Доцетаксел Ебеве 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» (DOCETAXEL «EBEWE»)

действующее вещество: docetaxel; 1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATX L01C D02.

Механизм действия. Доцетаксел – антинеопластический препарат, механизм действия которого заключается в стимулировании сборки тубулина в стабильные микротрубочки и подавлении их распада, что приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентов не изменяется. Установлено, что доцетаксел in vitro разрушает микротубулярную сеть в клетках, которая необходима для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы. Фармакодинамическое действие. Доцетаксел проявляет цитотоксическое действие in vitro по отношению к различным клеточным линиям опухолей человека и мышей или крыс, а также в клоногенных исследованиях по отношению к только что удалённым опухолям человека. Доцетаксел создаёт высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках в течение длительного времени. Кроме того, доцетаксел активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий, которые продуцируют в избыточном количестве р-гликопротеин, кодируемый геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел, независимо от схемы применения, проявляет широкий спектр противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей мышей и привитых опухолей человека.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе исследований фазы I у больных раком после введения 20–115 мг/м 2 препарата. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α-, β- и γ-фаз на уровне 4 минут, 36 минут и 11,1–17,5 часов соответственно при отборе образцов в течение периода до 24 часов. В ходе дополнительного исследования, в котором оценивали фармакокинетику доцетаксела в подобных дозах (75–100 мг/м 2) у пациентов, но в течение более длительного периода (свыше 22 дней), выявлен более длительный средний конечный период полувыведения – 91–120 часов. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры. Распределение. После введения дозы 100 мг/м 2 путём инфузии продолжительностью 1 час средний пиковый уровень препарата в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл с показателем AUC 4,6 ч∙мкг/мл. Средние значения общего клиренса и равновесного объёма распределения составляют 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Выведение. У трёх пациентов, больных раком, проводили исследование с применением меченого 14 С доцетаксела. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составила соответственно 6 % и 75 % от введённой радиоактивной дозы. Приблизительно 80 % радиоактивности, обнаруживавшейся в кале, выводились в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх незначительных неактивных метаболитов и неизменённого препарата в очень низком количестве. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Был проведён популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела у 577 пациентов. Фармакокинетические параметры, подлежавшие оценке, были весьма сходными с полученными по результатам исследований фазы I. Фармакокинетика доцетаксела не менялась в зависимости от возраста или пола пациента. Печёночная недостаточность. У небольшого количества пациентов (n=23) с биохимическими показателями, свидетельствовавшими о небольшом или умеренном нарушении функции печени (активность АЛТ и АСТ в 1,5 раза и более превышала верхнюю границу нормы, а активность щелочной фосфатазы – в 2,5 раза и более), общий клиренс снизился в среднем на 27 %. Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у пациентов со слабой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные о пациентах с тяжёлой задержкой жидкости отсутствуют. Комбинированная терапия. Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Не отмечено никаких изменений фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении. Капецитабин. В исследовании фазы I по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не было выявлено никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC) и никакого влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина 5'-DFUR. Цисплатин. Клиренс доцетаксела на фоне комбинированной терапии с применением цисплатина был аналогичен клиренсу при монотерапии. При введении через короткое время после инфузии доцетаксела цисплатин имеет такой же фармакокинетический профиль, как и при применении его самостоятельно. Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства в отдельности. Преднизон и преднизолон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимого с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучали у 42 пациентов. Преднизон. Не отмечено никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался. С помощью анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-Kl и в тесте микроядер in vivo на мышах было показано, что доцетаксел является генотоксичным, однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела. Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность. Клинические характеристики.

Рак молочной железы. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначать для адъювантной терапии пациентов с · операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов; · операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов. Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить только тем пациентам, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с доксорубицином назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания. Монотерапию ДОЦЕТАКСЕЛОМ «ЭБЕВЕ» назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых цитотоксическая терапия оказалась неэффективной. Предшествующая химиотерапия должна включать применение антрациклина или алкилирующего препарата. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с трастузумабом назначать для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с капецитабином назначать для лечения больных с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать антрациклин. Немелкоклеточный рак легких. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию по поводу указанного заболевания. Рак предстательной железы. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначать для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой пищеводно-желудочного соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Рак головы и шеи. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, применяемым в комбинации с доцетакселом. Особые меры безопасности. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ». При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток. Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» или его раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой.

В исследованиях in vitro было выявлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром Р450-3А, подавляют его или метаболизируются под его действием (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандомицин, кетоконазол и эритромицин. Из-за возможности существенных медикаментозных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в качестве сопутствующей терапии. При назначении препарата в комбинации с ингибиторами CYP3A4 вследствие сниженного метаболизма может возрастать частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола), должен быть обеспечен пристальный клинический надзор за состоянием пациентов и, возможно, целесообразно провести коррекцию дозы доцетаксела во время терапии мощным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетическое исследование с участием 7 пациентов, сопутствующее применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетаксела (на 49 %). Фармакокинетику доцетаксела при одновременном назначении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не отмечено. Доцетаксел в значительной мере связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные in vivo взаимодействия доцетаксела с сопутствующими препаратами формально не исследовали, при изучении in vitro взаимодействия с лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал показатели, отмеченные ранее на фоне монотерапии карбоплатином.

При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгких премедикация пероральным кортикостероидом, таким как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 сутки до введения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела. Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее получали неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, получающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм 3. При развитии тяжёлой нейтропении (<500 клеток/мм 3 в течение 7 дней или дольше) в ходе курса терапии доцетакселом рекомендуется уменьшить дозу препарата в последующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение. При лечении доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF) у пациентов, которые получали профилактически Г-КСФ, отмечена более низкая частота развития фебрильной нейтропении и нейтропенических инфекций. Пациентам, получающим TCF, следует применять Г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенические инфекции). Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, получающими Г-КСФ. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложнённой нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникало во время первого или второго цикла химиотерапии доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьёзных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локальные кожные реакции, не требуют прерывания терапии. Однако тяжёлые реакции, например, выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенёсшим тяжёлую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. У пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел, повышен риск возникновения реакций гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжёлой формы реакции гиперчувствительности. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать с начала терапии доцетакселом. Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшейся отёком и последующим шелушением эпителия. Сообщалось также о случаях возникновения тяжёлых симптомов, таких как кожные высыпания с последующим шелушением эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата. При лечении доцетакселом сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, необходимо рассмотреть возможность прекращения приёма доцетаксела. Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжёлой задержкой жидкости в организме, в том числе с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом, должны находиться под пристальным наблюдением. Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни лёгких, лёгочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита. При появлении новых или при усилении уже существующих лёгочных симптомов необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом до установления диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с печёночной недостаточностью. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 определяются сывороточные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), превышающие верхнюю границу нормы в 1,5 раза, и уровни щелочной фосфатазы, превышающие верхнюю границу нормы в 2,5 раза, имеют более высокий риск развития тяжёлых побочных реакций, таких как летальные исходы из-за токсического действия препарата, в том числе сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функциональных печёночных проб составляет 75 мг/м 2; печёночные пробы необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина выше верхней границы нормы и/или показатели АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы в 3,5 раза, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с верхней границей нормы, никакое уменьшение дозы не рекомендуется, не следует применять, если нет крайней необходимости. Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, превышающими верхнюю границу нормы в 1,5 раза в сочетании с повышенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза) и билирубина; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет. Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью отсутствуют. Нервная система. Развитие серьёзных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кардиотоксическое действие. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжёлой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если планируется применение доцетаксела в комбинации с трастузумабом, до начала терапии следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению трастузумаба. Желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом), была зарегистрирована у пациентов, которых лечили доцетакселом в комбинированных режимах, включая доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид. Рекомендуется до начала лечения оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отёка макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Рецидивы первичных злокачественных новообразований. Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований при терапии доцетакселом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые связаны с первичными злокачественными новообразованиями. Рецидивные первичные злокачественные заболевания (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут возникать через несколько месяцев или лет после лечения доцетакселом. Пациентов следует проверять на возникновение рецидивов первичных злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушениями функции почек, гиперурикемией, объёмными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения. Другие предостережения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение четырёх месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4, например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения по применению препарата для адъювантной терапии рака молочной железы. Осложнённая нейтропения. Для пациентов, имеющих осложнённую нейтропению (длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекции), следует рассмотреть возможность применения Г-КСФ и снижения дозы доцетаксела. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы, как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без неё), могут быть первыми проявлениями серьёзной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе последующего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Лейкемия. Риск отсроченного появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, леченных комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость проведения контроля гематологических показателей в ходе последующего наблюдения. Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлах. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных реакций степени выраженности 3 – 4, связанных с лечением, серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных реакций по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет. Предостережения по применению при адъювантной терапии рака молочной железы. Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте от 70 лет нет. Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (TAX327), 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отёков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Предостережения по применению при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекции верхних дыхательных путей регистрировались чаще (как минимум на 10 % чаще). Предостережения по применению при аденокарциноме желудка. Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4 пациентов — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьёзных побочных реакций у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали следующие побочные реакции (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит 27 % (массовая доля) этанола (спирт), то есть в 160 мг (средняя доза) содержится 4100 мг спирта, что соответствует менее 100 мл пива. Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении препарата беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует рассмотреть возможное влияние препарата на центральную нервную систему (ЦНС). Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять эффект других лекарственных средств. Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может негативно влиять на способность пациентов управлять автотранспортными средствами или механизмами. Срок годности после вскрытия флакона. 28 дней при температуре 2–8 °С и при комнатной температуре с обеспечением защиты от света и без такого обеспечения. Срок годности после разведения. Раствор для инфузий доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться/образовывать осадок. Перед применением следует провести тщательный визуальный осмотр инфузионного раствора на наличие осадка. В случае помутнения раствора для инфузии или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать. Химическая и физическая стабильность препарата во время применения была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении при температуре 2–8 °C с защитой от света или при температуре ниже 25 °C в незащищённом от света месте при разведении в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида (0,3 мг/мл и 0,74 мг/мл). С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несёт ответственность за продолжительность и условия хранения препарата до его применения.

Беременность. Женщинам детородного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам – не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение четырех месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может причинить вред плоду. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная необходимость. Грудное вскармливание. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Поэтому, учитывая возможность развития побочных эффектов у грудных детей, на время курса лечения доцетакселом грудное вскармливание необходимо прекратить. Фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует проконсультироваться по вопросу криоконсервации спермы перед началом лечения.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты данного препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения будут возникать указанные побочные эффекты.

Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела проводить исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии. Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи при отсутствии противопоказаний возможно проведение премедикации, которая состоит из перорального приема кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Для снижения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые три недели. Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую следует вводить через 1 час после доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 и циклофосфамида в дозе 500 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов (режим ТАС) (см. также п. «Коррекция доз во время лечения»). При лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м 2, применяемая как монотерапия. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 назначать в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2). Рекомендуемая доза доцетаксела в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недель, при этом трастузумаб следует назначать еженедельно. В базовом исследовании первоначальную инфузию доцетаксела проводили на следующие сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости пациентом предыдущей дозы трастузумаба. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недель, а капецитабина – 1250 мг/м 2 2 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным интервалом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в Общей характеристике лекарственного средства капецитабин. Немелкоклеточный рак легких. У пациентов, ранее не получавших химиотерапию и проходящих лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендуемый режим дозирования следующий: доцетаксел в дозе 75 мг/м 2, после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в течение 30–60 минут. При проведении лечения после неэффективной предшествующей химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг/м 2, применяемая как монотерапия. Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые три недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон можно принимать непрерывно по 5 мг перорально 2 раза в сутки. Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая путем инфузии продолжительностью 1 час с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в виде инфузии продолжительностью 1-3 часа (оба препарата назначать только в течение первого дня цикла), сразу после окончания введения цисплатина применять 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 в сутки путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторять каждые 3 недель. При этом пациенты должны получить премедикацию противорвотными средствами и надлежащую гидратацию перед введением цисплатина. Для снижения риска гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ (см. также п. «Коррекция доз во время лечения»). Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию противорвотными средствами и надлежащую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 всем пациентам из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики назначали антибиотики. · Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323). При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПКГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 в виде инфузии продолжительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1–3 часов; сразу после окончания введения цисплатина 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 в сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недель, всего проводить 4 цикла. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию. · Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (ТАХ 324). Для проведения индукционной терапии у пациентов с местнопрогрессирующей ПКГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг/м 2 в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, сразу после окончания введения цисплатина вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м 2/сутки с помощью непрерывной инфузии в течение 4 суток. В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недель в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиорадиотерапию. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих Общих характеристиках соответствующего лекарственного средства. Коррекция доз во время лечения. Общие принципы. Доцетаксел назначать, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается либо фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3 в течение более 1 недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом, дозу доцетаксела следует снизить с 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует отменить. Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы, следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетаксела необходимо снизить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах у пациентов, имеющих фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию. Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени, дозу препарата необходимо снизить до 60 мг/м2. В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых наименьший показатель количества тромбоцитов в течение предыдущего курса терапии составлял < 25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения или серьезные негематологические проявления токсичности препарата, дозу доцетаксела в ходе последующих курсов следует снизить до 65 мг/м2. Особенности коррекции доз цисплатина изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению. В комбинации с капецитабином. · Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению капецитабина. · Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся на момент следующего лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения симптомов токсичности до степени 0–I, после чего возобновить назначение в дозе, составляющей 100 % от исходной дозы препаратов. · Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые выявили проявления токсичности III степени в любой момент лечения, терапию следует прерывать до снижения симптомов токсичности до степени 0–I, после чего возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2. · При любых последующих проявлениях токсичности или появлении токсичности IV степени терапию доцетакселом следует отменить. Особенности коррекции доз трастузумаба изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, применяемую дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При появлении последующих эпизодов осложненной нейтропении необходимо снизить дозу доцетаксела с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациенты могут получать последующие курсы лечения доцетакселом только после восстановления показателей нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм3 и тромбоцитов до уровня > 100000 клеток/мм3. Если указанные симптомы токсичности не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуемые меры по коррекции дозы химпрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ): Проявления токсичности Коррекция дозы Диарея III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея IV степени тяжести Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: отменить лечение. Стоматит и/или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: отменить только 5-ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит и/или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести Первый эпизод: отменить только 5-ФУ во всех последующих циклах. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. В ходе базовых исследований у больных с ПКГШ, у которых развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовано профилактическое применение Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов. Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела 100 мг/м2 в условиях монотерапии, больным с уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы, и уровнем щелочной фосфатазы, в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы, рекомендуется назначать дозу доцетаксела 75 мг/м2. У пациентов с повышенными показателями сывороточного билирубина и/или увеличением активности АЛТ и АСТ в > 3,5 раза выше нормы в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз любые рекомендации по снижению доз не рекомендуются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний. Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, в 1,5 раза превышающими верхнюю границу нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза) и билирубина; для таких пациентов никакие рекомендации по снижению дозы не предоставляются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний. Данные о применении пациентам с печеночной недостаточностью комбинированной терапии с доцетакселом по другим показаниям отсутствуют. Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют. Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При применении в комбинации с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. Общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Доцетаксел не рекомендуется для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности препарата для этой категории пациентов. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца пока не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Имеется несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот docetaxel на сегодняшний день неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления передозировки пациентам необходимо как можно быстрее ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует применять другие симптоматические меры.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Побочные реакции, которые, как считается, вероятно или почти наверняка связаны с применением доцетаксела, отмечались у: · 1312 и 121 пациентов, получавших монотерапию доцетакселом в дозах соответственно 100 мг/м 2 и 75 мг/м 2; · 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином; · 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином; · 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом; · 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином; · 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены данные о клинически значимых побочных реакциях, связанных с лечением); · 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены данные о клинически значимых побочных реакциях, связанных с лечением); · 300 пациентов с аденокарциномой желудка (у 221 пациента из исследования фазы III и 79 пациентов из исследования фазы II), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные о клинически значимых побочных реакциях, связанных с лечением); · 174 и 251 пациентов с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные о клинически значимых побочных реакциях, связанных с лечением). Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI) (III степень = G3; III-IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словарей COSTART и MedDRA. По частоте развития побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), единичные случаи (<1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). У пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о следующих побочных реакциях: нейтропения (которая имела обратимый и некумулятивный характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм 3) в среднем составила 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может возрастать при проведении сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии. Что касается применения доцетаксела в комбинации с трастузумабом, побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %). Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указаны в Общей характеристике лекарственного средства капецитабина. При применении доцетаксела часто возникают следующие побочные реакции. Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и имели слабую или умеренную степень тяжести. Чаще всего сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания с зудом и без, ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка и лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма либо генерализованных высыпаний/эритемы (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущения жжения. Нейромоторные реакции проявлялись преимущественно общей слабостью. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Чаще всего высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпания с последующим шелушением, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онхолизисом. Общие расстройства и осложнения в месте введения. Реакции в месте инфузии были преимущественно легкими и проявлялись в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов или кровоизлияний и отеков вены. Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферический отек и реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферический отек, как правило, начинается с нижних конечностей и может приобрести генерализованную форму, сопровождающуюся повышением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер, как по частоте, так и по степени ее выраженности (см. раздел «Особенности применения»). Монотерапия рака молочной железы препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 100 мг/м 2 . Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные – у 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %). Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакция гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %). Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия. Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %). Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения. Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запор (тяжелый: 0,2%); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражение ногтей (тяжелые: 2,6 %). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия. Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии; боль в груди несердечного происхождения (тяжелая: 0,4 %). Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (< 4 %); повышение уровня АСТ G3/4 (< 3 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (< 2 %). Описание определенных побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших монотерапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Со стороны крови и лимфатической системы. Редкие: эпизоды кровотечений или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени. Со стороны нервной системы. У 35,3 % пациентов отмечена обратимая нейротоксичность, развившаяся после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Симптомы токсичности исчезали самостоятельно в течение 3 месяцев. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Единичные: зарегистрирован один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % кожных реакций были обратимыми и исчезали в течение 21-х суток. Общие нарушения и осложнения в месте введения. Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составила свыше 1000 мг/м 2, а медиана времени до устранения задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было отсрочено у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м 2), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м 2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии. Монотерапия немелкоклеточного рака легких препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы. Часто: реакция гиперчувствительности (тяжелых не было). Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия. Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %). Со стороны сердца. Часто: аритмия (нетяжелая). Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражение ногтей (тяжелые: 0,8 %). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия. Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжёлая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 0,8 %); боли. Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<2 %). ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином при лечении рака молочной железы. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %). Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %). Со стороны питания и обмена веществ. Часто: анорексия. Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %). Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (нетяжёлая). Со стороны сосудов. Нечасто: гипотензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запор. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжёлые: 0,4 %); кожные реакции (нетяжёлые). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия. Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжёлая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжёлая: 1,2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии. Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (<2,5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (<2,5 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (<1 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (<1 %). ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином при лечении немелкоклеточного рака лёгких. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции (G3/4: 5,7 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %). С точки зрения питания и обмена веществ . Очень часто: анорексия . Со стороны нервной системы . Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %) . Со стороны сердца . Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %) . Нечасто: сердечная недостаточность . Со стороны сосудов . Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %) . Со стороны желудочно-кишечного тракта . Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %) . Часто: запор . Со стороны кожи и подкожной клетчатки . Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %) . Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани . Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %) . Общие расстройства и осложнения в месте введения . Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %) . Часто: местные реакции после инфузии; боль . Результаты исследований . Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (2,1 %); повышение уровня АЛТ G3/4 (1,3 %) . Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (0,5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (0,3 %) . ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 100 мг/м 2 в комбинации с трастузумабом при лечении рака молочной железы. Со стороны крови и лимфатической системы . Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и применением антибиотиков) или нейтропенический сепсис . Со стороны питания и обмена веществ . Очень часто: анорексия . Психические расстройства . Очень часто: бессонница . Со стороны нервной системы . Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия . Со стороны органов зрения . Очень часто: усиленное слезотечение; конъюнктивит . Со стороны сердца . Часто: сердечная недостаточность . Со стороны сосудов . Очень часто: лимфоотек . Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки . Очень часто: носовые кровотечения; боль в глотке и гортани; назофарингит; одышка; кашель; ринорея . Со стороны желудочно-кишечного тракта . Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине. Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отёк; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия. Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела. Описание определённых побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших терапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 в комбинации с трастузумабом. Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность сообщалась у 2,2 % пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и отсутствовала у пациентов, проходивших монотерапию доцетакселом. Предшествующая адъювантная терапия с применением антрациклина проводилась у 64 % пациентов из группы комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом и у 55 % пациентов из группы монотерапии доцетакселом. Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI‑CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria – общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития данного побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, получающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом). ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с капецитабином при лечении рака молочной железы. Инфекции и инвазии. Часто: кандидоз слизистой оболочки ротовой полости (G3/4: <1 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %). Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %). Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: <1 %); парестезия (G3/4: <1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: <1 %); периферическая нейропатия. Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезотечение. Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: боль в глотке и гортани (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носовые кровотечения (G3/4: <1 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхней части живота; сухость во рту. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: <1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боли в конечностях (G3/4: <1 %); боль в спине (G3/4: 1 %). Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5 %); периферический отек (G3/4: 1 %). Часто: летargия; боль. Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; увеличение массы тела; повышение уровня билирубина в крови G3/4 (9 %). ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном при лечении рака предстательной железы. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекции (G3/4: 3,3 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %). Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %). Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение (G3/4: 0,6 %). Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка сердца (G3/4: 0,3 %). Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (нетяжелые). Часто: высыпания с шелушением кожи (G3/4: 0,3 %). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %). Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (нетяжелая: 0,6 %). ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9895) – сводные данные. Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2,7 %). С стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: данные отсутствуют). С стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %). С стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %). С стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %); нейрокортикальные расстройства (G3/4: 0,3 %); мозжечковые расстройства (G3/4: 0,1 %). Нечасто: синкопальное состояние (G3/4: 0 %); нейротоксичность (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %). С стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: усиленное слезотечение (G3/4: <0,1 %). С стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %); застойная сердечная недостаточность. С стороны сосудов. Очень часто: вазодилатация (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфоедема (G3/4: 0 %). Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: кашель (G3/4: 0 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %). Нечасто: колиты/энтериты/перфорация толстой кишки. С стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 0,1 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражение ногтей (G3/4: 0,4 %). С стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %). Со стороны половых органов и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: данные отсутствуют). Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: данные отсутствуют); периферический отек (G3/4: 0,2 %). Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %). Описание определённых побочных реакций, отмеченных у пациентов, получающих в качестве адъювантной терапии ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9895). Со стороны нервной системы. В ходе исследования рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 84 человек (11,3 %) в группе, получавшей схему TAC, и у 15 пациентов (2 %) в группе, получавшей схему FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения – 8 лет), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов (1,3 %) в группе, получавшей схему TAC, и у 2 пациентов (0,3 %) в группе, получавшей схему FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в течение периода лечения, сохранялась в периоде наблюдения у 10 пациентов (1,9 %) в группе, получавшей схему TAC, и у 4 пациентов (0,8 %) в группе, получавшей схему FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия продолжается у 3 пациентов (0,6 %) в группе, получавшей схему TAC, и у 1 пациента (0,2 %) в группе, получавшей схему FAC. Со стороны сердца. В исследовании TAX316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе, получавшей схему TAC, и у 17 пациентов (2,3 %) из группы, получавшей лечение по схеме FAC, наблюдалась застойная сердечная недостаточность. За исключением одного больного, у всех пациентов в каждой группе через более чем 30 дней после окончания периода лечения диагностировалась застойная сердечная недостаточность. Два пациента из группы TAC и 4 пациентов из группы FAC умерли от сердечной недостаточности. В исследовании GEICAM 9805 из 3 пациентов (0,6 %) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 3 пациентов (0,6 %) в группе, которая лечилась по схеме FAC, зафиксирована сердечная недостаточность в течение периода наблюдения. В конце периода наблюдения (фактическая средняя продолжительность наблюдения – 10 лет и 5 месяцев) ни один пациент не имел хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе, которая лечилась по схеме TAC, однако 1 пациент в этой группе умер вследствие расширенной кардиомиопатии; ХСН наблюдалась у 1 пациента (0,2 %) в группе, которая лечилась по схеме FAC. Со стороны кожи и подкожной основы. В исследовании ТАХ316 алопеция, которая сохранялась в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, сообщалась у 687 из 744 (92,3 %) пациентов, получавших терапию ТАС, и у 645 из 736 (87,6 %) пациентов, которые лечились по схеме FAC. По завершении периода дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность дальнейшего наблюдения – 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациентов из группы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась в период лечения и сохранялась в течение дальнейшего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период дальнейшего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. Общие нарушения и осложнения в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, возникшие в период лечения и сохранявшиеся в период наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациентов в группе TAC (16,0 %) и у 23 из 736 пациентов в группе FAC (3,1 %). В конце периода наблюдения (фактическая медианная продолжительность наблюдения – 8 лет) отмечено сохранение периферических отеков у 19 пациентов из группы TAC (2,6 %) и у 4 пациентов из группы FAC (0,5 %). В исследовании TAX316 лимфатические отеки, возникшие в период лечения и сохранявшиеся в дальнейшем после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациентов группы TAC (1,5 %) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1 %). В конце периода наблюдения (фактическая медианная продолжительность наблюдения – 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациентов из группы TAC (0,8 %) и у 1 пациента из группы FAC (0,1 %). В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся после окончания химиотерапии, наблюдалась у 236 из 744 пациентов группы TAC (31,7 %) и у 180 из 736 пациентов группы FAC (24,5 %). В конце периода наблюдения (фактический медианный период наблюдения 8 лет) астения была у 29 пациентов группы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов группы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в период наблюдения у 4 больных (0,8 %) в группе TAC и у 2 пациентов (0,4 %) в группе FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев) этих отеков не было у пациентов (0 %) группы TAC, а случай периферических отеков был у 1 пациента (0,2 %) группы FAC. Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в период наблюдения у 5 пациентов (0,9 %) группы TAC и у 2 пациентов (0,4 %) группы FAC. В конце периода наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов (0,8 %) группы TAC и у 1 пациента (0,2 %) группы FAC. Наблюдалась астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в период наблюдения у 12 пациентов (2,3 %) группы TAC и у 4 пациентов (0,8 %) группы FAC. В конце наблюдения астения наблюдалась у 2 больных (0,4 %) группы TAC, а также у 2 пациентов (0,4 %) группы FAC. Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. После 10 лет дальнейшего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось. У ни одного пациента из всех групп лечения миелодиспластический синдром не диагностирован. Нейтропенические осложнения. Данные, приведённые далее в таблице, свидетельствуют о том, что частота развития нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтрофильных инфекций IV степени тяжести уменьшилась у пациентов, которые первыми получили профилактически Г-КСФ, до того как это стало обязательным в группе ТАС исследования GEICAM. Нейтрофильные осложнения у пациентов, получавших ТАС с предварительным профилактическим применением Г-КСФ и без него (GEICAM 9805) Без первичной профилактики с применением Г-КСФ (n=111) n (%) С первичной профилактикой с применением Г-КСФ (n=421) n (%) Нейтропения (IV степени) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильная нейтропения 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропеническая инфекция 14 (12,6) 21 (5) Нейтропеническая инфекция (III-IV степени тяжести) 2 (1,8) 5 (1,2) ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка. Инфекции и инвазии. Очень часто: нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %); нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %). Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %). Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %). Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение (G3/4 %). С стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %). Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 1 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4 %). Часто: высыпания с зудом (G3/4: 0,7 %); поражения ногтей (G3/4: 0,7 %); усиленное слущивание кожного эпителия (G3/4: 0 %). Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 19 %); лихорадка (G3/4: 2,3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1 %). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции возникали соответственно у 17,2 % и 13,5 % пациентов независимо от применения Г-КСФ. Вторичную профилактику с использованием Г-КСФ проводили у 19,3 % пациентов (10,7 % из циклов). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались, соответственно, у 12,1 % и 3,4 % пациентов, которые получали профилактически Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которые не получали профилактически Г-КСФ. ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи. · Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (ТАХ 323): Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было). Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%). Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/парosmia; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение. Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение; конъюнктивит. Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха. Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %). Со стороны сосудов. Часто: поражение вен (G3/4: 0,6 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: высыпания с зудом; сухость кожи; усиленное шелушение эпителия кожи (G3/4: 0,6 %). Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %). Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %); лихорадка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отеки. Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела. Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (ТАХ 324): Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: запор, нейтропенические инфекции. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %). Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4 %) фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности. Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 12 %). Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/парosmia (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %). Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит. Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %). Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда. Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %); запор (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %); высыпания с зудом. Часто: повышенная сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %). Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %); лихорадка (G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %); отеки (G 3/4: 1,2 %). Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела. Данные постмаркетингового наблюдения. Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Приём доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома. Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинские лимфомы, связанные с лечением доцетакселом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые ассоциируются с рецидивами первичных злокачественных новообразований. Были также сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодиспластическом синдроме (частота - нечасто) у пациентов, принимавших участие в ключевых клинических исследованиях по лечению рака молочной железы по схеме TAC. Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных. Были отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на доцетаксел у пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел. Со стороны нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают во время инфузии препарата. Со стороны органов зрения. Наблюдались очень редкие случаи преходящих нарушений зрения (вспышки, мигание света, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были обратимыми и проходили после прекращения инфузии. В единичных случаях сообщалось об усиленном слезотечении с конъюнктивитом или без него, вызванном обструкцией слёзных протоков, что приводило к чрезмерному слезотечению. У пациентов, получавших терапию доцетакселом, отмечались случаи кистовидного отёка макулы (КОМ). Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о единичных случаях развития ototoxicity, нарушения слуха и/или потери слуха. Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной. Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений. Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания лёгких, фиброза лёгких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита. Нарушения со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна). Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствия желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита иной этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко сообщали о случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко во время лечения доцетакселом возникали кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзематозный пустулез. В некоторых случаях развитию побочных явлений могли способствовать сопутствующие факторы. На фоне применения доцетаксела были также сообщения о развитии склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщали о случаях стойкой алопеции. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщали о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Примерно у 20 % таких случаев не сопровождались факторами риска развития острой почечной недостаточности, как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств и желудочно-кишечные расстройства. Общие нарушения и осложнения в месте введения. Сообщали о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Наблюдалась реакция в месте введения инъекции (повторная кожная реакция в месте предшествующей экстравазации после введения доцетаксела в другое место) в месте предшествующей экстравазации (частота неизвестна). Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отёка лёгких. Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированных с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия – при расстройствах желудочно-кишечного тракта, особенно при диарее. Со стороны опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Несовместимость. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном флаконе (кроме 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида).

По 2 мл (20 мг) или 8 мл (80 мг), или 16 мл (160 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» (отпускается по рецепту врача), но вы не прислали текст инструкции — только эти два слова. Пришлите, пожалуйста, полный фрагмент инструкции для перевода с украинского на русский, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ FAREVA Unterach GmbH (полный цикл производства) ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ EBEWE Pharma Ges . m . b . H . Nfg . KG (выпуск серии)

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.