Дополо 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОПОЛО (DOPOLO)

активное вещество: доксорубицина гидрохлорид (doxorubicin); 1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида пегилированного липосомального в пересчёте на доксорубицина гидрохлорид – 2 мг; вспомогательные вещества: холестерин, полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ), N-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль 2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина натриевая соль (МПЭГ 2000-ДСФЭ), аммония сульфат, гистидин, сахароза, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий, липосомальный. Основные физико-химические свойства: полупрозрачная липосомальная дисперсия красного цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антрациклины и родственные соединения. Доксорубицин. Код АТХ L01D B01.

Доксорубицина гидрохлорид – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, полученный из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. В целом считается, что большинство цитотоксических эффектов обусловлено подавлением синтеза ДНК, РНК и белков. Это, вероятно, является результатом интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует её раскручиванию для дальнейшей репликации. Исследования структуры клеток показали быстрое проникновение лекарственного средства в клетки и связывание перинуклеарного хроматина, быстрое подавление митотической активности, синтеза нуклеиновых кислот и индукцию мутагенеза и хромосомных аберраций.

Лекарственное средство Доксил представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, длительно циркулирующую в кровотоке. Пегилированные липосомы содержат связанные с поверхностью сегменты гидрофильного полимера метоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Эти линейные МПЭГ-группы выступают над поверхностью липосомы, образуя защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействия между липидной двуслойной мембраной и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам доксорубицина длительное время циркулировать в кровотоке. Прямые измерения липосомального доксорубицина показывают, что по меньшей мере 90 % лекарственного средства остается инкапсулированным в липосомах в кровотоке. Пегилированные липосомы достаточно малы (средний диаметр составляет примерно 100 нм) для интактного прохождения (экстравазации) через поврежденные кровеносные сосуды, питающие опухоль. Признаки проникновения пегилированных липосом из кровеносных сосудов в опухоли и их накопления в тканях опухоли были отмечены у мышей с карциномой толстой кишки C-26 и у трансгенных мышей с поражениями, подобными саркоме Капоши. Пегилированные липосомы также имеют малопроницаемую липидную матрицу и внутреннюю систему водного буфера, которые вместе удерживают доксорубицина гидрохлорид инкапсулированным в течение периода пребывания липосомы в циркуляции (кровотоке). Фармакокинетика доксорубицина в плазме крови человека значительно отличается от описанной в литературе фармакокинетики стандартных лекарственных средств доксорубицина гидрохлорида. При низких дозах (10 – 20 мг/м 2) доксорубицин демонстрировал линейную фармакокинетику, в интервале доз от 10 мг/м 2 до 60 мг/м 2 – нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид значительно распределяется в тканях (объем распределения: 700-1100 л/м 2) и быстро выводится (24-73 л/ч/м 2). В отличие от него, фармакокинетический профиль доксорубицина указывает, что лекарственное средство находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости, а его клиренс из плазмы крови зависит от липосомного носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани. При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для лекарственного средства, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (который составляет от 90 % до 95 % измеренного доксорубицина), значительно выше показателей, полученных для стандартного доксорубицина гидрохлорида. Метаболизм Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, определяли в плазме крови в концентрациях 0,8-26,2 нг/мл у пациентов, получавших 10 мг/м 2 или 20 мг/м 2 лекарственного средства. Выведение Плазменный клиренс общего доксорубицина после применения липосомального доксорубицина гидрохлорида составлял 0,041 л/ч/м 2 при дозе 20 мг/м 2. После введения доксорубицина гидрохлорида плазменный клиренс доксорубицина составлял 24-35 л/ч/м 2. Лекарственное средство Доксил не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида. Клинические характеристики.

– Как монотерапия у пациентов с метастатическим раком молочной железы при наличии повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированного с обычной формой доксорубицина. – Для лечения прогрессирующего рака яичников у женщин, когда химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной. – Для лечения множественной миеломы в комбинации с бортезомибом пациентам, которые ранее не получали лечение бортезомибом и получили по меньшей мере одну предшествующую терапию, перенесли трансплантацию костного мозга или которым трансплантация не показана. – Для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши пациентам после неудачной предшествующей системной химиотерапии или непереносимости такой терапии, пациентам с низким уровнем CD4 (< 200 CD4 лимфоцитов/мм 3 ) и распространёнными формами болезни с поражением слизистых оболочек и кожи или внутренних органов. Лекарственный препарат Дополо можно применять как средство первой линии системной химиотерапии или как средство терапии второй линии химиотерапии у пациентов, больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, у которых болезнь прогрессировала во время проведения терапии, или у пациентов, для которых неприемлема предшествующая комбинированная системная химиотерапия, включавшая как минимум два из следующих агентов: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, арахису или сое или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Препарат не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона. Не следует применять пациенткам в период кормления грудью. Особые меры безопасности. Учитывая различия фармакокинетического профиля и схем применения, лекарственное средство Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида. Допускается только однократный отбор лекарственного средства из флакона. При манипуляциях с лекарственным средством необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами. Учитывая токсичность лекарственного средства, рекомендуются следующие меры предосторожности: • Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с лекарственным средством. • Беременным медицинским работникам запрещается работать с лекарственным средством. • При манипуляциях с лекарственным средством необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками). • Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введении лекарственного средства, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, применяемое для введения лекарственного средства или очистки, в том числе перчатки, следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С)). В случае случайного попадания раствора на кожу или в глаза поражённое место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором натрия бикарбоната и обратиться за медицинской помощью. Определив необходимую дозу доксорубицина (исходя из рекомендованной дозы и площади поверхности тела пациента), следует отобрать соответствующий объём лекарственного средства в стерильный шприц. Необходимо строго соблюдать требования асептики, поскольку лекарственное средство не содержит никаких консервантов и бактериостатических веществ. Перед введением соответствующую дозу доксорубицина разбавить 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Если доза < 90 мг, лекарственное средство разбавлять в 250 мл, в случае дозы ≥ 90 мг – в 500 мл раствора. Лекарственное средство вводить в течение 60 минут или 90 минут (подробнее рассмотрено в разделе «Способ применения и дозы»). Использование любого другого растворителя, кроме 5 % (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий, или наличие в растворе любых бактериостатических средств, таких как бензиловый спирт, может привести к образованию осадка доксорубицина. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения лекарственного средства через боковой порт с 5 % раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенной инфузии. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Не допускается использование инфузионных систем со встроенными фильтрами.

Исследований взаимодействия лекарственного средства Дополо с другими лекарственными средствами не проводили. Существуют данные, что при исследованиях второй фазы лекарственное средство применяли в комбинации с традиционными средствами химиотерапии пациенткам с гинекологическими злокачественными новообразованиями. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении лекарственных средств, способных взаимодействовать со стандартным доксорубицина гидрохлоридом. Лекарственное средство Дополо может усиливать токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств. У пациентов с солидными опухолями (в том числе с раком яичников), которым сопутствующе применяли циклофосфамид или таксаны, не было зафиксировано новых аддитивных токсических реакций. У больных СПИДом при применении стандартного доксорубицина гидрохлорида были зарегистрированы случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При одновременном применении других цитотоксических средств, особенно миелотоксичных, необходимо соблюдать осторожность.

Для ведения случаев побочных реакций, таких как палмарно-плантарная эритродизестезия (ПЭЭ), стоматит или гематологическая токсичность, можно уменьшить дозу лекарственного средства или отложить его введение. Рекомендации по модификации доз лекарственного средства в случае развития таких побочных реакций приведены в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты с нарушениями функции печени Фармакокинетика липосомального доксорубицина гидрохлорида у пациентов с нарушениями функции печени изучена недостаточно. Выведение доксорубицина из организма происходит в основном с участием печени. Следует уменьшать дозу липосомального доксорубицина гидрохлорида при уровне билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл или выше. До получения дальнейшего опыта пациентам с нарушениями функции печени дозу лекарственного средства следует уменьшать, исходя из опыта применения лекарственного средства в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников, таким образом в начале терапии, если уровень билирубина составляет 1,2-3,0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 25 %. Если уровень билирубина > 3,0 мг/дл, первую дозу нужно уменьшать на 50 %. Если пациент перенес первую дозу без повышения сывороточного уровня билирубина или печеночных ферментов, в 2-м цикле дозу можно повысить до следующего уровня, то есть, если первую дозу снижали на 25 %, в 2-м цикле применять полную дозу; если дозу снижали на 50 %, в 2-м цикле ее следует повышать до 75 % от полной дозы. В случае переносимости дозу в последующих циклах можно повысить до полной дозы. Перед применением лекарственного средства необходимо оценить функцию печени с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Пациенты с нарушениями функции почек Поскольку доксорубицин метаболизируется в основном печенью и выводится с желчью, необходимости в коррекции дозы нет. Данные популяционной фармакокинетики (в интервале исследованных значений клиренса креатинина: 30-156 мл/мин) показывают, что состояние функции почек не влияет на клиренс доксорубицина гидрохлорида. Данные о фармакокинетике лекарственного средства у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют. Пациенты со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и спленэктомией Ввиду отсутствия опыта применения лекарственного средства Дополо пациентам, которым была проведена спленэктомия, таким пациентам применять данное лекарственное средство не рекомендуется. Лекарственное средство Дополо не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения альфа-интерферона. Пациенты пожилого возраста Результаты популяционного анализа показывают, что возраст в интервале исследованных значений (21-75 лет) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственного средства. Кардиотоксичность Всем пациентам, которым применяют лекарственное средство Дополо, рекомендуется регулярный и частый мониторинг функции сердца посредством ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T и доброкачественная аритмия, не являются обязательными показаниями для прекращения терапии лекарственным средством. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии как наиболее специфичного теста на антрациклиновое повреждение миокарда. К более специфичным по сравнению с ЭКГ методам оценки и мониторинга функции сердца относятся измерения фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии (MUGA). Эти методы необходимо использовать регулярно перед началом терапии лекарственным средством и периодически в течение периода лечения для определения острых изменений и после завершения лечения, для определения отсроченной кардиотоксичности. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением лекарственного средства, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м 2 антрациклина на протяжении жизни. Вышеуказанные тесты и методы обследования для мониторинга работы сердца в течение периода терапии антрациклинами следует применять в таком порядке: ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результаты обследования свидетельствуют о возможном поражении сердца, связанном с применением лекарственного средства, следует тщательно взвесить пользу от продолжения терапии и риск поражения миокарда. Пациентам с кардиологическими заболеваниями, требующими лечения, применять лекарственное средство можно только в случае, когда польза от лечения превышает риск для пациента. При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции сердца необходимо соблюдать осторожность. Доксорубицина гидрохлорид может вызвать поражение миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. В случае подозрения на кардиомиопатию, то есть если фракция выброса левого желудочка существенно уменьшилась по сравнению со значениями до начала терапии и/или фракция выброса левого желудочка ниже прогностически релевантного значения (например, < 45 %), можно рассмотреть целесообразность проведения миокардиальной биопсии, также необходимо тщательно оценить пользу от продолжения терапии по сравнению с риском развития необратимого поражения сердца. Риск кардиомиопатии, вызванной доксорубицина гидрохлоридом, обычно пропорционален кумулятивному воздействию лекарственного средства. Связь между кумулятивной дозой лекарственного средства и риском сердечной токсичности не определена. Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предварительных изменений на ЭКГ, и может также наблюдаться через несколько недель после прекращения терапии. Следует соблюдать осторожность в случае пациентов, которым применяли другие антрациклины. При расчете общей дозы доксорубицина гидрохлорида необходимо обязательно учитывать любое предшествующее (или сопутствующее) применение кардиотоксичных соединений, таких как другие антрациклины/антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность также может возникать при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м 2 у пациентов с предшествующим облучением средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом. Профиль кардиологической безопасности схемы дозирования лекарственного средства, рекомендованной в случае как рака молочной железы, так и рака яичников (50 мг/м 2), подобен профилю безопасности лекарственного средства при его применении в дозе 20 мг/м 2 пациентам со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши. Миелосупрессия Большинство пациентов, получающих курс лечения Дополо, имеют исходную миелосупрессию вследствие таких факторов, как, например, ВИЧ-инфицирование или многократных курсов сопутствующего или предшествующего медикаментозного лечения, либо опухолей с вовлечением костного мозга. Существуют данные, что у пациенток с раком яичников, которым лекарственное средство применяли в дозе 50 мг/м 2, миелосупрессия была обычно легкой или умеренной степени тяжести, имела обратимый характер и не сопровождалась эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Известно, что при клиническом исследовании по сравнению доксорубицина гидрохлорида и топотекана частота сепсиса, связанного с применением лекарственного средства, в группе пациенток с раком яичников, которым применяли доксорубицина гидрохлорид, была существенно ниже, чем в группе применения топотекана. Небольшая частота случаев миелосупрессии наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которым применяли доксорубицина гидрохлорид в клиническом исследовании терапии первой линии. В отличие от применения лекарственного средства пациенткам с раком яичников, у лиц со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши миелосупрессия очевидно является дозолимитирующим нежелательным эффектом. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии лекарственным средством необходимо проверять картину крови, по крайней мере перед введением каждой дозы лекарственного средства. Стойкая тяжелая миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечения. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши по сравнению с применением блеомицина/винкристина частота оппортунистических инфекций была заметно больше для терапии лекарственным средством. Пациенты и врачи должны знать о их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры. Вторичные злокачественные гематологические заболевания Как и при применении других антинеопластических средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, регистрировались случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазий. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей. Вторичные новообразования ротовой полости Известны случаи вторичного рака ротовой полости, которые были зарегистрированы у пациентов после длительного (более 1 года) применения доксорубицина гидрохлорида или у тех, кто получал кумулятивные дозы лекарственного средства более 720 мг/м 2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время применения доксорубицина гидрохлорида, так и в течение периода до 6 лет после введения последней дозы. Пациентов следует периодически осматривать на наличие язв в ротовой полости или любого дискомфорта в ротовой полости, что может указывать на вторичный рак ротовой полости. Изменчивая фармакокинетика и селективное тканевое распределение липосомального доксорубицина, которые вызывают возникновение повышенного токсического воздействия на кожу и мукозита по сравнению со свободным доксорубицином, могут играть важную роль в развитии вторичных злокачественных новообразований ротовой полости при длительном применении. Реакции, связанные с инфузией Серьезные, иногда угрожающие для жизни реакции, связанные с инфузией, характеризующиеся одним или более из следующих симптомов: приливы крови к лицу, лихорадка, астма, гиперемия, крапивница, сыпь, головная боль, боль в грудной клетке, артериальная гипертензия, тахикардия, зуд, повышенное потоотделение, одышка, отек лица, озноб, боль в спине, ощущение сдавливания в груди и горле, бронхоспазм, апноэ, цианоз, артериальная гипотензия, синкопе, которые могут возникать через несколько минут после начала инфузии лекарственного средства. В очень редких случаях также наблюдались судороги. Для устранения этих симптомов обычно достаточно временно прекратить инфузию без применения дополнительной терапии. Необходимо держать наготове лекарственные средства для лечения таких симптомов (например, антигистаминные лекарственные средства, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии. Для большинства пациентов курс лечения может быть возобновлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин с последующим повышением дозы при хорошей переносимости препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае возникновения тяжелых или угрожающих для жизни реакций, связанных с инфузией, введение препарата следует прекратить. Синдром палмарно-плантарной эритродизестезии (ПЭЭ) ПЭЭ характеризуется болезненными пятнистыми высыпаниями на коже и покраснением. У пациентов, которые ощущают эти симптомы, обычно наблюдается после двух или трех циклов лечения. Улучшение обычно наступает через 1-2 недели, а в некоторых случаях для полного исчезновения может потребоваться до 4 недель или более. Для профилактики и лечения ПЭЭ рекомендуется применять пиридоксин в дозе 50-150 мг в сутки и кортикостероиды, однако эти методы лечения не оценивались в исследованиях фазы III. Другие методы предотвращения и лечения ПЭЭ включают охлаждение рук и ног прохладной водой (замачивание, ванны или плавание, с избеганием чрезмерного тепла/горячей воды и ограничений – носков, перчаток или тесной обуви). ПЭЭ в основном связаны со схемой дозирования, и его можно уменьшить, увеличив интервал между дозами на 1-2 недели лечения. Однако эта реакция может быть тяжелой и изнурительной у некоторых пациентов и может требовать прекращения лечения. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) У пациентов, получавших пегилированный липосомальный доксорубицин, наблюдались случаи ИЗЛ, которое могло иметь острое начало (см. раздел «Особенности применения»). Если у пациентов наблюдается ухудшение респираторных симптомов, таких как одышка, сухой кашель и лихорадка, прием лекарственного средства Дополо следует прекратить и немедленно обследовать этих пациентов. Если ИЗЛ подтверждено, следует прекратить применение препарата и назначить пациенту соответствующее лечение. Экстравазация Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырчатой сыпи, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его в другую вену. Боль можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. Сообщалось о применении в таких случаях с различным успехом следующих мер: промывание солевым раствором, местное введение кортикостероидных средств или раствора бикарбоната натрия (8,4 %), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное воздействие обеспечивается нанесением 1 % мази гидрокортизона местно. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по хирургии относительно необходимости широкого рассечения пораженного участка. Сахарный диабет Следует учитывать, что каждый флакон лекарственного средства Дополо содержит сахарозу и вводится вместе с 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Частые побочные реакции, требовавшие коррекции дозы или прекращения применения лекарственного средства, приведены в разделе «Побочные реакции». Больные с наследственной непереносимостью сахарозы Данное лекарственное средство содержит в своем составе сахарозу. Не следует принимать больным с наследственной непереносимостью сахарозы.

Беременность

Известно, что применение доксорубицина гидрохлорида в период беременности приводит к врождённым порокам. Поэтому данный лекарственный препарат противопоказан в период беременности.

Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Из-за генотоксического потенциала доксорубицина гидрохлорида женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время применения лекарственного препарата Дополо и в течение 8 месяцев после завершения лечения. Партнёрам-мужчинам следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции и не зачинать ребёнка, избегать беременности во время лечения препаратом Дополо, а также в течение 6 месяцев после прекращения терапии Дополо.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лекарственный препарат Дополо в грудное молоко человека. Многие лекарственные препараты, в том числе антрациклины, проникают в грудное молоко, и существует возможность развития серьёзных побочных реакций у младенцев. Матерям следует прекратить грудное вскармливание до начала терапии Дополо. Специалисты в области здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Бесплодие

Женщины: У женщин детородного возраста лекарственный препарат может вызывать бесплодие и аменорею. При применении препарата может наблюдаться преждевременная менопауза. Восстановление менструаций и овуляции зависит от возраста женщины.

Мужчины: Применение лекарственного препарата может вызывать поражение сперматозоидов и тестикулярной ткани, что может привести к развитию генетических аномалий плода. Данный препарат может вызывать олигоспермию, азооспермию и перманентную потерю фертильности. У некоторых мужчин были сообщения о возвращении количества сперматозоидов к нормальному уровню. Это может произойти в течение нескольких лет после завершения лечения.

Лекарственное средство Дополо не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Существуют данные, что применение доксорубицина гидрохлорида нечасто (< 5 %) сопровождалось головокружением и сонливостью. Пациенты при развитии этих симптомов должны избегать управления автомобилем и пользования сложной техникой.

Лекарственный препарат Дополо следует применять только под наблюдением квалифицированного онколога, специализирующегося на применении цитотоксических средств. Лекарственный препарат Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида. Лекарственный препарат вводить в виде внутривенной инфузии. Лекарственный препарат нельзя вводить болюсно или в неразбавленном виде. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения Дополо через боковой порт с 5 % раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенных инфузий, чтобы обеспечить дальнейшее разведение лекарственного препарата и свести к минимуму риск тромбоза и экстравазации. Лекарственный препарат можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Лекарственный препарат нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Приготовление раствора Приготовление раствора необходимо проводить в асептических условиях и с соблюдением правил работы с цитотоксическими веществами (см. раздел «Особые меры безопасности»). Дозы < 90 мг: растворять Дополо в 250 мл 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы для инфузий. Дозы ≥ 90 мг: растворять Дополо в 500 мл 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы для инфузий. Разведенный раствор доксорубицина гидрохлорида липосомального следует хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С (36 – 46 °F) и использовать в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу. Перед применением приготовленный раствор необходимо визуально проверить на наличие посторонних частиц или обесцвечивание. Не применять лекарственный препарат при наличии признаков образования преципитатов или других частиц. Рак молочной железы/рак яичников/множественная миелома Для минимизации риска развития побочных реакций от инфузии начальную дозу доксорубицина гидрохлорида липосомального следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если побочных реакций от инфузии не наблюдается, последующие инфузии лекарственного препарата можно вводить в течение 60 минут. Если у пациента возникла побочная реакция от инфузии, методику проведения инфузии следует скорректировать следующим образом: 5 % общей дозы вводить медленно в течение первых 15 минут. В случае переносимости без развития побочных реакций можно продолжать введение лекарственного препарата еще 15 минут, увеличив скорость инфузии вдвое. Если введение переносится, можно продолжать инфузию в течение еще 1 часа; общее время инфузии при этом составит 90 минут. Пациенты с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши Лекарственный препарат Дополо разводить в 250 мл 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы для инфузий и вводить внутривенно в течение более 30 минут. Не следует слишком быстро вводить лекарственный препарат через инфузионную систему. Не смешивать доксорубицин гидрохлорид липосомальный с другими лекарственными средствами. Лечение потенциальной экстравазации Следует прекратить введение лекарственного препарата при ощущении жжения, покалывания или других признаков перивенозной инфильтрации или экстравазации. Подтвержденную или потенциальную экстравазацию следует лечить следующим образом: • Не извлекать иглу до принятия мер по аспирации внесосудистой жидкости. • Не промывать инфузионную систему. • Избегать применения давления на эту зону. • На поражённую зону следует прикладывать лед по 15 минут 4 раз в сутки в течение 3 дней. • Если экстравазация произошла в конечности, конечность следует приподнять. Рак молочной железы/рак яичников Лекарственный препарат вводить внутривенно в дозе 50 мг/м 2 1 раз в 4 недели в течение периода, пока не наблюдается прогрессирование болезни и пока пациент переносит лечение. Множественная миелома Лекарственный препарат Дополо вводить в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день режима 3-недельного бортезомиба в виде 1-часовой инфузии, вводимой сразу после инфузии бортезомиба. Режим бортезомиба состоит из 1,3 мг/м 2 в 1, 4, 8 и 11 дни каждые 3 недели. Дозу следует повторять, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. В день 4 дозирование обоих лекарственных средств может быть отложено до 48 часов при необходимости. Интервалы между дозами бортезомиба должны быть не менее 72 часов. СПИД-ассоциированная саркома Капоши Рекомендованная доза лекарственного препарата Дополо составляет 20 мг/м 2. Лекарственный препарат вводить внутривенно 1 раз в 2-3 недели. Необходимо избегать введения лекарственного препарата с интервалом менее 10 дней, поскольку нельзя исключить накопление лекарственного препарата в организме и повышение его токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется применять лекарственный препарат в течение 2-3 месяцев. В дальнейшем лекарственный препарат применять по мере необходимости для поддержания терапевтического эффекта. Все пациенты Если у пациента возникают ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, введение лекарственного препарата следует немедленно прекратить, применить надлежащие средства премедикации (антигистаминные лекарственные средства и/или кортикостероиды быстрого действия) и вновь начать инфузию с меньшей скоростью. Рекомендации по модификации доз лекарственного препарата при развитии побочных реакций приведены в таблицах ниже. Степени токсичности в таблицах указаны по Общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). В таблицах коррекции дозы при ПЭР (см. таблицу 1) и стоматите (см. таблицу 2) приведены схемы модификации режима дозирования, которые использовались в клинических исследованиях лечения рака яичников (модификации рекомендованного 4-недельного цикла лечения): если такие токсические реакции возникают у пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, рекомендованный 3-недельный цикл лечения можно модифицировать подобным образом. В таблице коррекции дозы при гематологической токсичности (см. таблицу 3) приведена схема, которая использовалась для модификации режима дозирования в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников. Рекомендации по модификации дозы Таблица 1 Ладонно-подошвенная эритродизестезия Неделя после предыдущей дозы лекарственного препарата Степень токсичности на момент текущей оценки Неделя 4 Неделя 5 Неделя 6 Степень 1 (легкая эритема, отек или шелушение, не мешающие повседневной активности) Продолжать терапию, за исключением случаев, если только пациент не имел предшествующей кожной токсичности степени 3 или 4, в таком случае введение лекарственного препарата следует отложить еще на 1 неделю Продолжать терапию, за исключением случаев, если только пациент не имел предшествующей кожной токсичности степени 3 или 4, в таком случае введение лекарственного препарата следует отложить еще на 1 неделю Уменьшить дозу на 25 %; вернуться к 4-недельному интервалу Степень 2 (эритема, шелушение или отек, влияющие на повседневную активность, но не препятствующие ей; небольшие пузыри или язвы менее 2 см в диаметре) Подождать еще 1 неделю Подождать еще 1 неделю Уменьшить дозу на 25 %; вернуться к 4-недельному интервалу Степень 3 (образование пузырей, язв или отеков, мешающих ходить или заниматься повседневной деятельностью; пациент не может носить обычную одежду) Подождать еще 1 неделю Подождать еще 1 неделю Прекратить применение лекарственного препарата Степень 4 (диффузный или локальный процесс, приводящий к инфекционным осложнениям, постельному режиму или госпитализации) Подождать еще 1 неделю Подождать еще 1 неделю Прекратить применение лекарственного препарата Таблица 2 Стоматит Неделя после предыдущей дозы лекарственного препарата Степень токсичности на момент текущей оценки Неделя 4 Неделя 5 Неделя 6 Степень 1 (безболезненные язвы, эритема или легкие болезненные ощущения) Продолжать терапию, за исключением случаев, когда у пациента ранее возникал стоматит степени 3 или 4 – в таком случае подождать еще 1 неделю Продолжать терапию, за исключением случаев, когда у пациента ранее возникал стоматит степени 3 или 4 – в таком случае подождать еще 1 неделю Уменьшить дозу на 25 %; вернуться к 4-недельному интервалу или прекратить применение лекарственного препарата на основании оценки врача Степень 2 (болезненная эритема, отек или язвы, но пациент может принимать пищу) Подождать еще 1 неделю Подождать еще 1 неделю Уменьшить дозу на 25 %; вернуться к 4-недельному интервалу или прекратить применение лекарственного препарата на основании оценки врача Степень 3 (болезненная эритема, отек или язвы, пациент не может принимать пищу) Подождать еще 1 неделю Подождать еще 1 неделю Прекратить применение лекарственного препарата Степень 4 (требуется парентеральное или энтеральное вспомогательное питание) Подождать еще 1 неделю Подождать еще 1 неделю Прекратить применение лекарственного препарата Таблица 3 Гематологическая токсичность (влияние на АНК (абсолютное количество нейтрофилов) или количество тромбоцитов) – тактика ведения пациентов с раком молочной железы или яичников Степень АНК Тромбоциты Модификация режима применения Степень 1 1500-1900 75000-150000 Продолжать лечение без уменьшения дозы Степень 2 1000-< 1500 50000-< 75000 Подождать, пока АНК не составит ≥ 1500, а количество тромбоцитов ≥ 75000; продолжить лечение без уменьшения дозы Степень 3 500-< 1000 25000-< 50000 Подождать, пока АНК не составит ≥ 1500, а количество тромбоцитов ≥ 75000; продолжить лечение без уменьшения дозы Степень 4 < 500 < 25000 Подождать, пока АНК не составит ≥ 1500, а количество тромбоцитов ≥ 75000; уменьшить дозу на 25 % или продолжить лечение в полной дозе с поддержкой фактором роста Если у пациента с множественной миеломой на фоне применения лекарственного препарата в комбинации с бортезомибом возникает ПЭР или стоматит, дозу лекарственного препарата следует откорректировать, как изложено в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже приведена схема, которая использовалась для модификации режима дозирования в клиническом исследовании применения комбинации доксорубицина гидрохлорида и бортезомиба пациентам с множественной миеломой. Таблица 4 Коррекция доз комбинации лекарственного препарата и бортезомиба для пациентов с множественной миеломой Состояние пациента Дополо Бортезомиб Лихорадка ≥ 38 °C и АНК <1000/мм 3 Не вводить лекарственный препарат в этом цикле, если состояние возникло до 4-го дня; если состояние возникает после 4-го дня, уменьшить следующую дозу на 25 % Уменьшить следующую дозу на 25 % В любой день применения лекарственного препарата после 1-го дня каждого цикла: Количество тромбоцитов <25000/мм 3 Гемоглобин < 8 г/дл АНК < 500/мм 3 Не вводить лекарственный препарат в этом цикле, если состояние возникло до 4-го дня; если состояние возникает после 4-го дня, уменьшить следующую дозу на 25 % в последующих циклах, если доза бортезомиба снижена из-за гематологической токсичности* Не вводить лекарственный препарат; если в цикле не введено 2 или более доз лекарственного препарата, в последующих циклах уменьшить дозу на 25 % Негематологическая токсичность степени 3 или 4, связанная с применением лекарственного препарата Не вводить лекарственный препарат, пока токсичность не уменьшится до степени < 2, все последующие дозы уменьшить на 25 % Не вводить лекарственный препарат, пока токсичность не уменьшится до степени < 2, все последующие дозы уменьшить на 25 % Невропатическая боль или периферическая нейропатия Коррекция дозы не требуется См. краткую характеристику лекарственного препарата бортезомиб * Более подробная информация о дозировании бортезомиба и коррекции его доз приведена в краткой характеристике лекарственного препарата бортезомиб.

Опыт применения лекарственного средства детям ограничен. Лекарственное средство Дополо противопоказано для применения пациентам в возрасте до 18 лет.

Симптомы острой передозировки: усиление токсических реакций – воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения. Лечение острой передозировки у пациентов с тяжёлой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и предусматривает применение антибиотиков, переливание тромбоцитов и гранулоцитов, а также симптоматическое лечение мукозита.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). Таблица 5 Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, при лечении рака яичников. Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III Побочные реакции по органам и системам Рак яичников Реакции любой степени тяжести (≥ 5 %) Рак яичников Реакции степени тяжести 3/4 (≥ 5 %) Рак яичников (1-5 %) Инфекции и инвазии Часто Фарингит Инфекции, монилиаз полости рта, опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей Нечасто Фарингит Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения Нейтропения Часто Лейкопения, анемия, тромбоцитопения Гипохромная анемия Со стороны иммунной системы Часто Аллергическая реакция Со стороны метаболизма и питания Очень часто Анорексия Часто Дегидратация, кахексия Нечасто Анорексия Со стороны психики Часто Тревожность, депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Часто Парестезия, сонливость Головная боль, головокружение, нейропатия, гипертонус Нечасто Парестезия, сонливость Со стороны органов зрения Часто Конъюнктивит Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто Сердечно-сосудистые расстройства Часто Вазодилатация Со стороны дыхательной системы Часто Одышка, усиленный кашель Со стороны пищеварительного тракта Очень часто Запор, диарея, тошнота, стоматит, рвота Часто Боль в животе, диспепсия, язвы в полости рта Тошнота, стоматит, рвота, боль в животе, диарея Язвы в полости рта, эзофагит, тошнота и рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит, нарушения вкусового восприятия Нечасто Запор, диспепсия, язвы в полости рта Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто ПЛЭ*, алопеция, сыпь ПЛЭ* Часто Сухость кожи, изменение окраски кожи Алопеция, сыпь Везикулобуллезная сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, поражение кожи, макулопапулезная сыпь, потливость, акне, язвы на коже Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Боль в спине, миалгия Со стороны мочевыделительной системы Часто Дизурия Со стороны репродуктивной системы Часто Вагинит Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Астения, расстройства со стороны слизистых оболочек Часто Лихорадка, боль Астения, расстройства со стороны слизистых оболочек, боль Озноб, боль в грудной клетке, недомогание, периферический отек Нечасто Пропасниця Исследования Часто Снижение массы тела * Палмарно-плантарная эритродизестезия (палмарно-плантарный синдром). Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в исследованиях пациенток с раком яичников при применении лекарственного средства один раз в четыре недели (с частотой от 1 до 10 %): ректальное кровотечение, кишечная непроходимость, экхимоз, гипербилирубинемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, головокружение, ринит, пневмония, синусит, носовое кровотечение, изменение цвета кожи, опоясывающий герпес, простой герпес, грибковый дерматит, фурункулез, дисгевзия, сухость глаз, гематурия, вагинальный кандидоз. Таблица 6 Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, при лечении множественной миеломы. Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III Побочные реакции по органам и системам Реакции любой степени тяжести (≥ 5 %) Реакции степени тяжести 3/4** (≥ 5 %) Реакции любой степени тяжести (1-5 %) Инфекции и инвазии Часто Простой герпес, опоясывающий герпес Опоясывающий герпес Пневмония, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Анемия, нейтропения, тромбоцитопения Нейтропения, тромбоцитопения Часто Лейкопения Анемия, лейкопения Фебрильная нейтропения, лимфопения Со стороны метаболизма и питания Очень часто Анорексия Часто Снижение аппетита Анорексия Дегидратация, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия Нечасто Снижение аппетита Со стороны психики Часто Бессонница Тревожность Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, невралгия, головная боль Часто Периферическая нейропатия, нейропатия, парестезия, полиневропатия, головокружение, дисгевзия Невралгия, периферическая нейропатия, нейропатия Вялость, гипестезия, синкопе, дизестезия Нечасто Головная боль, периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, головокружение Со стороны органов зрения Часто Конъюнктивит Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, артериальная гипертензия, флебит Со стороны дыхательной системы Часто Одышка Кашель, носовое кровотечение, одышка при нагрузках Нечасто Одышка Со стороны пищеварительного тракта Очень часто Тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит Часто Боль в животе, диспепсия Тошнота, диарея, рвота, стоматит Боль в верхней части живота, язвы в полости рта, сухость во рту, дисфагия, афтозный стоматит Нечасто Запор, боль в животе, диспепсия Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто ПЛЭ*, сыпь Часто Сухость кожи ПЛЭ* Зуд, папулезная сыпь, аллергический дерматит, эритема, гиперпигментация кожи, петехии, алопеция, медикаментозная сыпь Нечасто Сыпь Со стороны опорно-двигательной системы Часто Боль в конечностях Артралгия, миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке Со стороны репродуктивной системы Часто Эритема мошонки Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Астения, утомляемость, пирексия Часто Астения, утомляемость Периферический отек, озноб, гриппоподобная болезнь, недомогание, гипертермия Нечасто Пирексия Исследования Часто Снижение массы тела Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, снижение фракции выброса, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы * Палмарно-плантарная эритродизестезия (палмарно-плантарный синдром). ** Данные о побочных реакциях степени 3/4 основаны на данных о побочных реакциях любой тяжести с общей частотой ≥ 5 % (см. побочные реакции, указанные в первой колонке). Ниже приведены данные о побочных реакциях (частота ≥ 10 %), полученные в ходе исследования пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение доксорубицина гидрохлоридом липосомальным в комбинации с бортезомибом. Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Общие расстройства и состояния в месте применения: утомляемость, пирексия, астения. Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, мукозит/стоматит, боль в животе. Инфекции и инвазии: опоясывающий герпес, простой герпес. Со стороны метаболизма и питания: снижение массы тела, анорексия. Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, полиневропатию, периферическую моторную нейропатию и неуточненную нейропатию), невралгия, парестезия/дизестезия. Со стороны дыхательной системы: кашель. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (включая эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, сыпь с зудом, эксфолиативную сыпь и генерализованную сыпь), палмарно-плантарный синдром. Программа исследований применения лекарственного средства для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши Имеются данные, что у пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, получавших доксорубицина гидрохлорид в дозе 20 мг/м 2, наиболее частой побочной реакцией была миелосупрессия, возникавшая примерно у половины пациентов. Лейкопения является наиболее частой побочной реакцией, возникающей на фоне применения лекарственного средства в этой популяции; зарегистрированы случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Эти реакции могут возникать на ранних этапах лечения. Гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, прерывания или отсрочки терапии. Необходимо временно приостановить применение лекарственного средства, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет < 1000/мм 3 и/или количество тромбоцитов < 50000/мм 3. Можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (Г-МКСФ) как сопутствующую терапию для поддержания количества элементов крови при АКН < 1000/мм 3 в последующих циклах. Гематологическая токсичность у пациенток с раком яичников менее тяжелая, чем у больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (см. раздел о больных раком яичников выше). Побочные реакции со стороны дыхательной системы встречались часто и были связаны с оппортунистическими инфекциями в популяции больных СПИДом (см. таблицу 7). Оппортунистические инфекции наблюдаются у пациентов с саркомой Капоши после применения лекарственного средства и часто возникают у пациентов с ВИЧ-обусловленным иммунодефицитом. Наиболее часто регистрируемыми оппортунистическими инфекциями являются кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и комплексом Mycobacterium avium. В исследовании с участием пациентов с информацией о сопутствующем применении других лекарственных средств 59 % пациентов получали лечение одним или более антиретровирусным препаратом (зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин); 85 % получали профилактическую терапию пневмоцистной пневмонии; 85 % получали лечение противогрибковыми лекарственными средствами (флуконазол); 72 % получали лечение противовирусными средствами (ацикловир, ганцикловир и фоскарнет) и 48 % пациентов получали терапию колониестимулирующими факторами (сарграмостим/филграстим) в течение курсов лечения. Побочные реакции привели к прекращению лечения у 5 % пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, которые включали миелосупрессию, побочные реакции со стороны сердца, реакции, связанные с инфузией, токсоплазмоз, ПЛС, пневмонию, кашель, диспноэ, утомляемость, неврит зрительного нерва, прогрессирование опухоли - не саркомы Капоши, аллергические реакции на пенициллин и другие неуказанные причины. Таблица 7 Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши Инфекции и инвазии Часто Монилиаз полости рта Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, анемия, лейкопения Часто Тромбоцитопения Со стороны метаболизма и питания Часто Анорексия Со стороны психики Нечасто Спутанность сознания Со стороны нервной системы Часто Головокружение Нечасто Парестезия Со стороны глаз Часто Ретинит Со стороны сосудистой системы Часто Вазодилатация Со стороны дыхательной системы Часто Одышка Со стороны пищеварительного тракта Очень часто Тошнота Часто Диарея, стоматит, рвота, язвы в полости рта, боль в животе, глоссит, запор, тошнота и рвота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Алопеция, сыпь Нечасто Палмарно-плантарная эритродизестезия (ПЛЭ) Общие расстройства и реакции в месте введения Часто Астения, лихорадка, острые инфузионные реакции Исследования Часто Снижение массы тела Другие, более редкие (< 5 %) побочные реакции включали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические. После регистрации лекарственного средства иногда поступали сообщения о буллезной сыпи в этой популяции. Часто (≥ 5 %) наблюдались клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, в том числе повышение уровня щелочной фосфатазы; АСТ и билирубина, которые считались связанными с основным заболеванием, а не с применением лекарственного средства. Снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов встречалось реже (< 5 %). Сепсис, связанный с лейкопенией, наблюдался редко (< 1 %). Некоторые из этих отклонений могли быть связаны с основной ВИЧ-инфекцией, а не с применением лекарственного средства. Все пациенты У пациентов с солидными опухолями во время применения лекарственного средства возникали инфузионные реакции: аллергическая реакция, анафилактоидная реакция, астма, отек лица, артериальная гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, артериальная гипертензия, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, сыпь, зуд, повышенная потливость, реакция в месте инъекции, взаимодействие с другим лекарственным средством. У пациентов с множественной миеломой, получавших лекарственное средство в комбинации с бортезомибом, инфузионные реакции регистрировались с частотой 3 %. У пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши характерными проявлениями инфузионных реакций были гиперемия, одышка, отек лица, головная боль, озноб, боль в спине, ощущение сдавливания в груди и горле и/или артериальная гипотензия. Очень редко сообщалось о возникновении судорог в связи с инфузионными реакциями. Во всех случаях реакции возникали преимущественно во время первой инфузии. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дальнейшей терапии. Почти у всех пациентов применение лекарственного средства можно возобновить после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Рецидив инфузионных реакций редко наблюдается после первого цикла применения лекарственного средства. На фоне применения препарата зарегистрированы случаи миелосупрессии, сопровождавшейся анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией, редко – фебрильной нейтропенией. Случаи стоматита были зарегистрированы у пациентов, получавших длительные инфузии стандартного доксорубицина гидрохлорида, и часто встречались у пациентов, которым применяли доксорубицина гидрохлорид липосомальный. Это не препятствовало завершению терапии, и коррекция дозы обычно не требуется, кроме случаев, когда стоматит влияет на способность пациента принимать пищу. В таком случае интервал между дозами лекарственного средства можно увеличить на 1-2 недели или уменьшить дозу. Рекомендуемая доза лекарственного средства Дополо для пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши составляет 20 мг/м 2 1 раз в 2-3 недели. Для достижения кумулятивной дозы, при которой для пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши возникнет угроза кардиотоксичности (>400 мг/м 2), необходимо провести более 20 курсов применения лекарственного средства Дополо в течение 40-60 недель. Имеются данные, что при базовом исследовании третьей фазы по сравнению лекарственного средства с доксорубицином рандомизированные участники соответствовали определенным в протоколе критериям кардиотоксичности в период лечения и/или последующего наблюдения. Кардиотоксичностью считалось снижение фракции выброса левого желудочка на 20 или более пунктов по сравнению с исходным уровнем, если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в состоянии покоя оставалась в интервале нормы, или снижение на 10 и более пунктов, если ФВЛЖ выходила за пределы нормы (меньше нижней границы нормы). У пациентов группы доксорубицина гидрохлорида липосомального с кардиотоксичностью по критериям ФВЛЖ не было признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с солидными опухолями, в том числе в подгруппе лиц с раком молочной железы и раком яичников, которым применяли лекарственное средство в дозе 50 мг/м 2/цикл с прижизненными кумулятивными дозами антрациклина до 1532 мг/м 2, частота клинически значимого нарушения функции сердца была низкой. При применении других противоопухолевых средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, были зарегистрированы случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазий. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей. Хотя местный некроз после экстравазации регистрировался очень редко, лекарственное средство Дополо считается раздражающим веществом. Результаты исследований на животных показывают, что применение доксорубицина гидрохлорида в липосомальной форме уменьшает вероятность поражений вследствие экстравазации. В случае появления любых признаков или симптомов экстравазации (например, ощущения жжения, эритемы) следует немедленно прекратить инфузию и возобновить введение лекарственного средства в другую вену. Местную реакцию можно несколько облегчить, если приложить лед к месту экстравазации примерно на 30 минут. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно. Рецидив кожных реакций, вызванных предыдущей радиотерапией, редко наблюдался при применении лекарственного средства. Пострегистрационный опыт применения Нежелательные реакции на лекарственное средство, выявленные в период пострегистрационного применения лекарственного средства Дополо, указаны в таблице 8. Частота определена по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000, в том числе единичные случаи). Таблица 8 Побочные реакции на лекарственное средство, выявленные в период пострегистрационного применения доксорубицина гидрохлорида Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной природы (в том числе кисты и полипы) Очень редко Вторичные новообразования в полости рта 1 Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто Венозная тромбоэмболия, в том числе тромбофлебит, тромбоз вен, легочная эмболия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки Редко Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) с такими проявлениями, как одышка, сухой кашель и лихорадка Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Синдром палмарно-плантарной эритродизестезии (ПЛЭ) Нечасто Лихеноидный кератоз Редко Экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей) Очень редко Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз 1 Случаи вторичного рака полости рта были зарегистрированы у пациентов после длительного (более 1 года) применения лекарственного средства Дополо или у пациентов, получивших кумулятивную дозу лекарственного средства Дополо свыше 720 мг/м 2. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг) концентрата во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

НАТКО ФАРМА ЛИМИТЕД.

Фармацевтический отдел, Котур, округ Рангаредди, Телангана 509 228, Индия.