Доцетаксел Аккорд 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Доцетаксел Аккорд (Docetaxel Accord)

действующее вещество: доцетаксел; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетаксела; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, полисорбат 80.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета практически без механических включений.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Растительные алкалоиды и другие натуральные продукты. Таксаны. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Механизм действия: Доцетаксел — антинеопластический препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов. Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Фармакодинамические эффекты: Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток недавно удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность: Рак молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия. Пациенты с операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов (TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ³ 80 %. После стратификации по количеству поражённых лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентка была рандомизирована в две группы: для получения 75 мг/м² 2 доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² 2 доксорубицина и 500 мг/м² 2 циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² 2 доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² 2 фторурацила и 500 мг/м² 2 циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы применялись один раз каждые 3 недель в течение 6 циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, все остальные лекарственные средства вводили внутривенно болюсно в первый день. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) применяли как вторичную профилактику пациентам, у которых была осложнённая нейтропения (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или инфекция). Пациенты группы TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином 500 мг перорально 2 раз в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла, или эквивалент. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациенты с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестерона получали тамоксифен в дозе 20 мг ежедневно в течение 5 лет. Адъювантная лучевая терапия была назначена в соответствии с рекомендациями, действующими в учреждениях-участниках, и была назначена 69 % пациентам, получавшим TAC, и 72 % пациентам, получавшим FAC. Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 лет после даты, когда была набрана половина выборки. Второй промежуточный анализ проводился после того, как были зарегистрированы 400 случаев безрецидивной выживаемости (БРВ), что привело к среднему периоду наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ проводили, когда все пациенты достигли своего 10-летнего наблюдения (если у них не было случая БРВ или они были потеряны для наблюдения раньше). БРВ была первичной конечной точкой эффективности, а общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой эффективности. Окончательный анализ проводился с фактическим средним периодом наблюдения 96 месяцев. Была продемонстрирована значительно более длительная БРВ для группы TAC по сравнению с группой FAC. Частота рецидивов через 10 лет была снижена у пациентов, получавших TAC, по сравнению с теми, кто получал FAC (39 % против 45 % соответственно), то есть абсолютное снижение риска на 6 % (p = 0,0043). Общая выживаемость через 10 лет также была значительно увеличена при TAC по сравнению с FAC (76 % против 69 % соответственно), то есть абсолютное снижение риска смерти на 7 % (p = 0,002). Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлов. В целом результаты исследования демонстрируют положительное соотношение пользы и риска для TAC по сравнению с FAC. Были проанализированы подгруппы пациентов, получавших TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами. Таблица 1 Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316) Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость Подгруппа пациентов Количество пациентов Коэффициент риска* 95 % доверительный интервал (ДИ) p Отношение рисков *(ОР) 95 % ДИ p Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами: всего 1‑3 4+ 745 467 278 0,80 0,72 0,87 0,68‑0,93 0,58‑0,91 0,70‑1,09 0,0043 0,0047 0,2290 0,74 0,62 0,87 0,61‑0,90 0,46‑0,82 0,67‑1,12 0,0020 0,0008 0,2746 *Отношение рисков менее 1 указывает на то, что использование схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, чем использование схемы терапии FAC. Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, подлежащие химиотерапии (GEICAM 9805). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, подтверждают целесообразность применения доцетаксела для адъювантного лечения пациентов с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым можно применять химиотерапию. 1060 пациентов были рандомизированы для приема либо доцетаксела 75 мг/м 2 через 1 часа после доксорубицина 50 мг/м 2 и циклофосфамида 500 мг/м 2 (539 пациентов в группе TAC), либо доксорубицина 50 мг/м 2 с последующим применением фторурацила 500 мг/м 2 и циклофосфамида 500 мг/м 2 (521 пациент в группе FAC), в качестве адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива в соответствии с критериями Консенсусной конференции в Сент-Галлене в 1998 году (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма / гистологической дифференцировки (2–3 степень), и/или возраст до 35 лет). Обе схемы использовали один раз каждые 3 недель в течение 6 циклов. Доцетаксел вводили в виде 1-часовой инфузии, все остальные лекарственные средства вводили внутривенно в день 1 каждые 3 недель. Первичная профилактика Г-КСФ была сделана обязательной в группе TAC после того, как 230 пациентов были рандомизированы. Частота нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была снижена у пациентов, получавших первичную профилактику Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантную лучевую терапию проводили в соответствии с рекомендациями учреждений-участников и получали 57,3 % пациентов, получавших TAC, и 51,2 % пациентов, получавших FAC. Было выполнено один первичный анализ и один анализ на основании обновлённых данных. Первичный анализ выполнялся тогда, когда у всех пациенток продолжительность дальнейшего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основании обновлённых данных был проведён, когда все пациентки выполнили свои визиты по окончании 10 лет дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого до этого было зарегистрировано случай БРВ или кто был утерян для дальнейшего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была БРВ, вторичной конечной точкой эффективности – ОВ. По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо продолжительнее, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93, р = 0,01). По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, however также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC. По результатам дальнейшего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, ОВ в группе TAC также была продолжительнее, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,76 %, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако разница ОВ не была значимо отличной между этими двумя группами пациенток. За результатами последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (ОР 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32). После 8 лет последующего наблюдения уровень выживаемости составил 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а после 10 лет последующего наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC. Позитивное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC осталось неизменным. В рамках первичного анализа (по результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определенными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2). Таблица 2 Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805) Безрецидивная выживаемость Подгруппа пациентов Количество пациентов в группе TAC Отношение рисков (ОР)* 95 % ДИ Всего 539 0,68 0,49–0,93 Возрастная категория 1 < 50 лет 260 0,67 0,43–1,05 ≥ 50 лет 279 0,67 0,43–1,05 Возрастная категория 2 < 35 лет 42 0,31 0,11–0,89 ≥ 35 лет 497 0,73 0,52–1,01 Статус экспрессии гормональных рецепторов Негативный 195 0,7 0,45–1,1 Позитивный 344 0,62 0,4–0,97 Размер опухоли £ 2 см 285 0,69 0,43–1,1 > 2 см 254 0,68 0,45–1,04 Степень гистологической дифференцировки Степень 1 (в том числе неизвестная степень) 64 0,79 0,24–2,6 Степень 2 216 0,77 0,46–1,3 Степень 3 259 0,59 0,39–0,9 Менопаузальный статус Пременопауза 285 0,64 0,40–1 Постменопауза 254 0,72 0,47–1,12 *Отношение рисков (TAC/FAC) меньше 1 указывает на то, что использование схемы терапии TAC было ассоциировано с большей продолжительностью безрецидивной выживаемости, чем использование схемы терапии FAC. Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3. Таблица 3 Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, которые соответствуют критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805) Подгруппы TAC (n=539) FAC (n=521) Отношение рисков (TAC/FAC) (95 % ДИ) р Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапии a Да 18/214 (8,4 %) 26/227 (11,5 %) 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 Нет 48/325 (14,8 %) 69/294 (23,5 %) 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 TAC = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. FAC = 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. ДИ = доверительный интервал; ER = рецептор эстрогена. PR = рецептор прогестерона. а Отсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см. Расчетное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения в качестве нормы. Доцетаксел как монотерапия Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы, в которых участвовали пациентки с метастатическим раком молочной железы – 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, – которые получали доцетаксел в рекомендуемой дозе и по рекомендуемой схеме применения, то есть по 100 мг/м 2 каждые 3 недель. У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксел сравнивался с доксорубицином (75 мг/м 2 каждые 3 недель). Не влияя на общую выживаемость (продолжительность которой составляла 15 месяцев в группе применения доцетаксела по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетаксела по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), принимавших доцетаксел, лекарственное средство отменили из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), принимавших доксорубицин, лекарственное средство отменили из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая сердечной недостаточности с летальным исходом). У пациенток, у которых терапия антрациклинами оказалась неэффективной, доцетаксел сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м 2 каждые 6 недель и 6 мг/м 2 каждые 3 недели). Доцетаксел повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01). В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетаксела соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»). Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселом и паклитакселом в лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предшествующая терапия которых включала антрациклин. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии использовали каждые 3 недели. Не влияя на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксел увеличивал медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03). В группе монотерапии доцетакселом наблюдалось больше побочных реакций III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселом (23,0 %). Доцетаксел в комбинации с доксорубицином Было проведено одно крупное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим заболеванием, ранее не получавших лечения, с применением доксорубицина (50 мг/м 2 ) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м 2 ) (группа AT) против доксорубицина (60 мг/м 2 ) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м 2 ) (группа АС). Обе схемы использовались в день 1 каждые 3 недели. • Время до прогрессирования (ВДП) было значительно длиннее в группе AT по сравнению с группой AC, p = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4-42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4-36,0) в группе АС. • Общая частота ответа (ОЧО) была значительно выше в группе AT по сравнению с группой AC, p = 0,009. ОЧО составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8-65,9) в группе АТ против 46,5 % (95 % ДИ: 39,8-53,2) в группе АС. В этом исследовании в группе АТ чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ³ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ³ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть в результате токсических реакций на лекарственное средство наступила у 1 пациента в группе АТ (из-за застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 – из-за септического шока, у 3 – из-за застойной сердечной недостаточности). Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был схожим в обеих группах и оставался стабильным как в период лечения, так и на протяжении последующего наблюдения. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом Доцетаксел в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались сверхэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастатической опухоли. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетаксела (100 мг/м 2) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли предварительно адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена сверхэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95 % пациенток, принявших участие в исследовании, имели сверхэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные по эффективности обобщены в таблице 4. Таблица 4 Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселом в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба Параметр Доцетаксел плюс трастузумаб 1 (n = 92) Доцетаксел 1 (n = 94) Частота ответа на лечение (95 % ДИ) 61 % (50‑71) 34 % (25‑45) Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцев) (95 % ДИ) 11,4 (9,2‑15,0) 5,1 (4,4‑6,2) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) 10,6 (7,6‑12,9) 5,7 (5,0‑6,5) Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) 30,52 (26,8‑ne) 22,12 (17,6‑28,9) ВБП – время до прогрессирования заболевания; НО – показатель невозможно оценить или его ещё не достигнуто. 1 Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat). 2 Рассчитанная медиана выживаемости. Доцетаксел в комбинации с капецитабином Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела как монотерапии (100 мг/м 2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе получения доцетаксела в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более длительным в группе получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом).

Немелкоклеточный рак легкого

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без неё

В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м 2, были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16 %). По сравнению с пациентами в группе НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м 2), принимали меньше наркотических анальгетиков (р < 0,01), ненаркотических анальгетиков (р < 0,01), других лекарственных средств, применявшихся в связи с этим заболеванием (р = 0,06), и лучевой терапии (р < 0,01). Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежавших оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию составила 26,1 недели. Доцетаксел в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не проходивших химиотерапию

В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) IIIB или IV стадии и индексом KPS 70 % или выше, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недель доцетаксела (Т) 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м 2 в течение 30–60 минут (схема лечения TCis); или для получения каждые 3 недель доцетаксела 75 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорельбина (V) 25 мг/м 2 в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м 2 в 1-й день каждого цикла лечения, которые повторялись каждые 4 недель (схема лечения VCis). Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5. Таблица 5 Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ IIIB или IV стадии доцетакселом в комбинации с цисплатином (схема TCis) или винорельбином в комбинации с цисплатином (схема VCis) TCis (n = 408) VCis (n = 404) Статистический анализ Общая выживаемость (первичная конечная точка): средняя выживаемость (месяцы) 1‑летняя выживаемость (%) 2‑летняя выживаемость (%) 11,3 46 21 10,1 41 14 Отношение рисков : 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]* Разница между группами лечения : 5,4 % [95 % ДИ: ‑1,1; 12,0] Разница между группами лечения : 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3] Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели) 22,0 23,0 Отношение рисков : 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216] Общая частота ответа на терапию (%) 31,6 24,5 Разница между группами лечения : 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5] *Данные, скорректированные для множественных сравнений, содержат поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение) и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке. Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака легких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, определенные для первичных конечных точек. Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по меньшей мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможным . Рак предстательной железы Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (TAX 327). Всего 1006 пациентов с KPS ≥ 60 были рандомизированы в следующие группы лечения: • Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 10 циклов. • Доцетаксел 30 мг/м² 2 еженедельно в течение первых 5 недель в 6-недельном цикле в течение 5 циклов. • Митоксантрон 12 мг/м² 2 каждые 3 недель в течение 10 циклов. Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг 2 раза в сутки. У пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недель, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, принимавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой, суммированы в таблице 6. Таблица 6 Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м² 2 каждые 3 недель, доцетакселом в дозе 30 мг/м² 2 еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м² 2 каждые 3 недель Конечная точка Доцетаксел каждые 3 недель Доцетаксел каждую неделю Митоксантрон каждые 3 недель Количество пациентов Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ Отношение рисков 95 % ДИ значение p†* 335 18,9 (17,0‑21,2) 0,761 (0,619‑0,936) 0,0094 334 17,4 (15,7‑19,0) 0,912 (0,747‑1,113) 0,3624 337 16,5 (14,4‑18,6) -- -- -- Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ значение p* 291 45,4 (39,5‑51,3) 0,0005 282 47,9 (41,9‑53,9) < 0,0001 300 31,7 (26,4‑37,3) -- Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ значение p* 153 34,6 (27,1‑42,7) 0,0107 154 31,2 (24,0‑39,1) 0,0798 157 21,7 (15,5‑28,9) -- Количество пациентов Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ значение p* 141 12,1 (7,2‑18,6) 0,1112 134 8,2 (4,2‑14,2) 0,5853 137 6,6 (3,0‑12,1) -- †Стратифицированный логарифмический ранговый тест. *Порог статистической значимости = 0,0175. **ПСА – простатспецифический антиген. Поскольку на фоне еженедельного приёма доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем на фоне приёма доцетаксела каждые 3 недель, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от приёма доцетаксела еженедельно. По результатам оценки общего качества жизни статистически значимой разницы между исследуемыми группами не выявлено. Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы Исследование STAMPEDE Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводился одновременно со стандартом лечения (АДТ) пациентам с местнораспространённым или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многогрупповом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между II/III фазами (STAMPEDE – MRC PR08). В целом в необходимые группы лечения было распределено 1776 пациентов мужского пола: • Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недель в течение 6 циклов. • Стандарт лечения в виде монотерапии. Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг 2 раз в сутки непрерывно. Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61 %) имели метастатическое заболевание, 362 было рандомизировано в группу приёма доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения в виде монотерапии. У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей стандарт лечения в виде монотерапии, причём медиана общей выживаемости была на 19 месяцев длиннее при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (ОР 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005). Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы приёма доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7. Таблица 7 Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения в терапии пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE)

Конечная точка | Доцетаксел + стандарт лечения | Одиночный стандарт ухода Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы | 95 | 362 Медиана общей выживаемости (месяцы) | 62 | 51-73 % ДИ | 724 | 43 40-48 | 95 | Скорректированный коэффициент риска | 0,76 | % ДИ | 0,62 | 0,92 p-значение a | 0,005 | Выживаемость, свободная от неудач лечения b Медиана (месяцы) | 95 | 20,4 % ДИ | 16,8-25,2 | 12 9,6-12 | 95 | Скорректированное отношение рисков | 0,66 | % ДИ | 0,57 | 0,76 p-значение a | 0,001 |

a p-значение, рассчитанное на основе теста отношения правдоподобия и скорректированное для всех факторов стратификации (кроме центральной и плановой гормональной терапии) и стратифицированное по периоду испытания.

b Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации хотя бы одного из проявлений: биохимическая неудача (определяется как рост уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл с подтверждением с помощью повторного анализа или лечения); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или регистрация отдаленных метастазов; событие со стороны костной системы или смерть от рака предстательной железы.

Исследование CHAARTED

Безопасность и эффективность доцетаксела, который вводили в начале андрогенндепривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола было распределено в 2 группы лечения: • АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, каждые 3 недель в течение 6 циклов. • Только АДТ. Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом, чем в группе, получавшей АДТ в качестве монотерапии, при этом медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца длиннее при добавлении доцетаксела к АДТ (ОР = 0,61, 95 % ДИ 0,47–0,80, p = 0,0003). Результаты исследования эффективности или сравнения группы приёма доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8. Таблица 8 Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED) Конечная точка Доцетаксел + АДТ Только АДТ Количество пациентов Медиана общей выживаемости (месяцы) Все пациенты 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков 397 57,6 49,1-72,8 0,61 393 44,0 34,4-49,1 -- 95 % ДИ (0,47‑0,80) -- p-значение a 0,0003 -- Выживаемость без прогрессирования Медиана (месяцы) 95 % ДИ Скорректированное отношение рисков 95 % ДИ p-значение* 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P < 0,0001 11,6 10,8-14,3 -- -- -- Ответ на ПСА** через 6 месяцев, N (%) p-значение a * 127 (32,0) < 0,0001 77 (19,6) -- Ответ на ПСА** через 12 месяцев, N (%) p-значение a * 110 (27,7) < 0,0001 66 (16,8) -- Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы b Медиана (месяцы) 95 % ДИ Скорректированный коэффициент риска 20,2 (17,2‑23,6) 0,61 11,7 (10,8-14,7) -- 95 % ДИ (0,51‑0,72) -- p-значение a* < 0,0001 -- Время до клинического прогрессирования c Медиана (месяцы) 33,0 19,8 95 % ДИ (27,3-41,2) (17,9-22,8) Скорректированное отношение рисков 0,61 -- 95 % ДИ (0,50-0,75) -- p-значение a* < 0,0001 -- a Временные переменные до событий: стратифицированный лог-ранговый критерий. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера. * p-значение для наглядности. ** Ответ на простатспецифический антиген: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определявшийся при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель. b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (то есть увеличения симптоматических метастазов в костях, прогрессирования согласно критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) или клинического ухудшения из-за рака по мнению исследователя) в зависимости от того, что произойдет раньше. c Время до клинического прогрессирования – это время от рандомизации до клинического прогрессирования (то есть до усиления симптомов метастазов в костях; прогрессирования согласно RECIST; или клинического ухудшения из-за рака по мнению исследователя). Аденокарцинома желудка Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела в лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе с аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Всего в исследовании приняли участие 445 пациентов с KPS > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м 2 в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м 2 в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней), или цисплатина (100 мг/м 2 в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF – 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составила 6 (с диапазоном от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (с диапазоном от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ВДП). В группе TCF было зафиксировано снижение риска прогрессирования на 32,1 % вместе со статистически значимо более длительным ВДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо больше (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные об эффективности суммированы в таблице 9. Таблица 9 Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (схема TCF) в лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (схема CF) Конечная точка TCF (n = 221) CF (n = 224) Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение 5,6 (4,86‑5,91) 3,7 (3,45‑4,47) 1,473 (1,189‑1,825) 0,0004 Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) Расчетное значение выживаемости в течение 2 лет (%) Отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение 9,2 (8,38‑10,58) 18,4 8,6 (7,16‑9,46) 8,8 1,293 (1,041‑1,606) 0,0201 Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%) p‑значение 36,7 25,4 0,0106 Прогрессирование заболевания как наилучший общий ответ на терапию (%) 16,7 25,9 *Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий. Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу схемы TCF по сравнению со схемой CF. Уточненный анализ выживаемости по результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 41,6 месяца, более не демонстрировал статистически значимой разницы между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF чётко выражено в период между 18 и 30 месяцами последующего наблюдения. В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, получавших лечение по схеме TCF, наблюдали более длительное время до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % согласно опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительное время до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF. Рак головы и шеи • Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323) Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПКГКШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнопрогрессирующей ПКГКШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м 2 доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м 2 цисплатина (Р), после которого вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м 2 в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недель в течение 4 циклов, если после 2 циклов наблюдался как минимум слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недель и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) согласно действующим в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациям (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м 2 цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м 2 в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недель в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался как минимум слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % в двух измерениях). Через не менее чем 4 недель и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) согласно действующим в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациям (схема лечения PF/RT). Локорегионарную лучевую терапию проводили в режиме стандартного фракционирования (1,8–2,0 Гр 1 раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренного фракционирования/гиперфракционирования (2 раза в сутки с минимальным интервалом между фракциями продолжительностью 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренного фракционирования рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования – 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичная конечная точка в этом исследовании – ВБП – у пациентов группы TPF была статистически значимо продолжительнее, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности дальнейшего наблюдения – 33,7 месяца. Медиана ОВ в группе TPF также была статистически значимо продолжительнее, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10. Таблица 10 Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии больных неоперабельным местнопрогрессирующим ПОГШГ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) Конечная точка Доцетаксел + Цис + 5‑ФУ (n = 177) Цис + 5‑ФУ (n = 181) Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение 11,4 (10,1‑14,0) 8,3 (7,4‑9,1) 0,70 (0,55‑0,89) 0,0042 Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) **p‑значение 18,6 (15,7‑24,0) 14,5 (11,6‑18,7) 0,72 (0,56‑0,93) 0,0128 Наилучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ) ***p‑значение 67,8 (60,4‑74,6) 53,6 (46,0‑61,0) 0,006 Наилучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия +/или лучевая терапия] (%) (95 % ДИ) ***p‑значение 72,3 (65,1‑78,8) 58,6 (51,0‑65,8) 0,006 Медиана длительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ) Коэффициент риска (95 % ДИ) **p‑значение n = 128 15,7 (13,4‑24,6) n = 106 11,7 (10,2‑17,4) 0,72 (0,52‑0,99) 0,0457 Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил. * Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли согласно параметрам T и N по классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ). ** Логарифмический ранговый критерий. *** Критерий χ 2 (хи-квадрат). Показатели качества жизни У пациентов, которых лечили по схеме TPF, наблюдали статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, которых лечили по схеме PF (р = 0,01, с использованием шкалы EORTC QLQ-C30). Показатели клинической пользы Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием подшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности понимать речь пациента, его способности есть в публичных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF. Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо продолжительнее, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома. • Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324) Безопасность и эффективность доцетаксела для индукционной терапии пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании участвовал 501 пациент с местнораспространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. Популяция участников исследования включала пациентов с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациентов, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценку эффективности и безопасности проводили исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосохранения формально не оценивалась. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м 2 доцетаксела (Т) путём внутривенной инфузии в 1-й день лечения с последующим введением 100 мг/м 2 цисплатина (Р) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м 2 в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й дни лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недель, всего проводилось 3 цикла. Всем пациентам, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, проводилась химиолучевая терапия (CRT) в соответствии с протоколом (схема лечения TPF/CRT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг мг/м² 2 цисплатина (П) в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения с последующим введением 1000 мг мг/м² 2 5-фторурацила (Ф) в сутки путём непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й дни лечения. Такие циклы повторяли каждые 3 недель, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания, получали химиолучевую терапию (CRT) в соответствии с протоколом (схема лечения PF/CRT). Через не менее чем 3 недель и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (с 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были проходить курс CRT продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали 1-часовую внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5), максимальным количеством 7 доз. Облучение проводили с помощью мегавольтного оборудования фракциями по 2 Гр 1 раз в сутки 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любое время после завершения CRT могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство на месте локализации первичной опухоли и/или в области шеи. Все пациенты в группе приёма доцетаксела с профилактической целью получали антибиотики. Первичная конечная точка, использовавшаяся для оценки эффективности в этом исследовании, – ВБ – у пациентов группы приёма доцетаксела была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ВБ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяца соответственно), со снижением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (ОР 0,70; 95 % ДИ: 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, за которую была принята ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение в этой группе медианы ВБП на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11. Таблица 11 Эффективность применения доцетаксела для индукционной терапии у пациентов с местнопрогрессирующим ПККГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) Конечная точка Доцетаксел + Цис + 5‑ФУ (n = 255) Цис + 5‑ФУ (n = 246) Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) *p‑значение 70,6 (49,0‑NA) 30,1 (20,9‑51,5) 0,70 (0,54‑0,90) 0,0058 Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (95 % ДИ) **p‑значение 35,5 (19,3‑NA) 13,1 (10,6 – 20,2) 0,71 (0,56 – 0,90) 0,004 Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ) ***p‑значение 71,8 (65,8‑77,2) 64,2 (57,9‑70,2) 0,070 Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапия ± химиолучевая терапия] (%) (95 % ДИ) ***p‑значение 76,5 (70,8‑81,5) 71,5 (65,5‑77,1) 0,209 Отношение рисков меньше 1 свидетельствует в пользу использования схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил. * Нескорректированный логарифмический ранговый критерий. ** Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения. *** Критерий χ 2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения. НЗ – не применимо. Популяция педиатрических пациентов Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования обязательно предоставлять результаты исследований доцетаксела для всех подгрупп популяции педиатрических пациентов, больных раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные о применении препарата детям см. в разделе «Дети»).

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов с раком после назначения 20-115 мг/м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин, 11,1 часа и 17,5 часа соответственно, когда образцы отбираются до 24 часов. В ходе дополнительного исследования, где оценивали фармакокинетику доцетаксела в подобных дозах (75–100 мг/м 2) у пациентов, но в течение более длительного интервала времени (более 22 дней), выявили более длительный средний конечный период полувыведения от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м 2, которую вводили инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объёма распределения препарата составили соответственно 21 л/м 2/час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали примерно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95 %.

Элиминация. С участием трёх пациентов с раком было проведено исследование с применением радиоизотопа 14C-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом – 75 % от количества введённого радиоизотопа. Примерно 80 % изотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизменённом виде.

Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оцениваемые с помощью этой модели, были очень похожи на полученные в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печёночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), наряду с ростом уровня щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. Доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина – 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридина).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применявшегося в комбинации с цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого сразу после инфузии доцетаксела, подобен такому при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Преднизон. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался. Было показано, что доцетаксел является генотоксичным, за счёт анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аберраций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo на мышах. Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT. Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела. Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в исследованиях токсичности на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Клинические характеристики.

Рак молочной железы. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначено для адъювантной терапии больных с: - операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов; - операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов. Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд в комбинации с доксорубицином предназначено для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания. Доцетаксел в виде монотерапии предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующий препарат. Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин. Немелкоклеточный рак легких. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд предназначено для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии. Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предварительная химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначено для лечения больных с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы. Доцетаксел Аккорд в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Аккорд в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастазов. Рак головы и шеи. Доцетаксел Аккорд в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм 3. Тяжёлые нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, назначаемых в комбинации с доцетакселом.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на эффекты других лекарственных средств. Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия. При совместном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендовано проводить тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %. Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легкого при отсутствии противопоказаний премедикация глюкокортикостероидами для приема внутрь, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела. Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдался в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если такие пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к летальному исходу уже в первые сутки после его возникновения. За пациентами необходимо проводить тщательный мониторинг на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локальные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, в очень редких случаях – анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом. Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Зафиксированы также случаи тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, обусловливавших необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата. При применении доцетаксела сообщали также о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных проявлений и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения доцетаксела. Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита. Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита. При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальное наблюдение за пациентом, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом. Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м 2 определяется повышенный уровень трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг/м 2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел не следует применять, если нет неотложной необходимости. В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – более ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет. Пациенты с нарушениями функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет. Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). До начала лечения рекомендуется провести кардиологическое обследование. Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Вторичные злокачественные новообразования. О вторичных злокачественных новообразованиях сообщали при применении доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые, как известно, могут вызывать вторичные злокачественные новообразования. Вторичные злокачественные новообразования (включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут развиться через несколько месяцев или лет после прекращения терапии, включающей доцетаксел. Пациентов следует тщательно мониторировать на предмет вторичных злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. Сообщали о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушениями функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения. Прочие предостережения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительные предостережения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы. Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности, поэтому требуют немедленного обследования и лечения. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в процессе последующего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных реакций степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных реакций, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных реакций по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет. Предостережения по применению при адъювантной терапии рака молочной железы. Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет нет. Предостережения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Предостережения по применению при гормончувствительном раке предстательной железы. Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормончувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 48 пациентов были в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте от 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекции верхних дыхательных путей регистрировались чаще (как минимум на 10 % чаще). Предостережения по применению при аденокарциноме желудка. Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 4 пациентов – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали следующие побочные реакции (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. Предостережения относительно вспомогательных веществ. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд 20 мг/1 мл, концентрат, содержит 50 % общего объема концентрата этанола безводного (спирта), то есть до 395 мг этанола безводного на флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд 80 мг/4 мл, концентрат, содержит 50 % общего объема концентрата этанола безводного (спирта), то есть до 1,58 г безводного этанола на флакон, что эквивалентно 40 мл пива или 16 мл вина. Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд 160 мг/8 мл, концентрат, содержит 50 % общего объема концентрата этанола безводного (спирта), то есть до 3,16 г безводного этанола на флакон, что эквивалентно 79 мл пива или 32 мл вина. Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или с эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему. Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Лекарственное средство Доцетаксел Аккорд относится к антинеопластическим препаратам, поэтому, как и любой другой потенциально токсичный препарат, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с ним. При работе с препаратом рекомендовано использование защитных перчаток. Если концентрат лекарственного средства Доцетаксел Аккорд или его раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом, если попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой. Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применять другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего только 1 флакон). Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий. Один флакон предназначен для однократного использования, его следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не был использован немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. Для получения необходимой для пациента дозы может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, следует набрать необходимое количество лекарственного средства Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G. Во флаконе с лекарственным средством Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество лекарственного средства Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций. Если пациенту требуется доза доцетаксела, большая, чем 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл. Необходимо встряхнуть пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь. После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор согласно рекомендациям инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, было показано физическую и химическую стабильность инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендациям, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора не в ПВХ-пакетах и при температуре от 2 до 8 °C. Перед применением раствор для инфузий Доцетаксел Аккорд, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя. Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов раствор больше нельзя использовать, его нужно утилизировать. Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам – не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Из-за генотоксического риска доцетаксела (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Беременность

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может нанести вред плоду. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого есть неотложная необходимость.

Период грудного вскармливания

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Поэтому, учитывая риск развития побочных реакций у грудных детей, на время курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по консервации спермы перед началом лечения.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Содержание алкоголя в данном лекарственном средстве и побочные реакции этого препарата могут нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения будут возникать указанные побочные реакции.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии. Режим дозирования. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для приёма внутрь, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, с учётом одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона, должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять Г-КСФ. Доцетаксел вводят инфузионно в течение одного часа каждые 3 недель. Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые 3 недель, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м 2. В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2). В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м 2 каждые 3 недель. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались сразу после завершения инфузий трастузумаба, если только что введённый трастузумаб хорошо переносился пациентом. Особенности дозирования и способа применения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м 2 каждые 3 недель; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м 2 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчёта дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Немелкоклеточный рак лёгких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком лёгких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м 2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2. Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки внутрь (см. раздел «Фармакодинамика»). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон можно принимать непрерывно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки. Аденокарцинома желудка. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1-3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2/сутки), которую продолжают непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недель. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»). Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПКГШ) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м 2 инфузионно в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м 2/сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недель в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию. - Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиолучевую терапию (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей ПКГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2, которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м 2 инфузионно в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м 2/сутки), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недель в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». Коррекция дозы во время лечения. Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм 3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжёлые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приёма дозы 60 мг/м 2, препарат следует отменить. Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м 2 во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м². В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приёма доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был < 25 000 клеток/мм 3, для пациентов, у которых на фоне приёма доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьёзные негематологические проявления токсичности препарата, в последующих курсах следует уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м 2. Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина. В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. - Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся и к тому времени, когда должно проводиться следующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов. - Пациентам, у которых в любое время в процессе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м 2. - При последующем появлении токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить. Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба. В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на приём Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложнённой нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м 2. В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2. Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернётся к уровню > 1500 клеток/мм 3, тромбоцитов – к уровню > 100 000 клеток/мм 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 12. Рекомендованные меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила. Проявления токсичности – Коррекция доз. Диарея III степени тяжести – Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Диарея IV степени тяжести – Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести – Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести – Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %. Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства». В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии ПКГШ развивалась осложнённая нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-й по 15-е сутки цикла) во всех последующих циклах химиотерапии. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м 2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной необходимости. В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина – более ВГН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять данной категории больных, если нет неотложной необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет. Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Лекарственный препарат Доцетаксел Аккорд не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных о безопасности и/или эффективности применения препарата для этой категории больных. Результаты исследований по эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Доцетаксел Аккорд для лечения детей не получены. Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Доцетаксел Аккорд для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до настоящего времени не установлены. Нет значимых доказательных данных о применении препарата детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Поступило несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до настоящего времени не известен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных реакций препарата. Прежде всего предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки пациенту необходимо как можно скорее ввести терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические мероприятия.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием следующих пациентов: - 1312 и 121 пациент, получавшие доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно; - 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином; - 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином; - 92 пациенты, получавшие доцетаксел в комбинации с трастузумабом; - 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином; - 332 пациенты (TAX 327), получавшие доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 1276 пациентов (744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавшие доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением); - 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ. Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3; степень выраженности 3-4 = G3/4; степень выраженности 4 = G4), Символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота развития побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (>1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не можно оценить по имеющимся данным). В составе каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм 3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных реакций, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими лекарственными средствами для химиотерапии. При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных реакций (40 % против 31 %) и частоту побочных реакций IV степени (34 % против 23 %). Наиболее частые (≥ 5 %) побочные реакции комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина. Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные реакции, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые по меньшей мере на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций). При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеуказанные побочные реакции. Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от лёгких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение сдавливания в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжёлые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжёлых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций лёгкой и умеренной степени тяжести включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые кожные реакции, которые по тяжести обычно были лёгкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными на стопах и кистях рук (включая тяжёлый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Чаще всего высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжёлые проявления, например высыпания с последующим отслоением эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Серьёзные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно лёгкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отёком вены, через которую проводилась инфузия препарата. Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отёки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отёки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как в отношении частоты развития этой побочной реакции, так и в отношении степени её выраженности (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 13 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в виде монотерапии в дозе 100 мг/м² Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %, в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7 % случаев) Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8.9 %); фебрильная нейтропения Тромбоцитопения (G4: 0,2 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %) Метаболические и алиментарные нарушения Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,7 %) Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка (тяжелая: 2,7 %) Со стороны пищеварительной системы Стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %) Запор (тяжелый: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечное кровотечение (тяжелое: 0,3 %) Эзофагит (тяжелый: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (тяжелая: 1,4 %) Артралгия Общие нарушения и местные реакции Задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль Местные реакции после введения препарата; некардиальная боль в груди (тяжелая: 0,4 %) Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %) Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг/м 2 в виде монотерапии Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени. Со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-х суток. Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более чем 1000 мг/м 2, а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м 2), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м 2), однако сообщали о нескольких случаях появления этой побочной реакции during ранних курсов терапии. Таблица 14 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легкого при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м² Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %) Со стороны сердца Аритмия (тяжелых не было) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %) Запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %) Поражение ногтей (тяжелые: 0,8 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (< 2 %) Таблица 15 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %) Метаболические и алиментарные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %) Со стороны сердца Сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было) Со стороны сосудов Артериальная гипотензия Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль Местные реакции после введения препарата Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (< 2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 2,5 %) G3/4 Повышенный уровень АСТ (< 1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 1 %) Таблица 16 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легкого при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,7 %) Сердечная недостаточность Со стороны сосудов Артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %) Запор Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (тяжелая: 0,5 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %) Местные реакции после введения препарата; боль Результаты исследований G3/4 Повышенный уровень билирубина крови (2,1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %) G3/4 Повышенный уровень АСТ (0,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %) Таблица 17 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия Со стороны психики Бессонница Со стороны нервной системы Парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия Со стороны сердца Сердечная недостаточность Со стороны органов зрения Повышенное слезотечение; конъюнктивит Со стороны сосудов Лимфедема Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея Со стороны пищеварительной системы Тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; эритема; высыпания; поражение ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине Общие нарушения и местные реакции Астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб Летargia Результаты исследований Увеличение массы тела Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/ IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (соответственно пиковому снижению уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, применяющими доцетаксел в качестве монотерапии). Со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов. Таблица 18 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %) Тромбоцитопения (G3/4: 3 %) Нарушения метаболизма и питания Анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита Обезвоживание (G3/4: 2 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %) Головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия Со стороны органов зрения Повышенное слезотечение Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Фарингolaringеальная боль (G3/4: 2 %) Одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %) Со стороны пищеварительной системы Стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запор (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия Боль в верхних отделах живота; сухость во рту Со стороны кожи и подкожной клетчатки Синдром ладонно-подошвенной эритродисестезии (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражение ногтей (G3/4: 2 %) Дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %) Боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %) Летargия; боль Результаты исследований Снижение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %) Таблица 19 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном Классы систем органов в соответствии с MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %) Тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %) Нарушения метаболизма и питания Анорексия (G3/4: 0,6 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %) Периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %) Со стороны органов зрения Повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %) Со стороны сердца Нарушение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %) Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция; поражение ногтей (тяжелых не было) Шелушащиеся высыпания (G3/4: 0,3 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %) Общие нарушения и местные реакции Повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %) Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE) Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %). Со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %). Со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %). Со стороны обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита. Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %). Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2 %) a , головная боль. Часто: головокружение. Со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения. Со стороны сердца. Часто: артериальная гипотензия (G3: 0 %). Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3:1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %). Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3:0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %). Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %) a , изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: высыпания. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия. Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %). а По данным исследования GETUG AFU15. Таблица 20 Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) – сводные данные Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %); Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ) Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %) Метаболические и алиментарные нарушения Анорексия (G3/4: 1,5 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %); синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %) Со стороны органов зрения Конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %); повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 0,2 %); Со стороны сосудов Приливы (G3/4: 0,5 %); артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %) Лимфоедема (G3/4: 0 %) Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель (G3/4: 0 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5 %) Боль в животе (G3/4: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %) Общие нарушения и местные реакции Астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %) Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Аменорея (G3/4: НЗ) Результаты исследований Увеличение массы тела (G3/4: 0 %); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2 %) Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) Со стороны нервной системы. В исследовании TAX 316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, застойная сердечная недостаточность была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациентов в группе применения схемы TAC и 4 пациентов в группе применения схемы FAC умерли от сердечной недостаточности. В исследовании GEICAM 9805 в течение периода последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалась застойная сердечная недостаточность, и одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациенток (0,2 %). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов (92,3 %) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов (87,6 %) в группе применения схемы FAC, у которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составила 8 лет) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2 %). В исследовании GEICAM 9805 алопеция, сохранявшаяся после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения, была зафиксирована у 49 пациентов (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в течение периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 аменорея, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 периферические отеки, которые начались во время периода лечения и сохранялись в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании TAX 316 лимфатические отеки, которые начались во время периода лечения и сохранялись в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. На кінец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 8 лет) лимфатические отёки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании TAX 316 астения, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение дальнейшего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. На кінец периода дальнейшего наблюдения (фактическая медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферические отёки, которые начались во время периода лечения, сохранялись в течение дальнейшего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На кінец периода дальнейшего наблюдения (медиана продолжительности дальнейшего наблюдения составила 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отёков, а в группе применения схемы FAC периферические отёки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отёки, которые начались во время периода лечения, сохранялись в течение дальнейшего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. На кінец периода дальнейшего наблюдения лимфатические отёки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC. Астения, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение дальнейшего наблюдения, наблюдалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациентов (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациентов (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациентов (0,1 %) в группе применения схемы FAC. После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC случаев не наблюдалось. Ни у одного пациента из всех групп лечения миелодиспластический синдром не диагностирован. Нейтропенические осложнения. В таблице 21 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM. Таблица 21 Нейтропенические осложнения у пациентов, которые принимали TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805) Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%) С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%) Нейтропения (IV степени) 104 (93,7) 135 (32,1) Фебрильная нейтропения 28 (25,2) 23 (5,5) Нейтропеническая инфекция 14 (12,6) 21 (5,0) Нейтропеническая инфекция (III-IV степени) 2 (1,8) 5 (1,2) Таблица 22 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Классы систем органов according to MedDRA Очень часто Часто Инфекционные и паразитарные заболевания Нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %) Со стороны крови и лимфатической системы Анемия (G3/4: 20,9 %); нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %) Метаболические и нутритивные расстройства Анорексия (G3/4: 11,7 %) Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %) Головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %) Со стороны органов зрения Повышенное слезотечение (G3/4: 0 %) Со стороны органов слуха и равновесия Нарушение слуха (G3/4: 0 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 1,0 %) Со стороны пищеварительной системы Диарея (G3/4: 19,7 %); тошнота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 %); рвота (G3/4: 14,3 %) Запор (G3/4: 1,0 %); боль в животе (G3/4: 1,0 %); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,7 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 4,0 %) Высыпания с зудом (G3/4: 0,7 %); поражение ногтей (G3/4: 0,7 %); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %) Общие нарушения и местные реакции Летargия (G3/4: 19,0 %); лихорадка (G3/4: 2,3 %); задержка жидкости в организме (тяжелая/угрожающая жизни: 1 %) Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от того, применяли ли они Г-КСФ или нет. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведённых циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»). Таблица 23 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323) Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Нечасто Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 76,3 %); анемия (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %) Фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (тяжёлых не было) Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 0,6 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %) Головокружение Со стороны органов зрения Повышенное слезотечение; конъюнктивит Нарушения органа слуха и равновесия Ухудшение слуха Со стороны сердца Ишемия миокарда (G3/4:1,7 %) Аритмия (G3/4: 0,6 %) Со стороны сосудов Поражение вен (G3/4: 0,6 %) Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4: 4,0 %); диарея (G3/4: 2,9 %); рвота (G3/4: 0,6 %) Запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 10,9 %); высыпания с зудом; повышенная сухость кожи; усиленное шелушение эпителия кожи (G3/4: 0,6 %) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,6 %) Общие нарушения и местные реакции Летargия (G3/4: 3,4 %); лихорадка (G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отёки Результаты исследований Увеличение массы тела Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324) Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %); нейтропенические инфекции Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %) Со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения (G3/4: 83,5 %); анемия (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %); фебрильная нейтропения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Метаболические и нутритивные нарушения Анорексия (G3/4: 12,0 %) Со стороны нервной системы Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %) Головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %) Со стороны органов зрения Повышенное слезотечение; конъюнктивит Со стороны органов слуха и равновесия Ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %) Со стороны сердца Аритмия (G3/4: 2, 0 %); ишемия миокарда Со стороны сосудов Поражение вен Со стороны пищеварительной системы Тошнота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); рвота (G3/4: 8,4 %); диарея (G3/4: 6,8 %); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %); запор (G3/4: 0,4 %) Диспепсия (G3/4: 0,8 %); боль в животе (G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция (G3/4: 4,0 %); высыпания с зудом; повышенная сухость кожи; усиленное шелушение эпителия кожи Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Миалгия (G3/4: 0,4 %) Общие нарушения и местные реакции Летargия (G3/4: 4,0 %); лихорадка (G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %); отёки (G3/4: 1,2 %) Результаты исследований Уменьшение массы тела; увеличение массы тела Данные постмаркетингового наблюдения Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Приём доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые, как известно, могут вызывать вторичные злокачественные новообразования, ассоциировался с развитием вторичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому. В базовых исследованиях у пациенток с раком молочной железы, получавших схему TAC, сообщали также о развитии острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна). Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального. Зафиксированы реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приёма доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел. Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или кратковременной потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата. Со стороны органов зрения. Зафиксированы очень редкие случаи кратковременных нарушений зрения (вспышки, мелькание света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенного слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшихся вследствие обструкции слёзного протока и обусловливавших усиленное слезотечение. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отёка макулы. Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха. Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальных. Со стороны сосудов. Зафиксированы редкие случаи развития венозных тромбоэмболических нарушений. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита. Со стороны пищеварительной системы. Сообщали о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна). Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствия желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколиты и перфорации пищеварительного тракта. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Зафиксированы очень редкие случаи развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии). Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно у 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксичных лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приёма доцетаксела системной красной волчанки и буллёзных высыпаний, таких как мультиформная эритема, а также тяжёлых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Были сообщения также о развитии на фоне приёма доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Зафиксированы случаи стойкой алопеции (частота неизвестна). Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии). Сообщали о случаях развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, где ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другую область), проведённой в область, на которой ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна). Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Зафиксированы редкие случаи развития обезвоживания и отёка лёгких. Метаболические и алиментарные нарушения. Сообщали о случаях нарушения электролитного баланса. Зафиксированы случаи гипонатриемии, главным образом ассоциированные с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались также гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщали о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна). Нарушение опорно-двигательного аппарата. Сообщали о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. После добавления в инфузионный мешок согласно рекомендациям раствор доцетаксела стабилен в течение 6 часов при условии хранения при температуре ниже 25 С. Его следует использовать в течение 6 часов (включая внутривенное введение инфузии продолжительностью 1 час). Раствор для инфузий нельзя держать в инфузионной системе более 8 часов при температуре 25 °C. Кроме того, во время применения физическая и химическая стабильность в виде инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендациям, сохранялась в не-ПВХ мешках до 48 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °C. Несовместимость. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особенности применения».

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 8 мл (160 мг) концентрата для раствора для инфузий во флаконе из прозрачного стекла I типа с резиновой пробкой, покрытой полимером Фторотек плюс, которые обжаты алюминиевыми колпачками с флип-офф; по 1 флакону в картонной пачке.

За рецептом

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

вул. Лутомерская 50, Бяняница, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифисι Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/ World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.