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость временного перевода больного на инсулин. - Лечение следует начинать с минимальных доз . Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и если она недостаточна, нужно немедленно перевести больного на другую терапию. - Возможно снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата. Это может негативно сказаться на способности управлять автомобилем или работать с другими механизмами. - Контроль функции почек: известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Из-за этого пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо осторожное титрование дозы препарата Дуглимакс ® для того, чтобы определить минимальную дозу, проявляющую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста необходимо регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала лечения этим препаратом . У больных, у которых ожидается развитие нарушения почечной функции , функцию почек следует проверять чаще и при появлении доказательств ее нарушения прекращать лечение препаратом. - Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут негативно сказаться на почечной функции или фармакокинетике метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут негативно сказаться на почечной функции или вызывать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику препарата, в частности катионные препараты, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение осуществляется почками путем канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых может развиться нарушение функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или при лечении диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратами. - Данное лекарственное средство необходимо назначать только пациентам, у которых был диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися диабетоподобными симптомами (почечная глюкозурия , возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы), в том числе такими как нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче. - Корректировка дозы препарата: для отдельных пациентов может быть необходимым прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, решение о продолжении терапии этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основе таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции и т. д. - Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением лактоацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Дуглимакс ® , возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить. - Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или постоянного употребления алкоголя во время приема препарата Дуглимакс ® . - Уровни витамина В 12 : во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 недель, примерно у 7 % больных, принимавших метформин , наблюдалось снижение уровня витамина В 12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось какими-либо клиническими проявлениями. Риск низкого уровня витамина B 12 возрастает с увеличением дозы метформина, продолжительности лечения и/или при наличии у пациента факторов риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B 12 . В настоящее время известно, что механизм этого явления многофакторный, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при назначении витамина В 12 довольно быстро исчезает. В случае подозрения на дефицит витамина В 12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В 12 в сыворотке крови. У некоторых лиц наблюдается склонность к снижению уровня витамина В 12 ниже нормы . Пациентам с факторами риска дефицита витамина В 12 может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина В 12 . Терапию метформином следует продолжать до тех пор, пока она переносится и не противопоказана, а соответствующее корректирующее лечение дефицита витамина B 12 назначается в соответствии с текущими клиническими рекомендациями. - Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: при отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно таких, как повышенная утомляемость, нечетко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, необходимо немедленно обследовать больного на предмет кетоацидоза и лактоацидоза . Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень сахара в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Дуглимакс ® следует немедленно прекратить и начать другие необходимые корректирующие мероприятия. - Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения подвергается стрессу, такому как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отмены препарата и временного назначения инсулина. При повторной потере контроля при лечении препаратом необходимо рассмотреть другие схемы лечения, в том числе начало инсулинотерапии. - Пациенты с особыми условиями работы : для пациентов, работающих на высоте или управляющих автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, поскольку может возникнуть тяжелый лактоацидоз или тяжелая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть в полной мере предупреждены о риске развития лактоацидоза или гипогликемии и быть особенно внимательными. Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения. Кроме того, их следует проинформировать о важности регулярного приема пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических показателей. Пациенты с ожирением должны соблюдать низкокалорийную диету. Пациентам следует объяснить, в чем заключается опасность возникновения лактоацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния способствуют его развитию, как это указано в разделах «Особые меры предосторожности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием этого препарата и сразу обратиться к врачу при возникновении таких симптомов, как гипервентиляция неясного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы, которые нельзя объяснить. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позже, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием. Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чем заключается опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния способствуют ее появлению. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как разового, так и регулярного, во время лечения препаратом Дуглимакс ® . - Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью Г6ФД может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении больным с недостаточностью Г6ФД и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не являющихся производными сульфонилмочевины. Высокий риск летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Есть сообщения о связи между применением антидиабетических препаратов и риском летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, который выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в комбинации с инсулином. Это предупреждение основывается на данных проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP) исследования, предусматривавшего оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, в отношении предупреждения или замедления развития сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. Согласно данным UGDP среди пациентов, которые в течение 5-8 лет проходили диетотерапию плюс лечение толбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сутки) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сутки), показатель летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышал такой показатель среди пациентов, которым было назначено только диетотерапию, что привело к отмене лечения в обоих случаях в ходе исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующую основу для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и о наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применяли только один препарат из группы препаратов сульфонилмочевины (толбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуанида (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих антидиабетических препаратов ввиду схожести способа действия и химической структуры препаратов каждой группы. Рекомендуется регулярно контролировать уровни тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с гипотиреозом. Применение пациентам пожилого возраста. Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Дуглимакс ® у больных с нарушением почечной функции значительно выше, препарат можно применять только больным с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, пациентам пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью с учетом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек . Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых ( Maturity - Onset Diabetes of the Young , MODY) не проводились. Метформин как монотерапия До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя было подтверждено, что метформин как монотерапия не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, в настоящее время отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно детям, не достигшим пубертатного возраста. В контролируемом клиническом исследовании применения метформина детям, находящимся в фазе роста, приняли участие лишь 15 пациентов в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей в возрасте до 12 лет не отличались от таковых для детей в возрасте от 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте от 10 до 12 лет. Прочие эффекты Влияние на массу тела. Препарат Дуглимакс ® имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и т. д.), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа. Стабилизация или снижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При длительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Злоупотребление препаратом или развитие зависимости. Метформина гидрохлорид не имеет ни первичных, ни вторичных фармакодинамических свойств, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению как рекреационного наркотика или к возникновению зависимости. Лабораторные анализы. Необходимо периодически контролировать показатели крови (например, гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функцию почек (креатинин сыворотки крови) как минимум ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В 12 . Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство, поскольку препарат содержит лактозу.

Дуглимакс ® нельзя принимать в период беременности из-за существующего риска вредного воздействия на развитие ребенка . Беременные пациентки и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу для уменьшения риска врожденных пороков развития плода, вызванного повышенным уровнем глюкозы в крови . Таких больных по возможности необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови . Чтобы избежать попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребенка, препарат не следует принимать женщинам в период грудного вскармливания. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от грудного вскармливания. Канцерогенез, мутагенез, нарушения фертильности Глимепирид - Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (что примерно в 340 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенности препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к росту частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронической стимуляции поджелудочной железы. Максимальная доза, не приводящая ни к каким наблюдаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей составила 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46−54 мг/кг массы тела/в сутки. Это примерно в 35 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека (8 мг один раз в сутки) в пересчете на площадь поверхности тела. - В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия. - Влияние на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (>1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (примерно 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Метформин - Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с продолжительностью применения препарата 104 недель и 91 недели соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сутки и 1500 мг/кг/сутки соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были выявлены. Аналогично у самцов крыс не был выявлен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сутки наблюдалось возрастание частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки. - Признаков мутагенности метформина не было выявлено ни в одном из следующих тестов: теста Эймса ( S. typhimurium ), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (красный костный мозг мышей). - Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигавших 600 мг/кг/сутки, то есть в дозах, примерно вдвое превышавших максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с механизмами.

Дозу противодиабетических препаратов следует подбирать индивидуально с учетом уровня сахара в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу с учетом препаратов, которые пациент получает в настоящее время, а также в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови. Для пациентов, у которых диабет не контролируется при монотерапии производными сульфонилмочевины или метформином : обычная стартовая доза этого препарата составляет 1 мг/500 мг, которую назначать 1 раз в сутки и которая может быть скорректирована в зависимости от сопутствующей терапии другим сахароснижающим средством или в соответствии с уровнем гликемии пациента. При переводе с препаратов сульфонилмочевины, имеющих длительный период полувыведения (например, хлорпропамид), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет гипогликемии, поскольку возможно возникновение гипогликемии в результате усиления эффекта препаратов. Хотя при монотерапии глимепиридом дополнительные эффекты, как правило, были минимальными, когда препарат применялся в дозах 4 мг в сутки или выше, у некоторых пациентов наблюдалось улучшение метаболического контроля при увеличении дозы до 6 мг (или 8 мг). Препарат применяют исключительно взрослым пациентам. Препарат следует применять 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи. При переводе с комбинированной терапии отдельными таблетированными препаратами: при переходе с комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток Дуглимакс ® назначают исходя из тех доз и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые уже получает пациент. В случае необходимости дозу можно увеличить до наибольшей рекомендованной суточной дозы 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина в сутки, принимая во внимание проводимую терапию, эффективность или переносимость препарата. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровни сахара в крови. Пропуск приема очередной дозы никогда нельзя исправлять путем последующего приема более высокой дозы. Пациентов необходимо предупредить о том, что этот препарат следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая таблетку, поскольку она обладает свойством пролонгированного высвобождения вещества.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Исследования лечения препаратом инсулиннезависимого диабета взрослого типа у молодых ( MODY ) не проводились.

Поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня сахара в крови. При выявлении передозировки глимепиридом необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Пациент должен сразу принять сахар, желательно в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить путем перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач убедится, что пациент находится вне опасности. Терапевтические мероприятия в основном заключаются в предотвращении всасывания препарата путем вызывания рвоты последующим приемом сладких безалкогольных напитков или воды, содержащих активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). В случае абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия. Случаи значительной передозировки и тяжелые реакции с такими признаками, как потеря сознания или другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями, требующими немедленного лечения и госпитализации пациента . При диагностике гипогликемической комы или подозрении на нее в связи с серьезной передозировкой пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50 %) раствор глюкозы или 40 мл 20 % раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10 %) раствора глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови выше 100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать в/в, в/м или п/к глюкагон, например, в дозах от 0,5 мг до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. За пациентом необходимо установить постоянное наблюдение в течение не менее 24-48 часов, поскольку после видимого клинического выздоровления возможен повторный приступ гипогликемии. В частности, при лечении гипогликемии, возникшей вследствие случайного приема глимепирида у грудных детей и детей раннего возраста, следует тщательно рассчитать назначаемую дозу глюкозы, а также осуществлять постоянный контроль уровня глюкозы в крови. Поскольку этот препарат содержит метформин, он может вызывать лактоацидоз. При приеме внутрь до 85 г метформина гидрохлорида гипогликемия не наблюдалась. Метформин выводится во время гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики. Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективным мероприятием для выведения из организма накопившегося препарата. Вследствие передозировки метформином может возникнуть панкреатит.

Лактоацидоз : см. раздел «Особенности применения». Гипогликемия: см. раздел «Особенности применения». Со стороны желудочно-кишечного тракта : симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, диспепсия, запор, боль в животе и анорексия относятся к наиболее распространенным реакциям на этот препарат и возникают примерно на 30 % чаще у пациентов, принимающих метформин, чем у больных, принимающих плацебо, в том числе в начале терапии с применением этого препарата. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения . В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны желудочно-кишечного тракта примерно у 4 % пациентов. Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения зависят от дозы, их выраженность может быть меньшей при постепенном повышении дозы, что достигается за счет приема препарата вместе с пищей. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут вызвать дегидратацию и внепочечную азотемию, в таких обстоятельствах препарат следует временно отменить. Для пациентов, которые были стабилизированы на этом препарате, появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов не следует рассматривать как следствие терапии, за исключением ситуаций, когда сопутствующие заболевания или лактоацидоз были исключены. Лечение глимепиридом иногда может вызывать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряженности в эпигастральной области, боль в животе и диарею. Со стороны органов чувств : примерно 3 % пациентов могут жаловаться на нарушения вкуса или металлический привкус во рту на начальном этапе лечения препаратом, но обычно он проходит самостоятельно. Из-за изменений уровня глюкозы в крови могут возникать временные нарушения зрения, особенно в начале лечения. Из опыта пострегистрационного применения известно о возникновении дисгевзии после приема глимепирида (частота неизвестна). Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность : иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например, легкая эритема (очень редко − ˂0,01%), зуд, крапивница или высыпания). Большинство таких реакций легкие , но могут прогрессировать до серьезных и сопровождаться одышкой и падением артериального давления, иногда до развития шока . При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом либо их производными. Со стороны показателей крови : редко возможна тромбоцитопения; в отдельных случаях – лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения . Требуется тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Сообщалось о случаях возникновения тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна) . При применении препарата часто наблюдается снижение/дефицит витамина В 12. У пациентов, длительно принимавших метформин, наблюдали уменьшение всасывания витамина В 12 и снижение его уровней в сыворотке крови, в целом это явление клинически незначимо (< 0,01%). Однако в ходе пострегистрационного опыта применения препарата сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов с дефицитом витамина B 12 (частота неизвестна). Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. Во время приема препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, увеличения частоты случаев невропатии не наблюдалось. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень витамина В 12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В 12 . Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. При применении метформина поступали сообщения об отклонениях от нормы показателей функции печени или случаи гепатита, проходившие после отмены метформина. Прочие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к действию света и снижение уровня натрия в сыворотке крови. Кроме этого, возникали и другие побочные реакции, частота которых была неизвестна: - снижение уровня тиреотропного гормона у больных с гипотиреозом ; - гипомагниемия вследствие диареи ; - энцефалопатия; - алопеция, увеличение массы тела (после приема глимепирида). Побочные реакции у детей при применении метформина как монотерапии . Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинического исследования у небольшой когорты детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение 1 года, а также побочные реакции, о которых сообщалось в публикациях и в период постмаркетингового наблюдения, были подобными по своим характеристикам и степени тяжести побочных реакций, зарегистрированных у взрослых. Побочные реакции по результатам постмаркетингового наблюдения. Частота возникновения побочных реакций, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового наблюдения по повторному изучению препарата продолжительностью 6 лет с участием 1235 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа) составила 2,75 % (34/1235 пациентов, 35 случаев). Эти побочные реакции включали такие, как: гипогликемия с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); боль в животе – 0,57 % (7/1235 пациентов, 7 случаев); вздутие живота – 0,49 % (6/1235 пациентов, 6 случаев); рвота и диспепсия – по 0,16 % каждая реакция (2/1235 пациентов, 2 случаи); гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, остановка сердца и рак прямой кишки – по 0,08 % каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Частота возникновения нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, составила 2,02 % (25/1235 пациентов, 26 случаев), в том числе: гипогликемия – с частотой 0,8 % (10/1235 пациентов, 10 случаев); вздутие живота и боль в животе – по 0,48 % каждая реакция (6/1235 пациентов, 6 случаев); усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение – по 0,08 % каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Серьезные нежелательные реакции включали остановку сердца и рак прямой кишки с частотой по 0,08 % для каждой реакции (1/1235 пациентов, 1 случай), ни одна из которых не имела причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные нежелательные реакции включали диспепсию с частотой 0,16 % (2/1235 пациентов, 2 случаи); гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки – по 0,08 % для каждой реакции (1/1235 пациентов, 1 случай). Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой не исключена причинно-следственная связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия. Побочные реакции при применении глимепирида (для перорального приема) как монотерапии по результатам постмаркетингового наблюдения. Частота возникновения нежелательных реакций, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового наблюдения продолжительностью 6 лет с участием 12 056 пациентов составила 1,2 % (149/12 056 пациентов, 181 случай). Чаще всего среди нежелательных реакций наблюдалась гипогликемия – с частотой 0,75 % (90/12 056 пациентов, 102 случаи); далее в порядке уменьшения частоты расположены вертиго (головокружение) – 0,08 % (10/12 056 пациентов, 10 случаев); дисфункция печени – 0,07 % (8/12 056 пациентов, 8 случаев) и боль в животе – 0,06 % (7/12 056 пациентов, 7 случаев). Из них новыми нежелательными реакциями, которые ранее не наблюдались в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица (по 2 случаи для каждой реакции), импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждой реакции). Если возникнут какие-либо из указанных выше побочных реакций, другие нежелательные реакции или неожиданные изменения, пациентам необходимо немедленно обратиться к своему врачу. Некоторые побочные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, специфические изменения со стороны показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность, при определенных условиях могут быть опасными для жизни. Поэтому о таких реакциях пациентам необходимо немедленно сообщить своему врачу и прекратить прием препарата до получения указаний от врача. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере; по 2 или по 4 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54. или