Доцетаксел Амакса 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Доцетаксел Амакса Docetaxel Amaxa

действующее вещество: доцетаксел; 1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела; вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный, кислота лимонная (Е 330).

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Доцетаксел Амакса является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов. Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть в клетках, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также клеток недавно удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакса достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Абсорбция. Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20–115 мг/м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа, соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры. Распределение. После применения дозы 100 мг/м 2, которая вводилась инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили, соответственно, 21 л/м 2/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95 %. Выведение. С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом – 75 % количества введенного радиоизотопа. Примерно 80 % радиоизотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде. Особые группы пациентов Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень похожи на полученные во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. Нарушение функции печени. У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы в ≥2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет. Комбинированная терапия. Доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Сопутствующее применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств. Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридина). Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применявшегося в комбинации с цисплатином, был подобен тому, что наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен тому, что наблюдался при монотерапии цисплатином. Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из данных лекарственных средств. Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Клинические характеристики.

Рак молочной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с: • операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов; • операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию необходимо проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию данного заболевания. Доцетаксел Амакса как монотерапия предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующие средства. Доцетаксел Амакса в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Доцетаксел Амакса в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин. Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел Амакса предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предшествующая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы. Доцетаксел Амакса в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Рак головы и шеи. Доцетаксел Амакса в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местнораспространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, назначаемых в комбинации с доцетакселом. Особые меры безопасности. Доцетаксел Амакса является антинеопластическим веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой. Подготовка к внутривенному введению. Приготовление раствора для инфузий НЕ ПРИМЕНЯТЬ другие лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством. Доцетаксел Амакса, концентрат для раствора для инфузий, НЕ ТРЕБУЕТ разведения растворителем и сразу готов для добавления к инфузионному раствору. Каждый флакон предназначен для однократного использования и должен быть использован немедленно. Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием коробки с Доцетакселом Амакса, концентратом для раствора для инфузий, должны постоять в течение 5 минут при температуре 20–25 ° С. Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакса. Необходимое количество доцетаксела асептически извлекают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра. Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, содержащую 5 % раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9 %) раствор хлорида натрия для инфузий. Если требуемая доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл. Покачивающими движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона. Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8 часов при температуре ниже 25 ° С, включая один час продолжительности инфузии. Хотя время контакта очень короткое, как меры предосторожности рекомендуются исключительно ПВХ-трубки и средства введения. Как и все парентеральные препараты, Доцетаксел Амакса необходимо визуально осмотреть перед использованием. Растворы, содержащие загрязнения или осадок, следует утилизировать. Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может изменить действие других лекарственных средств. Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются под действием цитохрома Р450-3A (могут ингибировать фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В результате необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия. При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься в результате замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) необходимо гарантировать тщательное клиническое наблюдение. Во время применения мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Фармакокинетические свойства доцетаксела при наличии преднизона изучались с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось какого-либо значимого влияния преднизона на фармакокинетические показатели доцетаксела. Доцетаксел Амакса демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (>95 %). Хотя потенциальное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми лекарственными средствами формально не изучалось, взаимодействие in vitro с препаратами, которые демонстрируют высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияло негативно на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксина. Сопутствующее применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был примерно на 50 % больше величин, о которых ранее сообщали при применении карбоплатина в качестве монотерапии.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно проводить премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероидов, таких как дексаметазон, в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гематологические изменения при применении препарата. Нейтропения – наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении может быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. Всем пациентам, принимающим доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм 3 в течение 7 дней и более), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, получающие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). За состоянием пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Рекомендовано применять с осторожностью пациентам с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большинство таких случаев наблюдалось в течение первого или второго цикла химиотерапии доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время и могут привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует внимательно наблюдать на предмет ранних признаков серьезных случаев гастротоксичности (см. разделы «Особенности применения» (подраздел «Гематологические изменения при применении препарата»), «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Не допускается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитакселу, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетакселу, включая более тяжелые проявления. Состояние таких пациентов следует мониторировать в начале терапии доцетакселом. Реакции со стороны кожи. Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, обусловливавших необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела. Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального выпота, перикардиального выпота и асцита. Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м 2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости. В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, ассоциированные с повышенными уровнями щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и билирубина – более ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, препарат вообще не следует применять этой категории пациентов, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет. Пациенты с нарушениями функции почек. Нет данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Нервная система. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кардиотоксическое действие. Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержавшей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечно-сосудистой системы до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функций сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции трастузумаба. Сообщалось о желудочковых аритмиях, включая желудочковые тахикардии (иногда с летальными исходами) у пациентов, которые лечились комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку до начала лечения. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести незамедлительное и полное офтальмологическое обследование. При диагностировании КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Второе первичное злокачественное новообразование. Сообщалось о случаях возникновения второго первичного злокачественного новообразования при комбинированном применении доцетаксела с противоопухолевой терапией, для которой известна связь с возникновением второго первичного злокачественного новообразования. Второе первичное злокачественное новообразование (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможного развития второго первичного злокачественного новообразования (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухолей. Сообщалось о синдроме лизиса опухолей при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуется перед началом лечения. Другие предостережения. Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам на протяжении всего периода лечения, а для мужчин после прекращения терапии еще в течение как минимум 6 месяцев (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения при применении в адъювантной терапии рака молочной железы. Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в процессе последующего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явлений по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Предостережения относительно применения при адъювантной терапии рака молочной железы. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют. Предостережения относительно применения при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Предостережения относительно применения при гормоночувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недель в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов были в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (как минимум на 10 % чаще). Предостережения относительно применения при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4 пациентов – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов старшего возраста была выше, чем у пациентов младшего возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали следующие побочные реакции (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF необходимо обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста. Предостережения относительно вспомогательных веществ. Данное лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лекарственного средства; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и взрослым пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Доцетаксел может причинить вред плоду при применении беременным женщинам, поэтому препарат не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует крайняя необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, получающим доцетаксел, рекомендуется предотвращать беременность, а в случае ее наступления следует немедленно сообщить врачу. Эффективные методы контрацепции необходимо использовать на протяжении всего периода лечения. Фертильность. В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность подопытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения. Кормление грудью. Доцетаксел является липофильной субстанцией, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Количество спирта, содержащегося в доцетакселе, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии содержания спирта в лекарственном средстве и побочных эффектов этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также не рекомендовать им управлять автотранспортом или другими механизмами, если у них возникают эти побочные реакции во время лечения.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии (см. раздел «Особые меры безопасности»). Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для лечения метастатического устойчивого к кастрации рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически принимать Г-КСФ. Доцетаксел Амакса вводится инфузионно в течение 1 часа каждые 3 недель. Рак молочной железы. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недель в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2). Доцетаксел применяют каждые 3 недель в рекомендуемой дозе 100 мг/м 2 в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В случае если пациент хорошо перенес предыдущую дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировании и введении трастузумаба смотрите «Общую характеристику лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недель; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м 2 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после приема пищи) в течение 2 недель с последующим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела следует обратиться к «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, сразу после чего вводится цисплатин (75 мг/м 2) в течение 30–60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2. Рак простаты. Метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. раздел «Фармакодинамика»). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально 2 раза в сутки. Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата назначают только в 1-й день), сразу после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2 в сутки), которую продолжают непрерывно в течение 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недель. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиеметическими (противорвотными) средствами и соответствующую гидратацию (употребление достаточного количества жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Рак головы и шеи. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиеметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать Г-КСФ. Всем пациентам, получавшим лечение доцетакселом в процессе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324, профилактически вводили антибиотики. • Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323). Для индукционного лечения неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1–3 часов, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м 2 в сутки путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недель в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию. • Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространенной СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, вводимая инфузионно в течение 1 часа; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг/м 2 инфузионно в течение 0,5–3 часов с последующей непрерывной инфузией, с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 в сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недель в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиолучевую терапию. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции. Коррекция дозы во время лечения. Общие принципы. Доцетаксел Амакса необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток/мм 3. Пациентам, у которых на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм 3 в течение более 1 недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м 2, лечение необходимо прекратить. Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых возникает фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов, у которых возникает стоматит 3 или 4 степени тяжести, дозу необходимо снизить до 60 мг/м 2. В комбинации с цисплатином. Пациентам, получавшим начальную дозу доцетаксела 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и у которых наименьший уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составлял <25000 клеток/мм 3, а также пациентам, имеющим фебрильную нейтропению, или пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности дозу доцетаксела при последующих курсах химиотерапии необходимо уменьшить до 65 мг/м 2. Для коррекции доз цисплатина необходимо смотреть инструкцию цисплатина. В комбинации с капецитабином. Для коррекции доз капецитабина необходимо смотреть инструкцию капецитабина. • Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, сохраняющаяся до следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до снижения токсичности до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов. • Пациентам с проявлениями токсичности II степени повторно или с первым выявлением токсичности III степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до снижения токсичности до 0–I степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м 2. • При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела. Для коррекции дозы трастузумаба необходимо смотреть инструкцию трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Если, несмотря на применение Г-КСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связанная с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо снизить с 75 до 60 мг/м 2. При дальнейшем появлении случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо снизить с 60 до 45 мг/м 2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо снизить с 75 до 60 мг/м 2. Пациентам не следует назначать последующие циклы терапии доцетакселом, пока уровень нейтрофилов не восстановится до >1500 клеток/мм 3, а количество тромбоцитов не достигнет уровня >100000 клеток/мм 3. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение необходимо прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 1 Коррекция рекомендуемых доз в случае проявлений токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) Проявления токсичности Коррекция доз Диарея III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея IV степени тяжести Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: прекратить лечение. Стоматит/мукозит III степени тяжести Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20 %. Второй эпизод: прекратить введение только 5-ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит/мукозит IV степени тяжести Первый эпизод: прекратить введение только 5-ФУ во всех последующих циклах. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции. В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м 2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (>ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости. В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающиеся повышенными уровнями щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и билирубина – более ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени нет. Пациенты пожилого возраста. Учитывая данные фармакокинетических исследований, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации с капецитабином для лечения пациентов в возрасте от 60 лет рекомендовано снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Доцетаксел Амакса не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности применения препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность применения доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до настоящего времени не установлены. Соответствующее применение доцетаксела для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака желудка, рака головы и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки II и III типов, у пациентов детского возраста отсутствует.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение и тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных реакций. Прежде всего предполагается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту как можно скорее следует ввести терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические меры.

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний. Побочные реакции, связь которых с доцетакселом возможна или вероятна, наблюдались у: · 1312 и 121 пациента, получавших 100 мг/м 2 и 75 мг/м 2 доцетаксела в виде монотерапии соответственно; · 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином; · 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином; · 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом; · 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином; · 332 пациента (ТАХ 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); · 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); · 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках III фазы исследования и 79 пациентов из части исследования в рамках II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); · 174 и 251 пациента с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); · 545 пациентов (исследование STAMPEDE), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ. Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 = G3; степень выраженности 3–4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), символов кодирования для словаря терминов побочных реакций COSTART и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции были представлены в порядке уменьшения тяжести. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм 3) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных реакций, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных реакций (40 % против 31 %) и частоту побочных реакций IV степени (34 % против 23 %). Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком молочной железы, у которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в инструкции капецитабина. Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные реакции, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые как минимум на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценивания CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций). При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеуказанные побочные реакции. Нарушения иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение сдавления в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Серьезные нарушения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом. Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата. Случаи задержки жидкости в организме включали такие реакции, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этой побочной реакции, и по степени ее выраженности (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 2 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м 2 Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %, включая сепсис и пневмонию, летальные в 1,7 % случаев) Инфекции, связанные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения Тромбоцитопения (G4: 0,2 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,7 %) Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Одышка (тяжелая: 2,7 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %) Запор (тяжелый: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %) Эзофагит (тяжелый: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); изменения ногтевых пластинок (тяжелые: 2,6 %) Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (тяжелая: 1,4 %) Артралгия Общие нарушения и местные реакции Задержка жидкости (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %) Результаты исследований G3/4 повышенный уровень билирубина в крови (<5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (<3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<2 %) Нарушения крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени. Нарушения нервной системы. Известны данные об обратимости поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев. Нарушения кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток. Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составила более 1000 мг/м 2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости составило 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м 2) у пациентов, проходивших премедикацию, по сравнению с пациентами, не проходившими премедикацию (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м 2); однако сообщалось о случаях задержки жидкости у некоторых пациентов на ранних этапах терапии. Таблица 3 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность (кроме тяжелой) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %) Со стороны сердца Аритмия (кроме тяжелой) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %) Запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %) Поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль Результаты исследований G3/4 повышенный уровень билирубина в крови (<2 %) Таблица 4 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %) Со стороны сердца Сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль Местные реакции после введения препарата Результаты исследований G3/4 повышенный уровень билирубина в крови (<2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5 %) G3/4 повышенный уровень АСТ (<1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<1 %) Таблица 5 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,7 %) Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %) Запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (тяжелая: 0,5 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %) Местные реакции после введения препарата; боль Результаты исследований G3/4 повышенный уровень билирубина в крови (2,1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %) G3/4 повышенный уровень АСТ (0,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %) Таблица 6 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 100 мг/м 2 в комбинации с трастузумабом Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия Со стороны психики Бессонница Со стороны нервной системы Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия Со стороны органов зрения Слезотечение; конъюнктивит Со стороны сердца Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Лимфедема Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Носовые кровотечения; фаринголярингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; эритема; высыпания; поражения ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине Общие нарушения и местные реакции Астения; периферический отек; лихорадка; утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб Летаргия Результаты исследований Увеличение массы тела Нарушения крови и лимфатической системы. Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом). Нарушения сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предшествующих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов. Таблица 7 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с капецитабином Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: <1 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %) Тромбоцитопения (G3/4: 3 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита Обезвоживание (G3/4: 2 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия (G3/4: <1 %); парестезия (G3/4: <1 %) Головокружение; головная боль (G3/4: <1 %); периферическая нейропатия Со стороны органов зрения Слезотечение Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Фаринголярингеальная боль (G3/4: 2 %) Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: <1 %); носовые кровотечения (G3/4: <1 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия Боль в верхних отделах живота; сухость во рту Со стороны кожи и подкожной клетчатки Ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %) Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: <1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %) Боль в конечностях (G3/4: <1 %); боль в спине (G3/4: 1 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5 %); периферический отек (G3/4: 1 %) Летаргия; боль Результаты исследований Увеличение массы тела; повышенный уровень билирубина в крови (G3/4: 9 %) Таблица 8 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии метастатического устойчивого к кастрации рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %) Тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 0,6 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %) Со стороны органов зрения Слезотечение (G3/4: 0,6 %) Со стороны сердца Нарушение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %) Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было) Высыпания с шелушением (G3/4: 0,3 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %) Общие нарушения и местные реакции Повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %) Таблица 9 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE) Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 12 %); анемия; фебрильная нейтропения (G3/4: 15 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1 %) Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет (G3/4: 1 %) Метаболические и нутритивные нарушения Потеря аппетита Со стороны психики Бессонница (G3: 1 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (≥G3: 2 %) а ; головная боль Головокружение Со стороны органов зрения Нечеткость зрения Со стороны сердца Гипотензия (G3: 0 %) Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка (G3: 1 %); кашель (G3: 0 %); инфекции верхних дыхательных путей (G3: 1 %) Фарингит (G3: 0 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея (G3: 3 %); стоматит (G3: 0 %); запор (G3: 0 %); тошнота (G3: 1 %); диспепсия; боль в животе (G3: 0 %); метеоризм Рвота (G3: 1 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3: 3 %) а ; изменения ногтей (G3: 1 %) Высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и реакции в месте введения Летаргия (G3/4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3/4: 0 %); астения (G3: 0 %); задержка жидкости в организме Лихорадка (G3: 1 %); кандидоз ротовой полости; гипокальциемия (G3: 0 %); гипофосфатемия (G3/4: 1 %); гипокалиемия (G3: 0 %) а из исследования GETUG AFU15 Таблица 10 Побочные реакции, зарегистрированные при адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805) лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом – объединенные данные Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: нет данных) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 1,5 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: <0,1 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %) Синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %) Со стороны органов зрения Конъюнктивит (G3/4: <0,1 %) Слезотечение (G3/4: <0,1 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,2 %) Со стороны сосудов Приливы (G3/4: 0,5 %) Артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %) Лимфедема (G3/4: 0 %) Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель (G3/4: 0 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %) Боль в животе (G3/4: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (стойкая: <3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %) Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Аменорея (G3/4: нет данных) Общие нарушения и местные реакции Астения (G3/4: 10,0 %); гипертермия (G3/4: нет данных); периферические отеки (G3/4: 0,2 %) Результаты исследований Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %) Нарушения нервной системы. В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11,3 %) и у 15 пациентов в группе применения схемы FAC (комбинация 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида) (2 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,3 %). В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения ТАС (1,9 %) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %). Нарушения сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациентов в группе применения схемы TAC и 4 пациентов в группе применения схемы FAC умерли от сердечной недостаточности. В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 10 лет и 5 месяцев) ЗСН не наблюдалась у пациентов в группе применения схемы ТАС и наблюдалась у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %). Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла от дилатационной кардиомиопатии. Нарушения кожи и подкожной клетчатки. В исследовании ТАХ 316 алопеция, продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов (92,3 %) в группе применения схемы ТАС и у 645 из 736 пациентов (87,6 %) в группе применения схемы FAC. В конце послетерапевтического исследования (фактическая средняя продолжительность послетерапевтического исследования составила 8 лет) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся во время химиотерапии и продолжавшаяся после завершения химиотерапии, была зарегистрирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациентов (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациентов (5,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %). Нарушения репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании ТАХ 316 аменорея, начавшаяся во время периода лечения и продолжавшаяся после завершения химиотерапии, наблюдалась у 202 пациентов из 744 в группе применения схемы ТАС (27,2 %) и у 125 пациентов из 736 в группе применения схемы FAC (17,0 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) аменорея наблюдалась у 121 пациентки из 744 в группе применения схемы ТАС (16,3 %) и у 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11,7 %). В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась во время и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,4 %) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1,0 %). В конце послетерапевтического исследования (фактическая средняя продолжительность послетерапевтического исследования составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8 %). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. В исследовании ТАХ 316 сообщалось о периферическом отеке, продолжавшемся после завершения химиотерапии, у 119 пациентов из 744 в группе применения ТАС (16,0 %) и у 23 пациентов из 736 в группе применения FAC (3,1 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2,6 %) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,5 %). В исследовании TAX 316 сообщалось о лимфатическом отеке, начавшемся во время лечения и сохранявшемся в период последующего наблюдения, у 11 пациентов из 744 в группе применения ТАС (1,5 %) и у 1 пациента из 736 в группе применения FAC (0,1 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) лимфатический отек наблюдался у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,1 %). В исследовании ТАХ 316 о астении, начавшейся во время лечения и сохранявшейся в период последующего наблюдения, сообщалось у 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31,7 %) и у 180 пациентов из 736 в группе применения FAC (24,5 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферическом отеке, начавшемся во время лечения и сохранявшемся в период последующего наблюдения, у 4 пациентов в группе применения ТАС (0,8 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4 %). В конце последующего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 10 лет и 5 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %) и не был выявлен у пациентов в группе применения схемы ТАС (0 %). Лимфатический отек, начавшийся во время лечения и сохранявшийся в период последующего наблюдения, был выявлен у 5 пациентов в группе применения ТАС (0,9 %) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4 %). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8 %) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2 %). Астения, начавшаяся во время лечения и сохранявшаяся в период последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2,3 %) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8 %). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,4 %) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,4 %). Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 (0,4 %) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1 %) пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0,1 %) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0,1 %) умерли от острого миелобластного лейкоза (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составила 8 лет). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 (0,3 %) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1 %) пациентов в группе применения схемы FAC. После 10 лет последующего наблюдения у 1 из 532 (0,2 %) пациентов в группе ТАС в процессе исследования GEICAM 9805 возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов группы FAC. Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностировано миелодиспластического синдрома. Нейтропенические осложнения. В таблице 11 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследование GEICAM). Таблица 11 Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших ТАС с или без обязательной профилактики Г-КСФ (исследование GEICAM 9805) Осложнение Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%) С первичной профилактикой Г-КСФ (n = 421) n (%) Нейтропения (степень IV) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильная нейтропения 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропеническая инфекция 14 (12,6) 21 (5,0) Нейтропеническая инфекция (степень тяжести III/IV) 2 (1,8) 5 (1,2) Таблица 12 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Класс систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %) Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (G3/4: 20,9 %); нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 11,7 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %) Головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %) Со стороны органов зрения Слезотечение (G3/4: 0 %) Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха (G3/4: 0 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 1,0 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея (G3/4: 19,7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %) Запоры (G3/4: 1,0 %); боль в животе (G3/4: 1,0 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 4,0 %) Высыпания с зудом (G3/4: 0,7 %); поражения ногтей (G3/4: 0,7 %); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %) Общие нарушения и местные реакции Летаргия (G3/4: 19,0 %); лихорадка (G3/4: 2,3 %); задержка жидкости (тяжелая/опасная для жизни: 1 %) Нарушения крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, если не учитывать, применялся ли Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таблица 13 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакса в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом · Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323) Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 0,6 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %) Головокружение Со стороны органов зрения Слезотечение; конъюнктивит Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха Со стороны сердца Ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %) Аритмия (G3/4: 0,6 %) Со стороны сосудов Поражение вен (G3/4: 0,6 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %) Запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 10,9 %); высыпания с зудом; сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,6 %) Общие нарушения и местные реакции Летаргия (G3/4: 3,4 %); лихорадка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отеки Результаты исследований Увеличение массы тела · Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324) Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %) Нейтропенические инфекции Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) Боль, вызванная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 12,0 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %) Головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %) Со стороны органов зрения Слезотечение Конъюнктивит Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха (G3/4: 1,2 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 2,0 %) Ишемия миокарда Со стороны сосудов Поражение вен Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %); запор (G3/4: 0,4 %) Диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 4,0 %); высыпания с зудом Сухость кожи; десквамация Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,4 %) Общие нарушения и местные реакции Летаргия (G3/4: 4,0 %); лихорадка (G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %); отек (G3/4: 1,2 %) Результаты исследований Снижение массы тела Увеличение массы тела Постмаркетинговый опыт Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). Применение доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами с известным потенциалом в отношении других одновременных злокачественных новообразований было связано со случаями таких одновременных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому. Сообщалось о случаях развития острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (нечасто) в опорном клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение по схеме ТАС. Нарушения крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанного с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Нарушения иммунной системы. Зарегистрированы сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, которые в анамнезе имеют проявления гиперчувствительности к паклитакселу. Нарушения нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают во время инфузии лекарственного средства. Нарушения органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях временных нарушений зрения (вспышки, мелькание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшихся вследствие обструкции слезного протока и обусловливавших усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы (КОМ). Нарушения органов слуха и равновесия. Зарегистрированы редкие случаи ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха. Нарушения сердца. Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда. Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом. Нарушения сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений. Нарушения респираторной системы, грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита. Нарушения пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты и нейтропенические энтероколиты с потенциально летальным исходом (частота неизвестна). Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания вследствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколиты и гастроинтестинальные перфорации. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника. Гепатобилиарные нарушения. Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, преимущественно у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения кожи и подкожной ткани. Очень редко во время лечения доцетакселом были зарегистрированы системная красная волчанка и случаи тяжелых кожных побочных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Иногда развитие этих побочных реакций могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Зафиксированы случаи стойкой алопеции (частота неизвестна). Нарушения почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражении почек. Примерно у 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства. Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции. Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетаксела в другом месте) на месте предыдущего введения (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких. Метаболические и нутритивные нарушения. Поступали сообщения о нарушениях электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна). Нарушения опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Запечатанный флакон хранится 2 года. После вскрытия флакона. Флакон предназначен для однократного использования. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за время и условия его хранения отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С. Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 ° С. После добавления препарата в раствор для инфузий. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за время и условия его хранения отвечает пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С, если разведение не проводилось в контролируемых проверенных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 ° С и в течение 8 часов при температуре 25 ° С. Раствор для инфузий является высоконасыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае кристаллизации раствор нельзя использовать, его необходимо утилизировать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 1 мл, 4 мл или 8 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany. Заявитель. Амакса Лтд/Amaxa Ltd. Местонахождение заявителя. 31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW 1 P 4 FE, United Kingdom.