Доцетаксел-Віста 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЦЕТАКСЕЛ-ВИСТА (DOCETAXEL-VISTA)

действующее вещество: доцетаксел; 1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела; вспомогательные вещества: полисорбат 80, повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Доцетаксел — антинеопластический лекарственный препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов. Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротрубочковую сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также в отношении клеток недавно удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит сверхэкспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых опухолей человека. Клиническая эффективность и безопасность. Рак молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия. Пациенты с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ³ 80 %. После стратификации по количеству поражённых лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентка была рандомизирована в две группы: для получения 75 мг/м² 2 доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² 2 доксорубицина и 500 мг/м² 2 циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² 2 доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² 2 фторурацила и 500 мг/м² 2 циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применяли каждые 3 недель, всего проводили 6 таких циклов. Доцетаксел вводился в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства – внутривенно болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложнённая нейтропения (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациентки в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально два раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным лекарственным средством. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, и была назначена 69 % пациенток в группе TAC и 72 % пациенток в группе FAC. Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован на проведение через 3 лет после даты, на которую в исследование было включено половина необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ проведён после регистрации в общей сложности 400 событий безрецидивной выживаемости (БРВ), что обусловило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведён, когда все пациентки прошли свои визиты через 10 лет последующего наблюдения (за исключением тех из них, у кого до этого было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для последующего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ОВ). Окончательный анализ был проведён с медианой продолжительности последующего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39 % по сравнению с 45 %), то есть абсолютное снижение риска составило 6 % (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значимо выше, чем в группе FAC (соответственно 76 % по сравнению с 69 %), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7 % (р = 0,002). Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов. В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC. Был проведён анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1). Таблица 1. Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316) Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость Подгруппа пациентов Количество пациентов Отношение рисков* 95 % ДИ p Отношение рисков* 95 % ДИ p Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами Всего 745 0,80 0,68‑0,93 0,0043 0,74 0,61‑0,90 0,0020 1–3 467 0,72 0,58‑0,91 0,0047 0,62 0,46‑0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70‑1,09 0,2290 0,87 0,67‑1,12 0,2746 *Отношение рисков менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, чем применение схемы терапии FAC. Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, подлежащие химиотерапии (исследование GEICAM 9805). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым можно применять химиотерапию. 1060 пациенток рандомизировали в две группы: для получения 75 мг/м 2 доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м 2 доксорубицина и 500 мг/м 2 циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или для получения 50 мг/м 2 доксорубицина с последующим введением 500 мг/м 2 фторурацила и 500 мг/м 2 циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) в качестве адъювантной терапии пациенток с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива в соответствии с критериями Консенсусной конференции в Сан-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма / гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Оба схемы лечения применяли каждые 3 недель, всего проводили 6 таких циклов. Доцетаксел применяли в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недель. После рандомизации 230 пациенткам в группе TAC обязательным было проведение первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была ниже у пациенток, получавших первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. В соответствии с рекомендациями, действующими для учреждений, участвовавших в исследовании, адъювантную лучевую терапию применяли у 57,3 % пациенток в группе TAC и у 51,2 % пациенток в группе FAC. Было выполнено один первичный анализ и один анализ на основе обновленных данных. Первичный анализ выполнялся тогда, когда у всех пациенток продолжительность дальнейшего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основе обновленных данных был проведен, когда все пациентки выполнили свои визиты по окончании 10 лет дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого до этого была зарегистрирована выработка БРВ или кто был потерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ОВ). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск развития рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск развития рецидивов снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC. По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 77 месяцев, общая выживаемость (ОВ) в группе TAC также была продолжительнее, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,76 %, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако разница ОВ не была значимо отличной между этими двумя группами пациенток. По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32). После 8 лет дальнейшего наблюдения уровень выживаемости составил 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а после 10 лет дальнейшего наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC. Позитивное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным. В рамках первичного анализа (по результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2). Таблица 2. Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805) Безрецидивная выживаемость Подгруппа пациентов Количество пациентов в группе TAC Отношение рисков* 95 % ДИ Всего 539 0,68 0,49–0,93 Возрастная категория 1 < 50 лет 260 0,67 0,43–1,05 ≥ 50 лет 279 0,67 0,43–1,05 Возрастная категория 2 < 35 лет 42 0,31 0,11–0,89 ≥ 35 лет 497 0,73 0,52–1,01 Статус экспрессии гормональных рецепторов Негативный 195 0,7 0,45–1,1 Позитивный 344 0,62 0,4–0,97 Размер опухоли £ 2 см 285 0,69 0,43–1,1 > 2 см 254 0,68 0,45–1,04 Степень гистологической дифференцировки Степень 1 (в том числе неизвестная степень) 64 0,79 0,24–2,6 Степень 2 216 0,77 0,46–1,3 Степень 3 259 0,59 0,39–0,9 Менопаузальный статус Пременопауза 285 0,64 0,40–1 Постменопауза 254 0,72 0,47–1,12 *Отношение рисков (TAC/FAC) меньше 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости, чем применение схемы терапии FAC. Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3. Таблица 3. Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года относительно химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

Подгруппы | TAC (n = 539) | FAC (n = 521) | Отношение рисков (TAC/FAC) | p-значение (95 % ДИ) Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапии а Нет | 18/214 (8,4 %) | 26/227 (11,5 %) | 0,796 (0,434–1,459) | 0,4593 Да | 48/325 (14,8 %) | 69/294 (23,5 %) | 0,606 (0,42–0,877) | 0,0072

TAC – доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид; FAC – 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид; ДИ – доверительный интервал; ER – эстрогеновые рецепторы; PR – прогестероновые рецепторы. а Отсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см. Расчетное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как норму.

Доцетаксел как монотерапия. Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы, в которых приняли участие пациентки с метастатическим раком молочной железы – 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, – которые получали доцетаксел в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м 2 каждые 3 недель. У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксел сравнивался с доксорубицином (75 мг/м 2 каждые 3 недель). Не влияя на общую выживаемость (продолжительность которой составила 15 месяцев в группе применения доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), получавших доцетаксел, лекарственный препарат был отменён из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), получавших доксорубицин, лекарственный препарат отменили из-за кардиотоксичности (наблюдались 3 случая застойной сердечной недостаточности с летальным исходом). У пациенток, у которых терапия антрациклинами оказалась неэффективной, доцетаксел сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м 2 каждые 6 недель и 6 мг/м 2 каждые 3 недели). Доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01). Во время этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетаксела соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»). Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселом и паклитакселом в лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предшествующая терапия которых включала антрациклин. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии применяли каждые 3 недель. Не влияя на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксел увеличивал медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03). В группе монотерапии доцетакселом наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселом (23 %). Доцетаксел в комбинации с доксорубицином. Было проведено одно масштабное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, ранее не получавших противоопухолевой терапии; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м 2) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м 2) (группа АТ), либо доксорубицин (60 мг/м 2) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м 2) (группа АС). Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недель. · Время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) в группе АТ было статистически значимо более продолжительным, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ВПЗ составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4–36,0) в группе АС. · Общая частота ответа на терапию (ОЧО) в группе АТ была статистически значимо выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОЧО составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АТ по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС. В этом исследовании в группе АТ чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ³ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ³ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть вследствие токсических реакций на лекарственный препарат произошла у 1 пациента в группе АТ (вследствие застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 – вследствие септического шока, у 3 – вследствие застойной сердечной недостаточности). Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был сходным в обеих группах и оставался стабильным как в период лечения, так и на протяжении дальнейшего наблюдения. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались гиперэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетаксела (100 мг/м 2 ) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена гиперэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95 % пациенток, принявших участие в исследовании, имели гиперэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные об эффективности обобщены в таблице 4. Таблица 4. Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселом в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба Параметр Доцетаксел плюс трастузумаб 1 n = 92 Доцетаксел 1 n = 94 Частота ответа на лечение (95 % ДИ) 61 % (50–71) 34 % (25–45) Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцы) (95 % ДИ) 11,4 (9,2–15,0) 5,1 (4,4–6,2) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) 10,6 (7,6–12,9) 5,7 (5,0–6,5) Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) 30,5 2 (26,8–НО) 22,1 2 (17,6–28,9) ВБП – время до прогрессирования заболевания; НО – показатель невозможно оценить или его еще не достигнуто. 1 Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat). 2 Рассчитанная медиана выживаемости. Доцетаксел в комбинации с капецитабином. Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности использования доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклин. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м² 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недель), либо капецитабина (1250 мг/м² 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в качестве монотерапии (100 мг/м² 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недель). Выживаемость пациенток была выше в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более длительным в группе получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составляла 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом). Немелкоклеточный рак легких. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без нее. В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м 2, были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16 %). По сравнению с пациентами в группе НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м 2), принимали меньше наркотических анальгетиков (р < 0,01), ненаркотических анальгетиков (р < 0,01), других лекарственных средств, применявшихся в связи с этим заболеванием (р = 0,06), и лучевой терапии (р < 0,01). Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежавших оценке, составляла 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию составляла 26,1 недели. Доцетаксел в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIIB или IV стадии и индексом KPS 70 % или выше, которые ранее не получали химиотерапии по поводу этого заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недель доцетаксела (Т) 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м 2 в течение 30–60 минут (схема лечения TCis); или для получения каждые 3 недель доцетаксела 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорелбина (V) 25 мг/м2 в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м2 в 1-й день каждого цикла лечения, которые повторялись каждые 4 недель (схема лечения VCis). Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5. Таблица 5. Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ IIIB или IV стадии доцетакселом в комбинации с цисплатином (схема TCis) или винорелбином в комбинации с цисплатином (схема VCis) Показатель TCis n = 408 VCis n = 404 Статистический анализ Общая выживаемость (первичная конечная точка): медиана выживаемости (месяцы) 11,3 10,1 Отношение рисков: 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]* 1-летняя выживаемость (%) 46 41 Разница между группами лечения: 5,4 % [95 % ДИ: -1,1; 12,0] 2-летняя выживаемость (%) 21 14 Разница между группами лечения: 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3] Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели) 22,0 23,0 Отношение рисков: 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216] Общая частота ответа на терапию (%) 31,6 24,5 Разница между группами лечения: 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5] *Данные, скорректированные для множественных сравнений, содержат поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение) и приведены для всей совокупности пациентов, подлежавших оценке. Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака легких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, определенные для первичных конечных точек. Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по меньшей мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможно. Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (TAX 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с KPS ³ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии: · Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недель; всего 10 циклов. · Доцетаксел 30 мг/м 2, который назначали еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов. · Митоксантрон 12 мг/м 2 каждые 3 недель; всего 10 циклов. Во всех этих трех схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приемом преднизона или преднизолона по 5 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, получавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой суммированы в таблице 6. Таблица 6. Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м 2 еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м2 каждые 3 недели

Конечная точка | Доцетаксел каждые 3 недели | Доцетаксел еженедельно | Митоксантрон каждые 3 недели

Количество пациентов | Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ | Отношение рисков 95 % ДИ | p-значение†* 335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094 334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --

Количество пациентов | Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ | p-значение* 291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005 282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001 300 31,7 (26,4–37,3) --

Количество пациентов | Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ | p-значение* 153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107 154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798 157 21,7 (15,5–28,9) --

Количество пациентов | Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ | p-значение* 141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112 134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853 137 6,6 (3,0–12,1) --

† Стратифицированный логарифмический ранговый критерий. *Порог статистической значимости 0,0175. **ПСА – простатспецифический антиген.

Поскольку на фоне еженедельного приёма доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем на фоне приёма доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше пользы от приёма доцетаксела еженедельно. По результатам оценки общего качества жизни статистически значимой разницы между исследуемыми группами не выявлено.

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Исследование STAMPEDE

Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводился одновременно со стандартным лечением (АДТ) пациентам с местнораспространённым или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многогрупповом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между II/III фазами (STAMPEDE – MRC PR08). В целом к необходимым группам лечения было распределено 1776 пациентов мужского пола: · Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², вводимый каждые 3 недель в течение 6 циклов. · Стандарт лечения в виде монотерапии. Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг два раза в сутки непрерывно. Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61 %) имели метастатическое заболевание, 362 было рандомизировано в группу приема доцетаксела в комбинации со стандартным лечением, 724 получали стандартное лечение в виде монотерапии. У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей стандартное лечение в виде монотерапии, причем медиана общей выживаемости была на 19 месяцев длиннее при добавлении доцетаксела к стандартному лечению (ОР 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005). Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приема доцетаксела в сравнении с контрольной группой обобщены в таблице 7. Таблица 7. Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартным лечением в терапии пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE) Конечная точка Доцетаксел + стандартное лечение Стандартное лечение в виде монотерапии Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы 362 724 Медиана общей выживаемости (месяцы) 62 43 95 % ДИ 51–73 40–48 Скорректированное отношение рисков 0,76 95 % ДИ (0,62–0,92) p-значение a 0,005 Выживаемость, свободная от неудач лечения b 20,4 12 Медиана (месяцы) 95 % ДИ 16,8–25,2 9,6–12 Скорректированное отношение рисков 0,66 95 % ДИ (0,57–0,76) p-значение a <0,001 a р-значение рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректированного для всех факторов стратификации (кроме центральной и плановой гормональной терапии) и стратифицированного по периоду испытания. Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации хотя бы одного из проявлений: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением с помощью повторного анализа или лечения); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или регистрация отдаленных метастазов; явление со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы. Исследование CHAARTED. Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводили в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола были распределены в 2 группы лечения: · АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, вводимый каждые 3 недель в течение 6 циклов; · АДТ в виде монотерапии. Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей АДТ в виде монотерапии, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца длиннее при добавлении доцетаксела к АДТ (отношение рисков [ОР] = 0,61, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,80, p = 0,0003). Результаты исследования эффективности или сравнения группы приема доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8. Таблица 8 Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED) Конечная точка Доцетаксел + АДТ АДТ как монотерапия Число пациентов 397 393 Медиана общей выживаемости (месяцы) Все пациенты 57,6 44,0 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков 49,1–72,8 34,4–49,1 0,61 -- 95 % ДИ (0,47–0,80) -- p-значение a 0,0003 -- Выживаемость без прогрессирования 19,8 11,6 Медиана (месяцы) 95 % ДИ 16,7–22,8 10,8–14,3 Скорректированное отношение рисков 0,60 -- 95 % ДИ 0,51–0,72 -- p-значение* P<0,0001 -- Ответ на ПСА** через 6 месяцев, N (%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-значение a* <0,0001 -- Ответ на ПСА** через 12 месяцев, N (%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-значение a* <0,0001 -- Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы b 20,2 11,7 Медиана (месяцы) 95 % ДИ (17,2–23,6) (10,8–14,7) Скорректированное отношение рисков 0,61 -- 95 % ДИ (0,51–0,72) -- p-значение a* <0,0001 -- Время до клинического прогрессирования c 33,0 19,8 Медиана (месяцы) 95 % ДИ (27,3–41,2) (17,9–22,8) Скорректированное отношение рисков 0,61 -- 95 % ДИ (0,50–0,75) -- p-значение a* <0,0001 -- a Переменные времени до событий: стратифицированный лог-ранговый критерий. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера *p-значение для наглядности. **Ответ на простатспецифический антиген: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определявшийся при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель. b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (то есть увеличения симптоматических метастазов в костях, прогрессирования по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) или клинического ухудшения из-за рака по мнению исследователя) в зависимости от того, что произойдёт раньше. с Время до клинического прогрессирования – это время от рандомизации до клинического прогрессирования (то есть до усиления симптомов метастазов в костях; прогрессирования согласно RECIST; или клинического ухудшения вследствие рака по мнению исследователя). Аденокарцинома желудка. Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела при лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе с аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с KPS > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м 2 в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м 2 в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м 2 в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF – 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (с диапазоном от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (с диапазоном от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1 % вместе со статистически значимо более длительным ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более длительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные по эффективности обобщены в таблице 9. Таблица 9. Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (схема TCF) при лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (схема CF). Конечная точка TCF n = 221 CF n = 224 Медиана БВБ (месяцы) 5,6 3,7 (95 % ДИ) (4,86–5,91) (3,45–4,47) Отношение рисков 1,473 (95 % ДИ) (1,189–1,825) * p-значение 0,0004 Медиана выживаемости (месяцы) 9,2 8,6 (95 % ДИ) (8,38–10,58) (7,16–9,46) Расчетное значение выживаемости в течение 2 лет (%) 18,4 8,8 Отношение рисков 1,293 (95 % ДИ) (1,041–1,606) * p-значение 0,0201 Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%) 36,7 25,4 p-значение 0,0106 Прогрессирование заболевания как наилучший общий ответ на терапию (%) 16,7 25,9 *Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий. Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу схемы TCF по сравнению со схемой CF. Уточненный анализ выживаемости по результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 41,6 месяца, более не демонстрировал статистически значимой разницы между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF четко выражено в период между 18 и 30 месяцами последующего наблюдения. В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, леченных по схеме TCF, наблюдали более длительное время до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % согласно опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительное время до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF. Рак головы и шеи. · Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323). Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельным местнопрогрессирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПККГШ) и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м² 2 доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м² 2 цисплатина (Р), после которого вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м² 2 в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недель в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался как минимум слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недель и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² 2 цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м² 2 в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недель в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался как минимум слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недель и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения PF/RT). Локорегионарную лучевую терапию проводили в режиме стандартного фракционирования (1,8–2,0 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренного фракционирования/гиперфракционирования (два раза в сутки с минимальным интервалом между фракциями продолжительностью 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренного фракционирования рекомендуемая суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования – 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально два раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичная конечная точка в этом исследовании – выживаемость без прогрессирования (ВБП) – у пациентов группы TPF была статистически значимо более продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности дальнейшего наблюдения – 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF также была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10. Таблица 10. Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии больных неоперабельным местнораспространённым ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) Конечная точка Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 177 Цисплатин + 5-фторурацил n = 181 Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ) 11,4 (10,1–14,0) 8,3 (7,4–9,1) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение 0,70 (0,55–0,89) 0,0042 Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) 18,6 (15,7–24,0) 14,5 (11,6–18,7) Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение 0,72 (0,56–0,93) 0,0128 Наилучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ) 67,8 (60,4–74,6) 53,6 (46,0–61,0) ***p-значение 0,006 Наилучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапию ± лучевую терапию] (%) (95 % ДИ) 72,3 (65,1–78,8) 58,6 (51,0–65,8) ***p-значение 0,006 Медиана продолжительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ) n = 128 15,7 (13,4–24,6) n = 106 11,7 (10,2–17,4) Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение 0,72 (0,52–0,99) 0,0457 Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил. *Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли согласно параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ). **Логарифмический ранговый критерий. ***Критерий χ 2 (хи-квадрат). Показатели качества жизни. У пациентов, леченных по схеме TPF, наблюдали статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, леченными по схеме PF (р = 0,01, с применением шкалы EORTC QLQ-C30). Показатели клинической пользы. Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием подшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности понимать речь пациента, его способности есть в общественных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF. Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома. · Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324). Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании участвовал 501 пациент с местнораспространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценку эффективности и безопасности проводили исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосохранения формально не оценивалась. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м 2 доцетаксела (Т) путём внутривенной инфузии в 1-й день лечения с последующим введением 100 мг/м 2 цисплатина (Р) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м 2 в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й дни лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недель, всего проводилось 3 циклов. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (CRT) в соответствии с протоколом (схема лечения TPF/CRT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² 2 цисплатина (P) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения с последующим введением 1000 мг/м² 2 5-фторурацила (F) в сутки путём непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й дни лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недель, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (CRT) в соответствии с протоколом (схема лечения PF/CRT). Через не менее чем 3 недель и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (с 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были проходить курс CRT продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали 1-часовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5) максимальным количеством 7 доз. Облучение проводили с помощью мегавольтного оборудования фракциями по 2 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любой момент после завершения CRT могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство на месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приёма доцетаксела с профилактической целью получали антибиотики. Первичная конечная точка, использованная для оценки эффективности в этом исследовании, – общая выживаемость (ОВ) – у пациентов группы приёма доцетаксела была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяца соответственно), со снижением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (отношение рисков (ОР) 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, за которую была принята ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение в этой группе медианы ВБП на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11. Таблица 11. Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии у пациентов с местнопрогрессирующим ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) Конечная точка Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 255 Цисплатин + 5-фторурацил n = 246 Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) 70,6 (49,0–НЗ) 30,1 (20,9–51,5) Отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение 0,70 (0,54–0,90) 0,0058 Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) 35,5 (19,3–НЗ) 13,1 (10,6–20,2) Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение 0,71 (0,56–0,90) 0,004 Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ) 71,8 (65,8–77,2) 64,2 (57,9–70,2) ***p-значение 0,070 Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапия ± химиолучевая терапия] (%) (95 % ДИ) 76,5 (70,8–81,5) 71,5 (65,5–77,1) ***p-значение 0,209 Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил. *Нескорректированный логарифмический ранговый критерий. **Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения. ***Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения. НЗ – не применимо. Популяция педиатрических пациентов. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования обязательно предоставлять результаты исследований доцетаксела для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов, больных раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные о применении препарата детям см. в разделе «Дети»).

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20–115 мг/м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз (конечной) 4 мин, 36 мин и между 11,1 и 17,5 часами соответственно при отборе образцов в течение периода до 24 часов. Дополнительное исследование, оценивавшее фармакокинетику доцетаксела в подобных дозах (75‑100 мг/м 2) у пациентов, но в течение более длительного интервала времени (более 22 дней), выявило более длительный средний конечный период полувыведения – от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры. Распределение. После применения дозы 100 мг/м 2, которую вводили инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л/м 2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Элиминация. С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Около 80 % изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных неактивных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень сходны с полученными во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет. Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был сходен с таковым при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, сходен с таковым при монотерапии цисплатином. Совместное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался. Было показано, что доцетаксел является генотоксичным, посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo на мышах. Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела. Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность. Клинические характеристики.

Рак молочной железы. Доцетаксел-Виста в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с: - операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов; - операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел-Виста в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания. Доцетаксел-Виста в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующий лекарственный препарат. Доцетаксел-Виста в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Доцетаксел-Виста в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин. Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел-Виста предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии. Доцетаксел-Виста в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы. Доцетаксел-Виста в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы. Доцетаксел-Виста в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка. Доцетаксел-Виста в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Рак головы и шеи. Доцетаксел-Виста в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Доцетаксел противопоказан больным, у которых в анамнезе имеются тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетаксела или полисорбата 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500/мм 3; больным с выраженным нарушением функции печени. Противопоказания для других лекарственных средств следует принимать во внимание при комбинации с доцетакселом. Особые меры безопасности. Доцетаксел – противоопухолевое средство, потенциально токсичное вещество, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата или инфузионного раствора на кожу её следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения нужно немедленно тщательно промыть водой. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью одновременно применять эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия. При комбинированном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендовано проводить тщательный клинический контроль и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Фармакокинетику доцетаксела на фоне применения преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось. Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приёме с другими лекарственными средствами формально не изучались in vivo, согласно данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, связывание доцетаксела с белками плазмы не ухудшает и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, которые позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определённые на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведённых исследованиях.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком лёгкого при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для приёма внутрь, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела. Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частой побочной реакцией при лечении доцетакселом является нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курс противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл 3. Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжёлая нейтропения (< 500 клеток/мл 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение. У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, получающие TCF, для снижения риска осложнённых нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложнённой нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникало во время первого или второго цикла химиотерапии по схеме с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и способен привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьёзных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локальные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжёлые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, либо (в очень редких случаях) анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенёсшим тяжёлую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжёлой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом. Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отёком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжёлых симптомов, например распространённых кожных высыпаниях с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата. При лечении доцетакселом сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных проявлений на коже и тщательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приёма доцетаксела. Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита. Респираторные расстройства. Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, фиброза лёгких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых лёгочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжёлых побочных реакций, таких как летальный исход, в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печёночных ферментов составляет 75 мг/м 2; уровень печёночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной необходимости. В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – более ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет. Пациенты с нарушениями функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек нет. Нейротоксичность. Возникновение серьёзных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжёлой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется выполнить кардиологическое обследование до начала лечения. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отёка макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо осуществлять наблюдение на предмет возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объёмными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения. Прочие предостережения. На протяжении всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по меньшей мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) необходимо применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы. Осложнённая нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложнённая нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без неё), могут быть проявлениями серьёзной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов ЗСН во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Зафиксировано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, леченных комбинацией TAC, обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения. Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением серьёзных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Предостережения по применению при адъювантной терапии рака молочной железы. Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет нет. Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недель в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недель, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отёков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Предостережения по применению при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недель в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте более 65 лет, а 48 пациентов были в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (как минимум на 10 % чаще). Предостережения по применению при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4 пациентов – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьёзных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. Предостережения относительно вспомогательных веществ. Данный лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объёма концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Это обусловливает вредность препарата для тех пациентов, которые страдают алкоголизмом, а также при лечении детей и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или с эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Инструкции по применению и обращению с препаратом. (Особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Доцетаксел относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении его растворов. При работе с препаратом рекомендуется использовать защитные перчатки. Если концентрат препарата или его раствор для инфузий попал на кожу или на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применяйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел-Виста 20 мг/1 мл концентрата для раствора для инфузий, содержащего только 1 флакон). Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий не требует предварительного растворения и готов для добавления в раствор для инфузий. Флакон предназначен для однократного использования, его следует использовать немедленно после первого открытия. Если флаконы хранятся в холодильнике, непосредственно перед применением следует оставить необходимое количество коробок препарата Доцетаксел-Виста, концентрата для раствора для инфузий, при комнатной температуре (ниже 25 °C) на 5 минут. Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может понадобиться несколько флаконов препарата Доцетаксел-Виста, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, следует набрать необходимое количество Доцетаксела-Виста, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц. Во флаконе концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество Доцетаксела-Виста, концентрата для раствора для инфузий, следует ввести в 250 мл пакет или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций. Если пациенту требуется доза доцетаксела, большая, чем 200 мг, следует использовать больший объём раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл. Встряхнуть пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введённым концентратом. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 8 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учётом продолжительности самой инфузии). Перед применением раствор доцетаксела для инфузий, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть. Растворы, содержащие осадок, использовать нельзя. Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Беременность. Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам – не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Ввиду генотоксического риска женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может причинить вред плоду. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует крайняя необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции. Период грудного вскармливания. Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Поэтому, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность подопытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Содержание алкоголя в этом препарате и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предостеречь о возможном влиянии содержания алкоголя и побочных эффектов этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать со сложными механизмами, если у них во время лечения будут возникать эти побочные эффекты.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы . При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для приема внутрь, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например 8 мг два раза в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 часа до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 часа до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недель. Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недель, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м 2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2). В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недель. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались сразу после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недель; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м 2 два раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м 2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м 2 в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2. Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг два раза в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально два раза в сутки. Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2 /сутки), продолжающуюся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недель. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которая вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недель в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м 2 инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м 2 /сутки), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недель в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». Коррекция дозы во время лечения. Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм 3. Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм 3 в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м 2, препарат следует отменить. Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м². В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был < 25 000 клеток/мм 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м 2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина. В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. - Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и на время следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов. - Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м 2. - В случае последующего появления токсичных явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить. Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м 2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2. Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню > 1500 клеток/мм 3, тромбоцитов – к уровню > 100 000 клеток/мм 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 12 Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила Проявления токсичности Коррекция доз Диарея III степени тяжести Первый эпизод: уменьшить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея IV степени тяжести Первый эпизод: уменьшить дозы доцетаксела и 5‑фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести Первый эпизод: уменьшить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: уменьшить дозу доцетаксела на 20 %. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м 2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной необходимости. В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5‑фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – выше ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени нет. Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Лекарственный препарат не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории пациентов. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Поступило несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфического антидота доцетаксела до настоящего времени неизвестно. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких нарушений, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту как можно быстрее следует ввести терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, применяют другие необходимые симптоматические мероприятия.

Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь ІІІ = G3; ступінь вираженості ІІІ-IV = G3/4; ступінь вираженості IV = G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA). Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У складі кожної групи побічні ефекти зазначені в порядку зменшення серйозності. Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм 3 ) у середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії. При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %). Найбільш часті (≥ 5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток із раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну. При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції. З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомляли про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»). З боку нервової системи. Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю. З боку шкіри та підшкірної клітковини. Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом. Загальні порушення та місцеві реакції. Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату. Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»). Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 100 мг/м² Таблиця 2 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Нечасто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %, у тому числі сепсис і пневмонія, летальні – у 1,7 % випадків) Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 76,4 %); анемія (G3/4: 8.9 %); фебрильна нейтропенія Тромбоцитопенія (G4: 0,2 %) З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгевзія (тяжка: 0,07 %) З боку серця Аритмія (G3/4: 0,7 %) Серцева недостатність З боку судин Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Задишка (тяжка: 2,7 %) З боку травної системи Стоматит (G3/4: 5,3 %); діарея (G3/4: 4 %); нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %) Запор (тяжкий 0,2 %); біль у животі (тяжкий: 1 %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 %) Езофагіт (тяжкий: 0,4 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %) Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 1,4 %) Артралгія Загальні порушення та місцеві реакції Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5 %); астенія (тяжка: 11,2 %); біль Місцеві реакції після введення препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4 %) Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 4 %); G3/4 підвищений рівень АСТ (< 3 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (< 2 %) Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу 100 мг/м 2 як монотерапії. З боку крові та лімфатичної системи. Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня. З боку нервової системи. Відомі дані щодо оборотності процесу ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м 2 . Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців. З боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби. Загальні порушення та місцеві реакції. Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м 2 , а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м 2 ), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м 2 ); однак повідомляли про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 75 мг/м² Таблиця 3 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 54,2 %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопенія (G4: 1,7 %) Фебрильна нейтропенія З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (тя жких не було ) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5 %) З боку серця Аритмія (тя жких не було ) З боку судин Артеріальна гіпотензія З боку травної системи Нудота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); блювання (G3/4: 0,8 %); діарея (G3/4: 1,7 %) Запор З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 0,8 %) Ураження нігтів (тяжкі: 0,8 %) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 12,4 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2 %) Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м 2 у комбінації з доксорубіцином. Таблиця 4 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Нечасто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 91,7 %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8 %) З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %) З боку серця Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було) З боку судин Артеріальна гіпотензія З боку травної системи Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); діарея (G3/4: 6,2 %); блювання (G3/4: 5 %); запор З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 8,1 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біль Місцеві реакції після введення препарату Результати досліджень G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 2,5 %) G3/4 Підвищений рівень АСТ (< 1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (< 1 %) Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином Таблиця 5 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Нечасто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G4: 51,5 %); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопенія (G4: 0,5 %) Фебрильна нейтропенія З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %) З боку серця Аритмія (G3/4: 0,7 %) Серцева недостатність З боку судин Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %) З боку травної системи Нудота (G3/4: 9,6 %); блювання (G3/4: 7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %) Запор З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (тяжка: 0,5 %) Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %) Місцеві реакції після введення препарату; біль Результати досліджень G3/4Підвищений рівень білірубіну крові (2,1 %); G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3 %) G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3 %) Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом Таблиця 6 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія З боку психіки Безсоння З боку нервової системи Парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія З боку серця Серцева недостатність З боку органів зору Підвищена сльозоточивість, кон’юнктивіт З боку судин Лімфоедема З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея З боку травної системи Нудота; діарея; блювання; запор; стоматит; диспепсія; біль у животі З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині Загальні порушення та місцеві реакції Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб Летаргія Результати досліджень Збільшення маси тіла Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом. З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ ІV ступеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м 2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом). З боку серця. Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном Таблиця 7 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Інфекційні та паразитарні захворювання Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 63 %); анемія (G3/4: 10 %) Тромбоцитопенія (G3/4: 3 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту Зневоднення (G3/4: 2 %) З боку нервової системи Дисгевзія (G3/4: < 1 %); парестезія (G3/4: < 1 %) Запаморочення; головний біль (G3/4: < 1 %); периферична нейропатія З боку органів зору Підвищена сльозоточивість З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %) Задишка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носові кровотечі (G3/4: < 1 %) З боку травної системи Стоматит (G3/4: 18 %); діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія Біль у верхніх відділах живота; сухість у роті З боку шкіри та підшкірної клітковини Долонно-подошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2 %) Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1 %); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1 %) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 2 %); артралгія (G3/4: 1 %) Біль у кінцівках (G3/4: < 1 %); біль у спині (G3/4: 1 %) Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %) Летаргія; біль Результати досліджень Зменшення маси тіла; підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: 9 %) Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком передміхурової залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном Таблиця 8 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,3 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 32 %); анемія (G3/4: 4,9 %) Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6 %);фебрильна нейтропенія З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6 %) З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %) Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %) З боку органів зору Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0,6 %) З боку серця Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3 %) З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Носові кровотечі (G3/4: 0 %); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %) З боку травної системи Нудота (G3/4: 2,4 %); діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9 %); блювання (G3/4: 1,2 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція; ураження нігтів (тя жких не було ) Висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3 %) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Артралгія (G3/4: 0,3 %); міалгія (G3/4: 0,3 %) Загальні порушення та місцеві реакції Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %) Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м 2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) – зведені дані Таблиця 9 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Нечасто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 2,4 %); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6 %); З боку крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 3 %); нейтропенія (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6 %); фебрильна нейтропенія (G3/4: НЗ) З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 1,5 %) З боку нервової системи Дисгевзія (G3/4: 0,6 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: < 0,1 %); Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0 %); Синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичності (G3/4: 0 %); сонливість (G3/4: 0 %) З боку органів зору Кон’юнктивіт (G3/4: < 0,1 %); Підвищена сльозоточивість (G3/4: <0,1 %) З боку серця Аритмія (G3/4: 0,2 %); З боку судин Відчуття «припливів» (G3/4: 0,5 %) Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %) Лімфоедема (G3/4: 0 %) З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Кашель (G3/4: 0 %) З боку травної системи Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4,2 %); діарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %) Біль у животі (G3/4: 0,4 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (стійка: < 3 %); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4:0,7 %); артралгія (G3/4: 0,2 %) Загальні порушення та місцеві реакції Астенія (G3/4: 10 %); гарячка (G3/4: НЗ); периферичні набряки (G3/4: 0,2 %) З боку репродуктивної системи та молочних залоз Аменорея (G3/4: HЗ) Результати досліджень Збільшення маси тіла (G3/4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %) Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м 2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805). З боку нервової системи. У дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження. З боку нервової системи. У дослідженні TAX 316 периферична сенсорна нейропатія почалася під час лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнток (11,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 15 пацієнток (2 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася під час періоду лікування, утримувалася під час періоду подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC. З боку серця. У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі застосування схеми TAC і в 17 пацієнтів (2,3 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній із груп, ЗСН була діагностована через більше ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність. У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. Одна пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнток у групі застосування схеми TAC не спостерігалося ЗСН, 1 пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатність утримувалася у 1 пацієнтки (0,2 %). З боку шкіри та підшкірної клітковини. У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів (92,3 %) у групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6 %) у групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) алопеція залишалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %). У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася під час періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) у групі застосування схеми TAC і в 35 пацієнтів (6,7 %) у групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) у групі застосування схеми TAC і в 30 пацієнток (5,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC. З боку репродуктивної системи та молочних залоз. У дослідженні TAX 316 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 202 із 744 пацієнток (27,2 %) у групі застосування схеми TAC і в 125 із 736 пацієнток (17,0 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у 121 із 744 пацієнток (16,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 86 пацієнток (11,7 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. Загальні розлади та реакції у місці введення. У дослідженні TAX 316 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 119 із 744 пацієнток (16 %) у групі застосування схеми TAC і у 23 із 736 пацієнток (3,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) периферичні набряки утримувалися у 19 пацієнток (2,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,5 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні TAX 316 лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 11 із 744 пацієнток (1,5 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 із 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) лімфатичні набряки утримувалися у 6 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні TAX 316 астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 236 із 744 пацієнток (31,7 %) у групі застосування схеми TAC і у 180 із 736 пацієнток (24,5 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 16 пацієнток (2,2 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної із пацієнток (0 %) у групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набряків, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися у 1 пацієнтки (0,2 %). Лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 5 пацієнток (0,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC. Астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнток (2,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнток (0,4 %) 1 групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнтки (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром. Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Протягом періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейкозу померла одна пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми TAC і 1 пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому. Нейтропенічні ускладнення . У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилася після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM. Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805) Таблиця 10 Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n = 111), n (%) З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ (n = 421), n (%) Нейтропенія (IV ступеня) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильна нейтропенія 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропенічна інфекція 14 (12,6) 21 (5,0) Нейтропенічна інфекція (III ‑ IV ступеня) 2 (1,8) 5 (1,2) Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом Таблиця 11 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Інфекційні та паразитарні захворювання Нейтропенічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 %) З боку крові та лімфатичної системи Анемія (G3/4: 20,9 %); нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропенія З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 11,7 %) З боку нервової системи Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %) Запаморочення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %) З боку органів зору Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0 %) З боку органів слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 0 %) З боку серця Аритмія (G3/4: 1 %) З боку травної системи Діарея (G3/4: 19,7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); блювання (G3/4: 14,3 %) Запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 1 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,7 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4 %) Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураження нігтів (G3/4: 0,7 %); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %) Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 19 %); гарячка (G3/4: 2,3 %); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 %) Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м 2 у комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом. З боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г‑КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323) Таблиця 12 Класи систем органів відповідно до MedDRA Дуже часто Часто Нечасто Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3 %); нейтропенічні інфекції Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 76,3 %); анемія (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2 %) Фебрильна нейтропенія З боку імунної системи Реакції гіперчутливості (тяжких не було) Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 0,6 %) З боку нервової системи Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %) Запаморочення З боку органів зору Підвищена сльозоточивість; кон’юнктивіт Ураження органів слуху та рівноваги Погіршення слуху З боку серця Ішемія міокарда (G3/4:1,7 %) Аритмія (G3/4: 0,6 %) З боку судин Ураження вен (G3/4: 0,6 %) З боку травної системи Нудота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4 %); діарея (G3/4: 2,9 %); блювання (G3/4: 0,6 %) Запор; езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,6 %); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 10,9 %) Висипання зі свербежем ; підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6 %) З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,6 %) Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 3,4 %); гарячка (G3/4: 0,6 %); затримка рідини в організмі; набряки Результати досліджень Збільшення маси тіла Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324) Таблиця 13 Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекційні захворювання (G3/4: 3,6 %) Нейтропенічні інфекції Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи) Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %) З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (G3/4: 83,5 %); анемія (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4 %); фебрильна нейтропенія З боку імунної системи Реакції гіперчутливості Метаболічні та нутритивні розлади Анорексія (G3/4: 12 %) З боку нервової системи Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %) Запаморочення (G3/4: 2 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %) З боку органів зору Підвищена сльозоточивість Кон’юнктивіт З боку органів слуху та рівноваги Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %) З боку серця Аритмія (G3/4: 2 %) Ішемія міокарда З боку судин Ураження вен З боку травної системи Нудота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); блювання (G3/4: 8,4 %); діарея (G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 12 %); запор (G3/4: 0,4 %) Диспепсія (G3/4: 0,8 %); біль у животі (G3/4: 1,2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція (G3/4: 4 %); висипання зі свербежем Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини Міалгія (G3/4: 0,4 %) Загальні порушення та місцеві реакції Летаргія (G3/4: 4 %); гарячка (G3/4: 3,6 %); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %); набряки (G3/4: 1,2 %) Результати досліджень Зменшення маси тіла Збільшення маси тіла Дані постмаркетингового спостереження. Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому. З боку крові та лімфатичної системи. Повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю. З боку імунної системи. Зафіксовано кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального. Повідомляли про реакції гіперчутливості (частота невідома) на тлі прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше виникали реакції гіперчутливості на паклітаксел). З боку нервової системи. Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату. З боку органів зору. Повідомляли про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно зникали після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищення сльозоточивості із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу. У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки КНМ. З боку органів слуху та рівноваги. Зафіксовано рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху. З боку серця. Повідомляли про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда. У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомлялися про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії (частота невідома), іноді летальної. З боку судин. Зафіксовано про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень. З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомляли про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту. З боку травної системи. Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенціальним летальним наслідком (частота невідома). Зафіксовано рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, у тому числі ентероколіту та перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику. Гепатобіліарні розлади. Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії). З боку нирок та сечовивідних шляхів. Зафіксовано випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади. З боку шкіри та підшкірної клітковини. Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомляли про випадки стійкої алопеції (частота невідома). Загальні розлади та місцеві реакції. Повідомляли про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії). Зафіксовано випадки розвитку рецидивної реакції в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, після введення доцетакселу в іншому місці) у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація (частота невідома). Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень. Метаболічні та аліментарні розлади. Зафіксовано випадки порушення електролітної рівноваги. Повідомляли про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією. Спостерігалися гіпокаліємія та гіпомагніємія зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в месте, недоступном для детей. Один флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован сразу после вскрытия. В случае, если он не использован немедленно, дальнейшее использование является ответственностью пользователя.

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 7 мл (140 мг) во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

Производители. Актавис Италия С.п.А. Синдан Фарма С.Р.Л. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. Via Pastore, 10 - 20014 Нерviano (Милан), Италия. бул. Ионы Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.