Довпрела 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОВПРЕЛА (DOVPRELA)

действующее вещество: претоманид ; 1 таблетка содержит претоманида 200 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; повидон (PVP K30).

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, без оболочки, от белого до почти белого цвета, с тиснением М с одной стороны и P200 с другой стороны таблетки.

Противомикробные средства системного действия. Другие препараты для лечения туберкулёза. Претоманид. Код АТХ J04A K08.

Механизм действия Довпрела, таблетки, — это антимикобактериальное средство группы нитроимидазооксазина. Действующее вещество лекарственного средства, претоманид, убивает активно реплицирующиеся M. tuberculosis, ингибируя биосинтез миколовой кислоты и, следовательно, блокируя образование клеточных стенок бактерий. В анаэробных условиях претоманид действует против нереплицирующихся бактерий как респираторный яд, высвобождая оксид азота. Для всех этих эффектов необходимо нитропревращение претоманида в микобактериальной клетке под воздействием деазафлавинзависимой нитроредуктазы, Ddn, которая зависит от редуцированной формы кофактора F420. Превращение F420 происходит с помощью F420-зависимой глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, Fgd1. Резистентность Мутации в пяти генах M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB и fbiC) связаны с нечувствительностью к претоманиду. Вещества, кодируемые этими генами, задействованы в биовосстановительной активации претоманида в бактериальной клетке. Мутации в этих генах имеют не все изоляты с повышенными минимальными ингибирующими концентрациями (MIК), что свидетельствует о наличии по меньшей мере одного другого механизма резистентности. Частота развития резистентности к претоманиду in vitro колебалась от 10 -7 до 10 -5 при МИК претоманида, более высоких в 2–6 раз. Наблюдается перекрестная резистентность к претоманиду с другими соединениями, относящимися к тому же классу. Антимикробная активность Доказано, что in vitro претоманид активен против комплекса M. tuberculosis. Претоманид также проявлял активность против M. tuberculosis на животных моделях туберкулеза. На моделях туберкулеза у мышей комбинация трех лекарственных средств — претоманида, бедаквилина и линезолида — обеспечивала значительное уменьшение количества бактерий в легких и некоторое снижение частоты рецидивов через 2 и 3 месяца после лечения по сравнению с комбинацией двух из вышеуказанных лекарственных средств. В клиническом исследовании 1 (NCT02333799) МИК претоманида определяли с помощью теста MGIT (пробирки с индикатором микобактериального роста). Исходная МИК претоманида для изолятов M. tuberculosis в исследовании колебалась от 0,06 до 1 мкг/мл. Клиническая эффективность Исследование 1 (NCT02333799) — это открытое исследование, которое проводилось в трех исследовательских центрах в Южной Африке с участием пациентов с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду, рифамицину, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда (популяция 1), или легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду и рифампицину, с непереносимостью стандартного лечения или с нечувствительностью к стандартному лечению (популяция 2). Пятьдесят шесть (51 %) пациентов были ВИЧ-позитивными. Пациенты получали комбинированное лечение претоманидом в таблетках, бедаквилином и линезолидом в течение 6 месяцев (продлено до 9 месяцев у 2 пациентов) с 24 месяцами дальнейшего наблюдения, начальная доза линезолида составляла 600 мг два раза в сутки или 1200 один раз в сутки. Сто семь из 109 участников исследования подходили для оценки в рамках первичных анализов эффективности, а остальные два пациента остались под дальнейшим наблюдением для оценки первичного исхода. Неэффективность лечения определяли как частоту бактериологической неэффективности (конверсии культуры в положительный статус с тем же штаммом M. tuberculosis), бактериологического рецидива (конверсии культуры в положительный статус с тем же штаммом M. tuberculosis) или клиническую неэффективность (неблагоприятное состояние во время или до окончания лечения или отсутствие негативного результата посева, или если пациент был исключен во время или до окончания лечения по клиническим причинам, включая повторное лечение или смену лечения) в течение периода дальнейшего наблюдения до 6 месяцев после окончания лечения. Результаты представлены в таблице 1. Из 107 оцениваемых пациентов результаты классифицировались как успех у 95 (89 %) пациентов, а как неэффективность — у 12 (11 %) пациентов. Частота успеха статистически значимо превышала историческую частоту успеха при туберкулезе, резистентном к изониазиду, рифамицину, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда, по результатам обзора публикаций. Результаты были сходными как у ВИЧ-негативных, так и у ВИЧ-позитивных пациентов. Таблица 1 Результаты через шесть месяцев после окончания лечения Результат Подлежали оценке Всего Популяция 1 Популяция 2 107 71 36 Успех Успех (негативный статус культуры через 6 месяцев после лечения) 95 (89 %) 63 (89 %) 32 (89 %) Неэффективность Смерть 7 6 1 Рецидив после лечения 2 1* 1 Выбытие из исследования, потеря контакта для дальнейшего наблюдения или контаминированные культуры 3 1 2 Всего случаев неэффективности 12 (11 %) 8 (11 %) 4 (11 %) Популяция 1 — туберкулез, резистентный к изониазиду, рифамицину, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда. Популяция 2 — туберкулез, резистентный к изониазиду и рифампицину, с непереносимостью стандартного лечения или с нечувствительностью к стандартному лечению. * Пациент умер на 486 день. Электрофизиология сердца В исследовании 1 (NCT02333799) пациенты получали комбинированное лечение претоманидом в таблетках, бедаквилином и линезолидом в течение 6 месяцев. Ни у одного из участников продолжительность интервала QTcF не превышала 480 мс, а у одного участника наблюдалось удлинение интервала QTcF относительно исходного уровня более чем на 60 мс.

Таблица, которая была выполнена на основе перевода оригинального текста, сохраняет плейсхолдеры в точности. Ниже перевод.

AUC и C max претоманида были приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне разовых пероральных доз от 50 мг (четверть одобренной рекомендуемой дозы) до 200 мг (одобренная рекомендуемая доза); после разового приёма доз выше 200 мг и до 1000 мг (в 5 раз выше одобренной рекомендуемой дозы) AUC и C max возрастали меньше, чем пропорционально дозе. Равновесные плазменные концентрации претоманида достигались примерно через 4–6 дней после многократного приёма дозы 200 мг, а коэффициент кумуляции приблизительно равнялся 2. Фармакокинетические показатели после разового и многократного приёма претоманида в дозе 200 мг у здоровых взрослых добровольцев представлены в таблице 2. Таблица 2 Средние значения (СЗ) фармакокинетических показателей претоманида у здоровых взрослых добровольцев в состоянии натощак и после приёма пищи ФК показатель Разовый приём 200 мг натощак Разовый приём 200 мг после приёма пищи Равновесное состояние 200 мг один раз в сутки натощак C max (мкг/мл) 1,1 (0,2) 2,0 (0,3) 1,7 (0,3) AUC t (мкг•ч/мл) † 28,1 (8,0) † 51,6 (10,1) § 30,2 (3,7) AUC inf (мкг•ч/мл) 28,8 (8,3) 53,0 (10,6) НО * T max (ч) 4,0 (2,0, 6,0) 5,0 (3,0, 8,1) 4,5 (2,0, 8,0) Vd/F (л) 180 (51,3) 97,0 (17,2) НО CL/F (л/ч) 7,6 (2,5) 3,9 (0,8) НО t ½ (ч) 16,9 (3,1) 17,4 (2,8) 16,0 (1,6) * Медиана (минимум, максимум); † AUC 96 ч; § AUC 24 ч; НО – не определяли.

Всасывание. Влияние пищи. Пероральный приём претоманида в таблетках с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (примерно 150, 250 и 500–600 килокалорий из белков, углеводов и жиров соответственно) вызывал повышение среднего значения C max на 76 % и среднего значения AUC inf на 88 % по сравнению с приёмом натощак (см. также таблицу 2 выше).

Распределение. Связывание претоманида с белками плазмы крови составляет примерно 86,4 %.

Метаболизм. Претоманид метаболизируется с помощью многочисленных восстановительных и окислительных метаболических путей, ни один из которых не считается основным. В исследованиях in vitro с использованием рекомбинантного CYP3A4 было доказано, что этот фермент отвечает примерно за 20 % метаболизма претоманида.

Выведение. У здоровых взрослых мужчин, которые перорально приняли 1100 мг радиоактивного меченого 14 C-претоманида, в среднем (СЗ) 53 % (3,4 %) радиоактивной дозы выводилось с мочой, а 38 % (2,7 %) – с калом, преимущественно в виде метаболитов; примерно 1 % радиоактивной дозы выводилось с мочой в виде неизменённого претоманида.

Особые популяции. Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике претоманида в зависимости от пола, массы тела, расовой принадлежности (негроиды, европеоиды или другие расы), состояния легочного туберкулёза (резистентного к изониазиду, рифамицину, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным препаратам второго ряда или резистентного к изониазиду и рифампицину с непереносимостью или нечувствительностью к стандартной терапии) или статуса ВИЧ пациента. Влияние нарушения функции почек или печени на фармакокинетику претоманида не изучалось. Клинические исследования комбинированного лечения претоманидом в таблетках, бедаквилином и линезолидом не охватывали достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы определить, отличается ли их ответ на лечение от такового у более молодых пациентов.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами. Эфавиренц. Одновременный приём 200 мг претоманида один раз в сутки и 600 мг эфавиренца один раз в сутки в течение 7 суток приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 35 % и C max на 28 %. Средние значения AUC и C max эфавиренца при приёме с претоманидом остались неизменными. Лопинавир/ритонавир. Одновременный приём 200 мг претоманида один раз в сутки и 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в сутки в течение 7 суток приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 17 % и C max на 13 %. Средние значения AUC и C max лопинавира снизились на 14 % и 17 % соответственно при приёме вместе с претоманидом. Рифампин. Одновременный приём 200 мг претоманида один раз в сутки и 600 мг рифампина один раз в сутки в течение 7 суток приводил к снижению среднего значения AUC претоманида на 66 % и C max на 53 %. Мидазолам. Одновременный приём 400 мг претоманида один раз в сутки (в два раза больше одобренной рекомендуемой дозы) в течение 14 суток и разовый пероральный приём 2 мг мидазолама на 14 день приводил к снижению средних значений AUC мидазолама на 15 % и C max на 16 % и к увеличению среднего значения AUC 1-гидроксимидазолама на 14 % и C max на 5 %.

Исследования in vitro, в которых не проводилась дополнительная клиническая оценка потенциального взаимодействия с лекарственными средствами. Ферменты цитохрома P450 (CYP). CYP3A4 участвует в метаболизме претоманида (до 20 %). Претоманид не является субстратом CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Претоманид не является ингибитором CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях по данным исследований in vitro. Претоманид не является индуктором CYP3A4. Системы транспортеров. Претоманид является ингибитором транспортера OAT3 in vitro, что может клинически привести к повышению концентрации лекарственных средств-субстратов OAT3 и может повысить риск побочных реакций, связанных с этими лекарственными средствами. Клинических исследований взаимодействия лекарственных средств с субстратами OAT3 не проводилось. Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором транспортеров BCRP, OATP1B3 и P-gp. Влияние одновременного применения претоманида на фармакокинетику субстратов BCRP, OATP1B3 и P-gp у людей неизвестно. Исследования in vitro показали, что претоманид не ингибирует OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 и/или MATE2-K-опосредованный транспорт у человека при клинически значимых концентрациях претоманида. Претоманид не является субстратом OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP и/или транспортеров P-gp.

Клинические характеристики.

Препарат Довпрела применяют в комбинации с бедаквилином и линезолидом для лечения взрослых пациентов с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду, рифамицину, фторхинолонам и инъекционным антибактериальным средствам второго ряда, или взрослых с легочным туберкулезом, резистентным к изониазиду и рифампицину, при непереносимости или неэффективности стандартной терапии.

Ограничения применения: претоманид не показан пациентам с: o чувствительным к стандартной терапии (DS) туберкулезом. o латентной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis. o внелегочной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis. o туберкулезом, резистентным к изониазиду и рифампицину, который не сопровождается непереносимостью или неэффективностью стандартной терапии. o туберкулезом с известной резистентностью к любому компоненту комбинации.

Гиперчувствительность к действующему веществу, других нитроимидазолов, бедаквилина, линезолида или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Влияние других лекарственных средств на претоманид

Индукторы CYP3A4

Претоманид частично метаболизируется с помощью CYP3A4. Как следствие, экспозиция претоманида может уменьшаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4. В исследованиях взаимодействия многократных доз претоманида с многократными дозами рифампицина или эфавиренца AUC 0-24 ч претоманида снижалась на 66 % или 35 % соответственно. Учитывая возможность снижения терапевтического эффекта претоманида вследствие уменьшения системной экспозиции, следует избегать одновременного применения претоманида и умеренных или мощных индукторов CYP3A4 (например эфавиренца, етравирина, рифамицинов, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепина, фенитоина, препаратов зверобоя (Hypericum perforatum)), применяемых системно (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании взаимодействия многократных доз претоманида и многократных доз лопинавира, усиленного ритонавиром, AUC 0-24 ч претоманида уменьшалась на 17 %. Одновременное применение бедаквилина и умеренных или мощных ингибиторов CYP3A4 может повысить системное воздействие бедаквилина, что потенциально может повысить риск возникновения побочных реакций. Таким образом, следует избегать комбинации бедаквилина и умеренных или мощных ингибиторов CYP3A4 для системного применения в течение более чем 14 дней подряд. Если требуется одновременное применение, рекомендуется проводить более частый ЭКГ-мониторинг и мониторинг уровней трансаминаз.

Лопинавир/ритонавир

Одновременное применение претоманида с лопинавиром/ритонавиром не влияло на концентрации претоманида в плазме крови. Лопинавир/ритонавир можно применять одновременно в комбинированном режиме с претоманидом, бедаквилином и линезолидом.

Влияние претоманида на другие лекарственные средства

Мидазолам

Одновременное применение претоманида с субстратом CYP3A4 мидазоламом не оказывало существенного клинического влияния на фармакокинетику мидазолама или его основного метаболита 1-гидроксимидазолама. Комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом можно применять одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A4.

Транспортер органических анионов 3 (OAT3), BCRP, OATP1B3 и P-gp

Влияние одновременного применения претоманида на фармакокинетику субстратов OAT3 у человека неизвестно. Однако исследования in vitro показали, что претоманид в значительной мере ингибирует транспортер лекарственных средств OAT3, что может привести к клиническому повышению концентраций лекарственных средств, являющихся субстратами OAT3, вследствие чего возрастет риск нежелательных эффектов, связанных с этими лекарственными средствами. Если претоманид применяется одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT3 (например с метотрексатом, бензилпенициллином, индометацином, ципрофлоксацином), следует обеспечить усиленный контроль нежелательных реакций, связанных с лекарственными средствами, являющимися субстратами OAT3, и при необходимости уменьшить дозирование таких препаратов.

Исследования in vitro не могут исключить возможность того, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-gp. Клинических исследований по этим взаимодействиям не проводилось. Таким образом, нельзя исключить, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например валсартаном, статинами), субстратами BCRP (например розувастатином, празозином, глибуридом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатрана этексилатом, верапамилом) может увеличить их воздействие. При одновременном применении претоманида с субстратами OATP1B3, BCRP или P-gp следует проводить усиленный контроль в отношении побочных реакций, связанных с применением одновременно вводимого препарата.

Субстраты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19

Исследования in vitro показывают, что претоманид является индуктором CYP2C8, тогда как исследования не дали окончательных результатов относительно потенциала претоманида индуцировать CYP2C9 и 2C19. Индукция in vivo не может быть исключена, поскольку клинические исследования не проводились. Если претоманид применяется одновременно с субстратами CYP2C8, 2C9 и 2C19, такими как паклитаксел, варфарин, мефенитоин, врачам и их пациентам следует наблюдать за потенциально возможным снижением эффективности этих субстратов.

Безопасность и эффективность препарата Довпрела, таблеток, не установлены при его применении в комбинации с другими лекарственными средствами, кроме бедаквилина и линезолида в составе рекомендованного режима лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Риски, связанные с комбинированным режимом лечения. Препарат Довпрела показан для применения в составе комбинированного режима с бедаквилином и линезолидом. См. инструкции для медицинского применения бедаквилина и линезолида, где приведена дополнительная информация о рисках. Предостережения и меры предосторожности, связанные с бедаквилином и линезолидом, также относятся к их применению в составе комбинированного режима с претоманидом. Гепатотоксичность. Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны печени на фоне комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Следует избегать употребления алкоголя и применения гепатотоксичных средств, в том числе биологически активных добавок растительного происхождения и других лекарственных средств, кроме бедаквилина и линезолида, в течение лечения препаратом Довпрела, особенно пациентам с нарушением функции печени. Следует контролировать симптомы и признаки нарушения функции печени (такие как повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, темная моча, болезненность печени и гепатомегалия) и проводить лабораторные анализы (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин) как минимум на исходном уровне, через две недели, а затем ежемесячно до окончания лечения, а также при необходимости. Если появились признаки развития или ухудшения дисфункции печени, следует провести обследование на вирусные гепатиты и отменить другие гепатотоксичные лекарственные средства. Необходимо прервать лечение всей комбинацией, если: - повышение уровней аминотрансфераз сопровождается повышением уровня общего билирубина более чем вдвое от верхней границы нормы; - повышенные уровни аминотрансфераз превышают верхнюю границу нормы более чем в 8 раз; - повышение уровней аминотрансфераз более чем в 5 раз от верхней границы нормы, сохраняющееся более 2 недель. Лечение можно возобновить под тщательным наблюдением, когда печеночные ферменты и клинические симптомы нормализуются. Модификация/прерывание вследствие побочных реакций на линезолид. Модификация или прерывание приема линезолида могут быть необходимы в ходе курса терапии для устранения известной токсичности линезолида. Приведенные ниже рекомендации отражают процедуры, использованные в исследовании Nix-TB. Миелосупрессия. Сообщалось о случаях миелосупрессии (в том числе анемии, лейкопении, тромбоцитопении и панцитопении) на фоне комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом. Известно, что миелосупрессия является нежелательной реакцией на линезолид. Анемия может угрожать жизни (см. также раздел «Побочные реакции»). При снижении дозировки, перерыве в приеме или окончательной отмене линезолида, который принимался в составе комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом, отклонения в показателях анализа крови были обратимыми. Общий анализ крови следует выполнять как минимум на исходном уровне, через две недели, а затем ежемесячно пациентам, принимающим линезолид в составе комбинации претоманида, бедаквилина и линезолида. Если у пациента развилась или ухудшилась миелосупрессия, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прерывания лечения линезолидом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Сообщалось о случаях периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва на фоне комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Нейропатия является известной побочной реакцией при длительном лечении линезолидом. Нейропатия, ассоциированная с линезолидом, в большинстве случаев проходит или облегчается благодаря надлежащему мониторингу и перерыву в приеме, снижению дозы или отмене линезолида. Следует контролировать зрительную функцию у пациентов, принимающих комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом; если у пациента появились симптомы ухудшения зрения, следует прервать прием линезолида и незамедлительно провести офтальмологическое обследование для оценки признаков нейропатии зрительного нерва. Удлинение интервала QT. Сообщалось о случаях удлинения интервала QT на фоне комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией на бедаквилин. Оказалось, что бедаквилин в комбинации с претоманидом приводит к более выраженному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении только бедаквилина. Однако влияние претоманида окончательно не охарактеризовано. Перед началом лечения и как минимум ежемесячно во время комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом следует провести ЭКГ. Содержание калия, кальция и магния в сыворотке крови следует определить на исходном уровне и корректировать при отклонении от нормы. При выявлении удлинения интервала QT следует проводить дальнейший мониторинг электролитов. Нижеперечисленные явления могут повысить риск удлинения интервала QT: · желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) в анамнезе; · врожденный синдром удлиненного интервала QT в личном или семейном анамнезе; · гипотиреоз в анамнезе или имеющийся; · имеющаяся брадиаритмия; · сердечная недостаточность или диагностированное структурное заболевание сердца; · QT-интервал, скорректированный по методу Фредерика (QTcF), > 450 мс (подтверждено повторной электрокардиограммой), или · уровни кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже нижней границы нормы. В случае развития у пациента клинически значимой желудочковой аритмии или удлинения интервала QTcF более чем на 500 мс (подтвержденного данными повторной ЭКГ) необходимо отменить комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом. При синкопе следует выполнить ЭКГ, чтобы выявить удлинение интервала QT. Риск удлинения интервала QT при применении комбинированной схемы не установлен при экспозициях, превышающих терапевтические уровни. Риск может возрастать, если системная экспозиция претоманида повышается. Взаимодействие с лекарственными средствами. Индукторы CYP3A4. Претоманид может частично метаболизироваться с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения мощных или умеренных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин или эфавиренц, во время лечения претоманидом. Влияние на репродуктивную функцию. Претоманид вызывал атрофию яичек и ухудшение фертильности у самцов крыс. Следует проинформировать пациентов о репродуктивной токсичности, наблюдавшейся в исследованиях на животных, и о том, что потенциальное влияние на фертильность мужчин недостаточно изучено. Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза на фоне комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом (см. также раздел «Побочные реакции»). Лактоацидоз является известной побочной реакцией на линезолид. Пациентам, у которых развилась повторная тошнота или рвота, следует незамедлительно провести медицинский осмотр, в том числе определение уровней бикарбоната и молочной кислоты, и рассмотреть возможность прерывания лечения линезолидом или комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом в целом. Применение линезолида может быть возобновлено в меньшей дозе под тщательным контролем, когда признаки и симптомы лактоацидоза исчезнут. Вспомогательные вещества. Лекарственное средство Довпрела содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Лекарственное средство Довпрела содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть считается свободным от натрия.

Беременность

Данные о применении претоманида, бедаквилина и линезолида беременным женщинам крайне ограничены. Исследования применения претоманида и бедаквилина на животных не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия на эмбриофетальное развитие. Результаты исследований применения линезолида на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Во время беременности претоманид в комбинации с бедаквилином и линезолидом следует применять, только если польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Информация о присутствии претоманида в грудном молоке человека или о его влиянии на выработку молока или на грудных детей, которых кормят грудью, отсутствует. Претоманид был обнаружен в молоке крыс. Поскольку претоманид присутствует в молоке животных, вероятно, что он также будет попадать в грудное молоко женщины. Результаты исследований применения линезолида на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Неизвестно, выделяются ли бедаквилин или его метаболиты в грудное молоко женщины. Нельзя исключить риск для детей грудного возраста. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения претоманидом необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Снижение фертильности и/или токсическое воздействие на яички наблюдали у самцов крыс и мышей, которым перорально вводили претоманид. Эти эффекты ассоциировались с гормональными изменениями, в том числе со снижением уровня ингибина В в сыворотке крови и повышением уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке грызунов. На сегодняшний день нельзя окончательно исключить вероятность снижения фертильности и токсического воздействия на яички у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Однако претоманид может незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о головокружении и ухудшении зрения у некоторых пациентов, принимавших претоманид. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение прето­маníдом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения туберкулёза. Претоманид в таблетках можно применять только в комбинации с бедаквилином и линезолидом в составе рекомендованного режима лечения. Следует обратить внимание пациентов на необходимость завершения полного курса лечения. Следует применять комбинированный режим лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом как терапию под непосредственным наблюдением (Directly Observed Therapy, DOT). Рекомендуемая дозировка Рекомендуемые дозировки и продолжительность лечения: - Довпреллу принимают в дозе 200 мг перорально (1 таблетка 200 мг) один раз в сутки в течение 26 недель. Следует проглотить таблетку целиком, запивая водой. - Бедаквилин принимают в дозе 400 мг перорально один раз в сутки в течение 2 недель с последующим переходом на приём в дозе 200 мг три раза в неделю с интервалом не менее 48 часов между приёмами в течение 24 недель, всего в течение 26 недель. - Линезолид начинают принимать с дозы 1200 мг в сутки перорально в течение 26 недель с последующим уменьшением дозы до 600 мг в сутки и дополнительным уменьшением до 300 мг в сутки или прерыванием приёма при необходимости в случае развития известных нежелательных реакций линезолида – миелосупрессии, периферической нейропатии и невропатии зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»). Принимать комбинацию препаратов необходимо с пищей. Если врач прервал комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом по соображениям безопасности, пропущенные дозы можно принять в конце лечения; если были пропущены дозы только линезолида из-за нежелательных реакций на линезолид, их не следует принимать. Лечение комбинацией претоманида, бедаквилина и линезолида при необходимости можно продолжить более 26 недель. Обследования до начала комбинированного лечения претоманидом, бедаквилином и линезолидом Следует оценить симптомы и признаки заболевания печени (такие как повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, тёмная моча, болезненность печени и гепатомегалия). Следует выполнить лабораторные исследования (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ], щелочная фосфатаза и билирубин) (см. раздел «Особенности применения»). Следует выполнить общий анализ крови, определить уровни калия, кальция и магния в сыворотке крови и скорректировать их, если они не соответствуют норме. Также следует выполнить ЭКГ до начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Прекращение лечения В случае прекращения лечения бедаквилином или претоманидом следует также прекратить комбинированное лечение полностью. В случае окончательной отмены линезолида в течение первых четырёх недель последовательного лечения бедаквилин и претоманид также следует отменить. В случае отмены линезолида после окончания первых четырёх недель последовательного лечения следует продолжать лечение бедаквилином и претоманидом. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Клинические данные о применении претоманида пациентам пожилого возраста ограничены. Таким образом, безопасность и эффективность применения претоманида пациентам пожилого возраста не установлены. Нарушение функции печени Безопасность и эффективность применения претоманида пациентам с нарушением функции печени не установлены (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек Безопасность и эффективность применения претоманида пациентам с нарушением функции почек не установлены. Данные отсутствуют. Применение пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Довпрела детям не изучались.

Опыт лечения острой передозировки претоманидом отсутствует. В случае умышленной или случайной передозировки рекомендуется применить общие меры по поддержанию основных жизненных функций, в том числе обеспечить мониторинг основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервала QT).

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом были тошнота (36 %), рвота (28 %) и повышение уровней трансаминаз (21 %). У 81 % и 37 % пациентов наблюдались соответственно периферическая нейропатия и анемия, которые являются известными побочными реакциями на линезолид. Тошнота, рвота и повышение уровней трансаминаз являются возможными побочными реакциями на все три лекарственных средства, входящих в схему лечения. Следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению бедаквилина и линезолида, чтобы получить подробную информацию о побочных реакциях на эти два лекарственных средства. Побочные реакции на лекарственные средства (ПР), зарегистрированные в неконтролируемом исследовании III фазы с участием 109 пациентов, получавших лечение претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом, обобщены в таблице 3 по классам системы органов и частоте возникновения. ПР, которые считались связанными с применением линезолида, отмечены Δ. Таблица 3 Побочные реакции на претоманид, применяемый в комбинации с бедаквилином и линезолидом Класс системы органов Очень часто ≥ 1/10 Часто ≥ 1/100–< 1/10 Нечасто ≥ 1/1000–< 1/100 Инфекции и инвазии Грибковая инфекция, кандидоз полости рта, грибковая инфекция полости рта Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия Δ Лейкопения Δ, нейтропения Δ, тромбоцитопения Δ Лимфопения Δ, панцитопения Δ Нарушения метаболизма и питания Снижение аппетита Гипогликемия, лактоацидоз Δ Ацидоз Δ, обезвоживание, гипокальциемия, гиповолемия, гипомагниемия Нарушения психики Бессонница Тревога, депрессия Нарушения со стороны нервной системы Периферическая нейропатия*Δ, головная боль Дисгевзия, головокружение Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения*, раздражение глаз, боль в глазах, нейропатия зрительного нерва*Δ Нарушения со стороны хрусталика, сухость глаз, зуд глаз, отечность глаз, отек диска зрительного нерва, пресбиопия Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Глухота Нарушения со стороны сердца Пальпитации, синусовая тахикардия Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашель, носовые кровотечения Нарушения со стороны пищеварительной системы Тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе Гастрит*, диарея, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит* Метеоризм, глоссодиния, рвота кровью Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровней трансаминаз* Гипербилирубинемия Гепатомегалия, желтуха Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне*, зуд*, сыпь* Сухость кожи, алопеция Аллергический дерматит, гиперпигментация кожи Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Боль в мышцах и костях Спазмы мышц Мышечная скованность Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция, метроррагия Общие нарушения и состояния в месте введения Утомляемость, астения Недомогание Исследования Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня амилазы* Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня липазы* Наличие альбумина в моче, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы МВ в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение почечного клиренса креатинина * Отдельные термины имеют широкое значение, как указано ниже: периферическая нейропатия (ощущение жжения, гипестезия, гипорефлексия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия); гастрит (гастрит, хронический гастрит); акне (акне, акнеподобный дерматит); анемия (анемия); боль в мышцах, костях и суставах (артралгия, боль в спине, костохондрит, миалгия, боль в конечности); повышение уровней трансаминаз (повышение уровня аланинаминотрансферазы [АЛТ]), повышение уровня аспартатаминотрансферазы [АСТ], медикаментозное поражение печени, повышение уровней печеночных ферментов, нарушение печеночной функции, повышение функциональных печеночных показателей, повышение уровней трансаминаз); сыпь (сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, везикулярная сыпь); зуд (зуд, генерализованный зуд, зудящая сыпь); боль в животе (боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, болезненность живота); инфекция нижних дыхательных путей (бронхит, грипп, инфекция нижних дыхательных путей, пневмония); гиперамилаземия (повышение уровня амилазы, гиперамилаземия); кашель (кашель, продуктивный кашель); ухудшение зрения (нечеткость зрения, снижение остроты зрения, ухудшение зрения); нейтропения (нейтропения); артериальная гипертензия (повышение артериального давления, артериальная гипертензия); гиперлипаземия (гиперлипаземия, повышение уровня липазы); тромбоцитопения (тромбоцитопения); нейропатия зрительного нерва (нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва); панкреатит (панкреатит, геморрагический панкреатит). Таблица 4 Отклонения от нормы лабораторных показателей Превышение показателем верхней границы нормального диапазона (× ВГН) Комбинированное лечение претоманидом, бедаквилином и линезолидом (N = 109) n (%) Трансаминазы и билирубин Аланинаминотрансфераза (АЛТ) · 3 и ≤ 5 × ВГН 6 (6) · 5 и ≤ 8 × ВГН 5 (5) · 8 × ВГН 1 (1) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) · 3 и ≤ 5 × ВГН 7 (6) · 5 и ≤ 8 × ВГН 2 (2) · 8 × ВГН 1 (1) Общий билирубин · 1 × ВГН и ≤ 2 × ВГН 6 (6) · 2 × ВГН 2 (2) Общий анализ крови Гемоглобин ≤ 79 г/л 6 (6) Абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0, 749×10 9 5 (5) Тромбоциты ≤ 49×10 9 2 (2) Биохимический анализ сыворотки крови Липаза · 2 × ВГН 5 (5) ВГН – верхняя граница нормы. Описание отдельных побочных реакций Повышение уровней трансаминаз В исследовании Nix-TB, в котором 109 пациентов получали лечение претоманидом в комбинации с бедаквилином и линезолидом, у 21 % пациентов наблюдалась ПР в виде повышения уровней трансаминаз (очень часто). За исключением одного пациента, умершего от пневмонии и сепсиса, все пациенты, у которых развилось повышение уровней трансаминаз, смогли продолжить или возобновить терапию после прерывания и завершить полный курс лечения. Удлинение интервала QT на ЭКГ Удлинение интервала QT является известной побочной реакцией на бедаквилин. Установлено, что бедаквилин в комбинации с претоманидом приводит к более выраженному удлинению интервала QT, чем ожидалось при применении только бедаквилина. Однако влияние претоманида не полностью охарактеризовано. В исследовании Nix-TB у 6 пациентов (5,5 %, часто) наблюдалось удлинение интервала QT. На протяжении всего исследования Nix-TB ни у одного пациента во время лечения не зарегистрировано QTcF выше 480 мс. Сообщалось, что у одного пациента изменение QTcF от исходного уровня превышало 60 мс. Миелосупрессия Известно, что миелосупрессия является нежелательной реакцией на линезолид. В исследовании Nix-TB наиболее частой гематопоэтической цитопенией, связанной с линезолидом, была анемия (37 %, очень часто). В большинстве случаев цитопения начиналась после 2 недель лечения. Всего у трех пациентов развилась цитопения, оцененная как серьезная: нейтропения у 1 пациента и анемия у 2 пациентов. Все 3 серьезные нежелательные реакции потребовали перерыва в лечении линезолидом или всеми тремя компонентами комбинированного режима – претоманидом, бедаквилином и линезолидом; все нежелательные реакции прошли. Периферическая нейропатия Известно, что периферическая нейропатия является нежелательной реакцией на линезолид. В исследовании Nix-TB периферическая нейропатия наблюдалась у 81 % пациентов (очень часто). В большинстве случаев эти нежелательные реакции (64 %) возникали после 8 недель лечения и потребовали прерывания приема, снижения дозы или окончательной отмены линезолида. Периферическая нейропатия тяжелой, средней и легкой степени тяжести наблюдалась у 22 %, 32 % и 26 % пациентов соответственно. Нежелательных реакций, связанных с периферической нейропатией, которые привели бы к окончательной отмене всего исследуемого режима лечения, не было. Нейропатия зрительного нерва Известно, что нейропатия нерва является нежелательной реакцией на линезолид. У двух пациентов (2 %, часто) в исследовании Nix-TB развилась нейропатия зрительного нерва после 16 недель лечения. Оба случая были серьезными, подтвержденными результатами обследования сетчатки как нейропатия/неврит зрительного нерва, и потребовали окончательной отмены линезолида; обе нежелательные реакции прошли. Отчетность о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Если Вам стало известно о любых побочных реакциях, связанных с применением продукта компании, в т. ч. применением в период беременности или кормления грудью, или о таких, возникших в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, взаимодействия с другими лекарственными средствами или взаимодействия лекарственного средства и пищи, применения не по показаниям или вследствие воздействия, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, предполагаемой передачи инфекционного агента или отсутствия эффективности, а также ассоциированные с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственному за фармаконадзор, по электронному адресу infosafety.cis@viatris.com

2 лет (по 182 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке). 4 лет (по 14 таблеток в блистере, по 1 или по 13 блистеров в картонной пачке; по 26 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке). Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или 13 блистеров в картонной пачке. По 26 или 182 таблетки во флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой или с крышкой с защитой от открывания детьми. По 1 флакону в картонной пачке.

За рецептом

Майлан Лабораторис Лимитед.

Плот № H12 &H13 МИДК, Валудж Индастриал Эстейт, Аурангабад, IN- 431 136, Индия.