Доцетаксел 40 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЦЕТАКСЕЛ (DOCETAXEL)

действующее вещество: доцетаксел; 1 мл препарата содержит доцетаксела 40 мг; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, полисорбат.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: вязкая прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов. Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В процессе исследований in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей – как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры. После применения дозы 100 мг/м 2, вводившейся инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л/м 2/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %. У трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела. После окислительного метаболизма третбутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Примерно 80 % изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень сходны с полученными во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого количества пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) наряду с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 %. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридина). Клиренс доцетаксела, применявшегося в комбинации с цисплатином, был сходен с тем, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, сходен с тем, что наблюдался при монотерапии цисплатином. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Клинические характеристики.

Рак молочной железы Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с: - операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов; - операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если они подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого состояния. Доцетаксел в виде монотерапии предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующий препарат. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин. Недрибноклеточный рак легких Доцетаксел предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим недрибноклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии. Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным местнопрогрессирующим или метастатическим недрибноклеточным раком легких, если предшествующая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Рак головы и шеи Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. - Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. - Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). - Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, назначаемых в комбинации с доцетакселом. Особые меры безопасности. Доцетаксел следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний. Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех предосторожностей для гарантии защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный о вопросах применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для проведения подготовительных операций. На отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Следует предупредить беременных о необходимости избегать работы с потенциально токсичными веществами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих предосторожностей и считать ее загрязненными отходами. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу/слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом/водой. Утилизация Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения доцетаксела, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов. Особенности приготовления раствора для инфузии. Приготовление промежуточного раствора Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может понадобиться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрат для раствора для инфузий. 1. Соблюдая правила асептики, отбирают необходимое количество флаконов Доцетаксела и растворителя – 13 % спирта (если флаконы хранились в холодильнике, выдерживают их при комнатной температуре). 2. Используя калиброванный шприц с иглой, соблюдая правила асептики, отбирают весь растворитель из флакона с растворителем (примерно 1,8 мл для Доцетаксела, концентрата для раствора для инфузий по 0,5 мл во флаконе, и примерно 7,1 мл для Доцетаксела, концентрата для раствора для инфузий по 2 мл во флаконе), содержащегося в одной упаковке с концентратом Доцетаксела. 3. Вводят растворитель в соответствующий флакон с концентратом Доцетаксела. 4. Вынув шприц с иглой из флакона, переворачивая флакон, перемешивают полученную смесь растворителя и концентрата в течение 45 с. НЕ встряхивать! Полученный промежуточный раствор содержит 10 мг/мл доцетаксела. 5. Оставляют флакон с приготовленным раствором при комнатной температуре на 5 мин, после чего проверяют гомогенность и прозрачность раствора (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат 80). 6. С микробиологической точки зрения разведение/растворение препарата следует проводить в контролируемых и асептических условиях, а промежуточный раствор, содержащий 10 мг/мл доцетаксела, следует использовать немедленно. Однако было продемонстрировано, что промежуточный раствор, приготовленный согласно рекомендациям, остается физически и химически стабильным в течение периода до 8 часов при условии хранения при температуре от 2 °С до 8 °С или при комнатной температуре. Приготовление раствора для инфузий При приготовлении инфузионного раствора следует помнить, что 1 мл приготовленного промежуточного раствора содержит 10 мг доцетаксела. Используя калиброванный шприц с иглой, необходимое количество промежуточного раствора вводят путем однократной инъекции (за один раз) в 250-миллилитровый мешок или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций для получения раствора для инфузий с концентрацией от 0,3 до 0,74 мг/мл. Если требуемая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Покачивающими движениями перемешивают содержимое инфузионного мешка или флакона. Раствор для инфузий следует использовать в течение следующих 4 часов путем инфузии, продолжающейся 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре. Промежуточный раствор или раствор для инфузии, как и другие препараты для парентерального введения, следует визуально осмотреть перед применением. Если при осмотре обнаружен осадок, такой раствор необходимо уничтожить. Раствор доцетаксела для инфузии является пересыщенным раствором, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов такой раствор нельзя использовать, его следует уничтожить.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (а значит, могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и троleандомицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти препараты, учитывая риск клинически значимого взаимодействия. Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими препаратами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях. Фармакокинетика доцетаксела при одновременном применении с преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком простаты. Доцетаксел метаболизируется под действием фермента CYP3A4, а преднизон, как известно, вызывает индукцию CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела выявлено не было. Пациентам, принимающим препараты, потенциально ингибирующие CYP3A4 (в частности ингибиторы протеаз, например ритонавир; антифунгальные азолы, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследование взаимодействия препаратов у пациентов, одновременно получавших кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетаксела вдвое, возможно, потому что CYP3A4 в метаболизме доцетаксела играет ключевую роль в главном (единственном) метаболическом пути. Это может привести к ухудшению переносимости доцетаксела, даже в более низких дозах. Спирт, содержащийся в доцетакселе, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

У пациентов с раком молочной железы или недрибноклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для приема внутрь, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела. Гематологические изменения при применении препарата Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл 3. Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мл 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение. У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже при применении Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, должны находиться под тщательным наблюдением. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, в очень редких случаях – анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Реакции со стороны кожи Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаниях с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата. Задержка жидкости в организме Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита. Респираторные расстройства. Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых легочных симптомов или при усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с нарушениями функции печени Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, в т.ч. с летальным исходом в результате токсического действия препарата (в том числе из-за сепсиса или летальных гастроинтестинальных кровотечений), фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м 2; содержание печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости. В ходе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – более ВГН; следовательно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в составе комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет. Пациенты с нарушениями функции почек Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет. Нервная система Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата. Кардиотоксическое действие У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предшествующем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Другие предостережения Во время лечения и в течение как минимум шести месяцев после окончания курса терапии следует использовать эффективные методы контрацепции. Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы Осложненная нейтропения Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность Во время лечения и периода последующего наблюдения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. Было продемонстрировано, что у пациентов, получающих лечение по схеме TAC по поводу рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов, в течение первого года лечения существует повышенный риск возникновения застойной сердечной недостаточности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Лейкоз Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, леченных по схеме TAC, обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе последующего наблюдения. Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узла В процессе промежуточного анализа соотношение польза/риск для TAC для пациентов, имеющих метастазы в ≥4 лимфатических узла, полностью не выяснено. Пациенты пожилого возраста Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Существуют ограниченные данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте от 70 лет. В ходе одного из исследований рака предстательной железы среди 333 пациентов, получавших лечение доцетакселом каждые три недели, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет и 68 пациентов – в возрасте от 75 лет. При лечении доцетакселом каждые три недели у пациентов старше 65 лет частота возникновения связанных с лечением изменений ногтей была на > 10 % большей по сравнению с таковой у более молодых пациентов. Частота возникновения связанных с лечением повышения температуры тела, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10 % выше у пациентов старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. В ходе исследования аденокарциномы желудка среди 300 пациентов (221 пациент в части клинического исследования III фазы и 79 пациентов в части клинического исследования II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 человек были в возрасте от 65 лет и 4 человек – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения тяжелых побочных явлений среди пациентов пожилого возраста была выше по сравнению с более молодыми пациентами. Частота развития таких побочных явлений (всех степеней тяжести), как вялость, стоматит, нейтропенические инфекции, была на более чем 10 % выше у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. При лечении по схеме TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. Предостережения относительно вспомогательных веществ После разведения этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт. Это обусловливает вред препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей, беременных женщин или женщин, кормящих грудью, и пациентов, относящихся к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или с эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств. Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Подготовка препарата к внутривенному введению Подробная информация относительно приготовления раствора для инфузий представлена в разделе «Особые меры безопасности». Один флакон предназначен для однократного использования и его следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован немедленно, то за продолжительностью и условиями его хранения должно следить лицо, работающее с ним.

Беременность Данных о применении доцетаксела беременным нет. В ходе экспериментов на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может нанести вред плоду. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции. Период кормления грудью Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка грудью. Фертильность В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и мог влиять на фертильность подопытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендовано использовать надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Спирт, содержащийся в приготовленном растворе доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначать исключительно врач, компетентный в применении противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы При лечении рака молочной железы, недрибноклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи может применяться (если не противопоказана) премедикация кортикостероидами для приема внутрь, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за один день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать назначение 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Доцетаксел вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недели. Рак молочной железы Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2). В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недели. В ходе опорного клинического исследования доцетаксела первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались сразу после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с капецитабином доцетаксел применяется в рекомендуемой дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг/м 2 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Недрибноклеточный рак легких При лечении пациентов с недрибноклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м 2, сразу после чего вводится цисплатин 75 мг/м 2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2. Рак простаты Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Аденокарцинома желудка Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1-3 часов (оба препарата применяются только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м 2/сутки), продолжающаяся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Рак головы и шеи Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых назначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики. - Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (750 мг/м 2/сутки), продолжающаяся непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию. - Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиорадиотерапия (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 100 мг/м 2 инфузионно в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинается инфузия 5-фторурацила (1000 мг/м 2/сутки), продолжающаяся непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». Коррекция дозы во время лечения Общие принципы Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм3 в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м 2, препарат следует отменить. Адъювантная терапия рака молочной железы Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м². В комбинации с цисплатином Для пациентов, у которых во время предшествующего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25 000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м 2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина. В комбинации с капецитабином - Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. - Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся к тому времени, когда нужно проводить следующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов. - Пациентам, у которых в любой момент цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м 2. - В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить. Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м 2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2. Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм3, тромбоцитов – до уровня >100 000 клеток/мм3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 1 Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов пациентам, принимающим комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила: Проявления токсичности Коррекция доз Диарея 3 степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея 4 степени тяжести Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 3 степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 3 степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек 4 степени тяжести Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». В ходе опорного клинического исследования доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции печени Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м 2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости. В ходе опорного клинического исследования доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – более ВГН; следовательно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано; препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в составе комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет. Пациенты пожилого возраста Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Доцетаксел не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения Доцетаксела для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность Доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении Доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, недрибноклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту как можно быстрее необходимо ввести терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические мероприятия. Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени неизвестен.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием следующих пациентов: - 1312 и 121 пациент, получавшие доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно; - 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином; - 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином; - 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом; - 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином; - 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением). Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3; степень выраженности 3-4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). В составе каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения проявлений. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 vs 31 %) и частоту побочных эффектов 4 степени (34 vs 23 %). Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, перечислены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные явления. Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованных высыпаний/эритемы (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны нервной системы Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром или палмарно-плантарную эритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом. Общие нарушения и местные реакции Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата. Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 2 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в виде монотерапии в дозе 100 мг/м² Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7 % случаев) Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 G3/4: 4,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8.9 %); фебрильная нейтропения Тромбоцитопения (G4: 0,2 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,7 %) Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Одышка (тяжелая: 2,7 %) Со стороны пищеварительной системы Стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %) Запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %) Эзофагит (тяжелый: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (тяжелая: 1,4 %) Артралгия Общие нарушения и местные реакции Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %) Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (<5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (<3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<2 %) Со стороны крови и лимфатической системы Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени. Со стороны нервной системы Имеются данные об обратимости поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-х суток. Общие нарушения и местные реакции Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м 2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было отсрочено у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м 2), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м 2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления в ходе ранних курсов терапии. Таблица 3 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недрибноклеточным раком легких при применении доцетаксела в виде монотерапии в дозе 75 мг/м² Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %) Со стороны сердца Аритмия (тяжелых не было) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %) Запоры Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %) Поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (<2 %) Таблица 4 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином Классы систем органов согласно MedDRA Очень част о Част о Нечаст о Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %) Со стороны сердца Сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в орга-низме (тяжелая: 1,2 %); боль Местные реакции после введения препарата Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (<2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5 %) G3/4 Повышенный уровень АСТ (<1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<1 %) Таблица 5 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с недрибноклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином Классы систем органов согласно MedDRA Очень част о Част о Нечаст о Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,7 %) Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Артериальная гипотен-зия (G3/4: 0,7 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %) Запоры Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (тяжелая: 0,5 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %) Местные реакции после введения препарата; боль Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (2,1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %) G3/4 Повышенный уровень АСТ (0,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %) Таблица 6 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны психики Бессонница Со стороны нервной системы Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия Со стороны органов зрения Слезотечение, конъюнктивит Со стороны сердца Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Лимфоедема Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Носовые кровотечения; фаринголярингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея Со стороны пищеварительной системы Тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; эритема; высыпания; поражения ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине Общие нарушения и местные реакции Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб Летаргия Результаты исследований Увеличение массы тела Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с таковой при монотерапии доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени vs 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения согласно существующим данным возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом). Со стороны сердца Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, получавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предшествующих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов. Таблица 7 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: <1 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %) Тромбоцитопения (G3/4: 3 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита Обезвоживание (G3/4: 2 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия (G3/4: <1 %); парестезия (G3/4: <1 %) Головокружение; головная боль (G3/4: <1 %); периферическая нейропатия Со стороны органов зрения Слезотечение Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Фаринголярингеальная боль (G3/4: 2 %) Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носовые кровотечения (G3/4: <1 %) Со стороны пищеварительной системы Стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия Боль в верхних отделах живота; сухость во рту Со стороны кожи и подкожной клетчатки Палмарно-плантарный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %) Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: <1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %) Боль в конечностях (G3/4: <1 %); боль в спине (G3/4: 1 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %) Летаргия; боль Результаты исследований Увеличение массы тела; G3/4 повышенный уровень билирубина крови (9 %) Таблица 8 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %) Тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 0,6 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %) Со стороны органов зрения Слезотечение (G3/4: 0,6 %) Со стороны сердца Нарушение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %) Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было) Высыпания с шелушением (G3/4: 0,3 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %) Общие нарушения и местные реакции Повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %) Таблица 9 Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) – сводные данные Классы систем органов согласно MedDRA Очень част о Част о Нечаст о Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %). Летальных случаев в результате сепсиса не было Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 1,5 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0, 1 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %); нейрокортикальные расстройства (G3/4: 0,3 %); мозжечковые расстройства (G3/4: 0,1 %) Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксично-сти (G 3/4: 0 %); сонливость (G 3/4: 0 %) Со стороны органов зрения Конъюнктивит (G3/4: < 0, 1 %) Слезотечение (G3/4: < 0, 1 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,2 %); застойная сердечная недостаточность Со стороны сосудов Вазодилатация (G3/4: 0,5 %) Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %) Лимфоедема (G3/4: 0 %) Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Кашель (G3/4: 0 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %) Боль в животе (G3/4: 0,4 %) Колиты/ энтериты/ перфорация толстой кишки Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: <0,1 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %) Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Аменорея Результаты исследований Увеличение массы тела (G3/4: 0 %) уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %) Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) Со стороны нервной системы В ходе исследования пациентов с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов (ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 10 из 84 пациентов, у которых это расстройство возникло к концу химиотерапии. Со стороны сердца В ходе исследования ТАХ316 застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникла у 26 пациентов (3,5 %) в группе, получавшей лечение по схеме ТАС, и у 17 пациентов (2,3 %) в группе, получавшей лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после проведения лечения. Два пациента в группе ТАС и 4 пациента в группе FAC умерли от сердечной недостаточности. В исследовании GEICAM 9805 в течение периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла от дилатационной кардиомиопатии. Со стороны кожи и подкожных тканей В ходе исследования ТАХ316 алопеция, которая возникла к концу химиотерапии и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов из группы ТАС и у 645 из 736 пациентов из группы FAC. К концу периода последующего наблюдения алопеция сохранялась у 29 (4,2 %) пациентов из группы ТАС и 16 (2,4 %) пациентов из группы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 96 месяцев) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 алопеция, сохранявшаяся после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в течение периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез В ходе исследования ТАХ316 аменорея, которая возникла к концу химиотерапии и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась у 121 пациентки из 202 пациенток с аменореей к концу химиотерапии. Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата В ходе исследования ТАХ316 периферические отеки сохранялись в течение периода последующего наблюдения у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и у 4 из 23 пациентов в группе FAC. В ходе исследования GEICAM 9805 лимфатический отек сохранялся у 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком к концу химиотерапии. В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался к концу химиотерапии у 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и у 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев). Астения сохранялась и в период последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. Острый лейкоз/миелодиспластический синдром За 10-летний период последующего наблюдения в исследовании ТАС316 острый лейкоз был зарегистрирован у 4 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC. Миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов в группе ТАС и у 1 из 736 пациентов в группе FAC. В ходе исследования GEICAM 9805 медиана периода последующего наблюдения, в котором составила 10 лет, острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациентов, получавших доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не было зафиксировано у пациентов, получавших фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Миелодиспластический синдром не был диагностирован ни у одного из пациентов ни в одной из исследуемых групп. Нейтропенические осложнения Приведенная ниже таблица демонстрирует, что в ходе исследования GEICAM у пациентов группы ТАС, получавших первичную профилактику с применением Г-КСФ, нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция возникали реже после того, как эта профилактика стала обязательной. Таблица 10 Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805) Осложнение Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%) С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%) Нейтропения (4 степень) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильная нейтропения 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропеническая инфекция 14 (12,6) 21 (5,0) Нейтропеническая инфекция (3-4 степень) 2 (1,8) 5 (1,2) Таблица 11 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %) Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (G3/4: 20,9 %); нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 11,7 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %) Головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %) Со стороны органов зрения Слезотечение (G3/4: 0 %) Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха (G3/4: 0 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 1 %) Со стороны пищеварительной системы Диарея (G3/4: 19,7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %) Запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 1 %); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,7 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 4 %) Высыпания с зудом (G3/4: 0,7 %); поражения ногтей (G3/4: 0,7 %); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %) Общие нарушения и местные реакции Летаргия (G3/4: 19 %); лихорадка (G3/4: 2,3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1 %) Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась. Таблица 12 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323) Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 0,6 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %) Головокружение Со стороны органов зрения Слезотечение; конъюнктивит Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха Со стороны сердца Ишемия миокарда (G3/4:1,7 %) Аритмия (G3/4: 0,6 %) Со стороны сосудов Поражение вен (G3/4: 0,6 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %) Запоры; эзофагит/дисфагия /одинофагия (G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 10,9 %) Высыпания с зудом; повышенная сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,6 %) Общие нарушения и местные реакции Летаргия (G3/4: 3,4 %); лихорадка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отеки Результаты исследований Увеличение массы тела Таблица 13 Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324) Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %) Нейтропенические инфекции Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 12 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %) Головокружение (G3/4: 2 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %) Со стороны органов зрения Слезотечение Конъюнктивит Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха (G3/4: 1,2 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 2, 0 %) Ишемия миокарда Со стороны сосудов Поражение вен Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8 %); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 12 %); запоры (G3/4: 0,4 %) Диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 4 %); высыпания с зудом Повышенная сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,4 %) Общие нарушения и местные реакции Летаргия (G3/4: 4 %); лихорадка (G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %); отеки (G3/4: 1,2 %) Результаты исследований Уменьшение массы тела Увеличение массы тела Данные постмаркетингового наблюдения Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Применение доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией было связано с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома. Со стороны крови и лимфатической системы Сообщалось о угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Со стороны иммунной системы Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального. Со стороны нервной системы Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или кратковременной потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата. Со стороны органов зрения Сообщалось о очень редких случаях кратковременных нарушений зрения (вспышки, мелькание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшимся вследствие обструкции слезного протока и обусловливавшим повышенное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КОМ). Со стороны органов слуха и равновесия Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха. Со стороны сердца Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. Со стороны сосудов Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических осложнений. Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита. Со стороны пищеварительной системы Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита иной этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника. Со стороны гепатобилиарной системы Сообщалось о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии). Со стороны почек и мочевыводящих путей Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно у 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна). Общие нарушения и местные реакции Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких. Нарушения метаболизма и питания Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия – как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщения информации о побочных реакциях.

2 лет. После вскрытия флакона Каждый флакон предназначен для однократного использования и его следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. После добавления препарата в раствор для инфузии С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Доцетаксел 20 мг Концентрат для раствора для инфузий: 0,5 мл препарата во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. Растворитель: 1,8 мл во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. 1 флакон с концентратом Доцетаксел 20 мг вместе с флаконом растворителя в блистер. 1 блистер в пачке из картона. Доцетаксел 80 мг Концентрат для раствора для инфузий: 2,0 мл препарата во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. Растворитель: 7,1 мл во флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снабженным крышкой флип-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия. 1 флакон с концентратом Доцетаксел 8 0 мг вместе с флаконом растворителя в блистер. 1 блистер в пачке из картона.

По рецепту.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL) MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Плот № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роад, Индастриал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India Заявитель. М.Биотек Лтд M. Biotech Ltd Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгхэм ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom