Донекс 10 мг, таблетки

1 УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства здравоохранения Украины 23.11.2021 № 2594 Регистрационное удостоверение № UA/19064/01/01 UA/19064/01/02 ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Донекс® (Donex)

действующее вещество: донепезила гидрохлорид; 1 таблетка содержит донепезила гидрохлорида 5 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: калия полакрилин; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия цитрат безводный; аспартам (Е 951); натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Таблетки, диспергируемые в полости рта. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы, плоские, со скошенными краями, от белого до почти белого цвета, с тиснением «5» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки по 10 мг: таблетки круглой формы, плоские, со скошенными краями, от белого до почти белого цвета, с тиснением «10» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Механизм действия донепезила гидрохлорида является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида тормозить активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность тормозить активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС).

Деменция при болезни Альцгеймера

Известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших участие в клинических исследованиях, введение донепезила в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки приводило к подавлению активности ацетилхолинэстеразы (которую определяли в клеточной мембране эритроцитов) соответственно на 63,6 % и 77,3 %. Было показано, что торможение ацетилхолинэстеразы в эритроцитах с помощью донепезила гидрохлорида коррелировало с изменениями результатов по шкале ADAS-cog (шкала для оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая позволяет проверить некоторые аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение основных нейропатологических синдромов не изучали. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания. 2

Эффективность лечения донепезилом изучали в четырёх плацебо-контролируемых исследованиях: двух исследованиях продолжительностью 6 месяцев и двух исследованиях продолжительностью 1 год. Известно, что в 6-месячном клиническом исследовании проводили анализ эффективности лечения донепезилом на основании объединения трёх критериев: количество баллов по шкале ADAS-Cog (показатель когнитивной функции), количество баллов по шкале для оценки состояния пациента врачом или лицами, которые ухаживают за пациентом (шкала CIBIC+, показатель общей функции) и количество баллов по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять общественные дела, домашнюю работу, любимые занятия и обслуживать себя). Пациентами, у которых появилась реакция на лечение, будут считаться пациенты, соответствующие критериям, приведённым ниже. Реакция: улучшение результата оценки по шкале ADAS-Cog минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата оценки по шкале CIBIC+, отсутствие ухудшения результата по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции.

Группы пациентов Реакция (%) Популяция, сгруппированная в зависимости от назначенного лечения n = 365 Все пациенты, у которых провели оценку n = 352 Группа применения плацебо 10 % 10 % Группа применения донепезила в дозе 5 мг 18 %* 18 %* Группа применения донепезила в дозе 10 мг 21 %* 22 %** * p < 0,05; ** p < 0,01.

Донепезил вызывал зависимое от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается примерно через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет примерно 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Примерно равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с этим фармакодинамическая активность почти не меняются в течение всех суток. Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение

С белками плазмы связывается примерно 95 % донепезила гидрохлорида. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма подробно не изучали. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых мужчин-добровольцев было показано, что через 240 часов после однократного введения 5 мг 14С-меченого донепезила гидрохлорида примерно 28 % метки оставалось не восстановленной. Это свидетельствует о том, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме в течение более 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Донепезила гидрохлорид может как выводиться в неизмененном виде с мочой, так и метаболизироваться в печени при помощи изоферментов системы цитохрома P450 с образованием 3 многих метаболитов, среди которых не все были идентифицированы. После однократного введения 5 мг 14С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в проценте от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезила гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, который проявляет такую же активность, что и донепезила гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметил-донепезила (3 %). Примерно 57 % от общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % – в виде неизмененного донепезила) и 14,5 % восстанавливалось в кале, указывая на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, которые бы указывали на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось. Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения примерно 70 часов.

Пол, раса и курение в анамнезе не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови.

Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови у больных людей и у молодых здоровых добровольцев была схожей.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48 %, а средняя Cmax увеличивалась на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Лекарственное средство Донекс®, таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, показан для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа лёгкой или средней степени тяжести.

Повышенная чувствительность к донепезила гидрохлориду, производным пиперидина или к любым вспомогательным ингредиентам лекарственного средства.

Донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не тормозят метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный приём дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм донепезила гидрохлорида. В исследованиях in vitro было показано, что изоферменты системы цитохрома P450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме донепезила. В исследованиях для изучения лекарственного взаимодействия in vitro было показано, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами изоферментов CYP3A4 и 2D6 соответственно, тормозят метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP2D6, например флуоксетин, могут тормозить метаболизм донепезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила в крови примерно на 30 %. Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию донепезила в крови. Степень индуцирующего или тормозящего действия остаётся неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять такие комбинации препаратов. Донепезила гидрохлорид может влиять на препараты с антихолинергической активностью, уменьшая их действие. Синергическая активность может проявляться при одновременном приёме лекарственного средства Донекс® с сукцинилхолином, другими миорелаксантами, холинергическими агонистами или бета-адреноблокаторами, влияющими на проводимость сердца. Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении донепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении донепезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже приведены примеры таких средств: 4 - антиаритмические средства IА класса (например, хинидин); - антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол); - некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин); - другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипразидон); - некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Применение донепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера тяжелой формы, при других видах деменции или других видах нарушения памяти (например, при возрастном нарушении когнитивной функции) не изучали. Анестезия: донепезил, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать расслабление мышц при применении миорелаксантов деполяризующего типа действия (сукцинилхолинового типа) во время анестезии. Сердечно-сосудистые нарушения: ингибиторы холинэстеразы вследствие своего фармакологического действия могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Такое влияние может иметь особое значение для пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой. Были зафиксированы случаи синкопе и судорог. При обследовании таких пациентов особое внимание следует уделять состоянию проводящей системы сердца и учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла. Известно, что в пострегистрационном периоде сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Рекомендуется с осторожностью применять пациентам, у которых ранее наблюдалось удлинение интервала QTc или известно из семейного анамнеза об удлинении интервала QTc, пациентам, применяющим препараты, влияющие на интервал QTc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Желудочно-кишечные нарушения: необходимо тщательно наблюдать за состоянием желудочно-кишечного тракта пациентов с повышенным риском развития язв, в частности у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Однако в клинических исследованиях с применением донепезила не наблюдалось увеличения частоты проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с применением плацебо. Нарушения со стороны мочеполовой системы: холиномиметики могут вызывать нарушения оттока мочи, хотя в клинических исследованиях с применением донепезила такие нарушения не наблюдались. Неврологические нарушения: эпилептические приступы: считается, что холиномиметики способны вызывать генерализованные судороги. Однако такие приступы также могут быть проявлением самой болезни Альцгеймера. Холиномиметики способны усиливать или вызывать экстрапирамидные расстройства. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) ЗНС – это опасное для жизни состояние, которое характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, расстройствами со стороны вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию антипсихотическими препаратами. ЗНС, в частности, может осложниться миоглобинурией (рабдомиолизом) и острой почечной недостаточностью. Необходимо прекратить лечение при появлении у пациента признаков и симптомов, указывающих на ЗНС, или при появлении высокой температуры неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений. 5 Заболевания легких: ингибиторы холинэстеразы вследствие их холиномиметического влияния следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе или с хронической обструктивной болезнью легких. Донепезил не рекомендуется принимать вместе с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы. Значительные нарушения функции печени: данные о пациентах со значительными нарушениями функции печени отсутствуют. Летальность в клинических исследованиях с участием пациентов с сосудистой деменцией: известно, что было проведено 3 клинических исследований продолжительностью по 6 месяцев с участием пациентов, которые соответствуют критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных случаев составила 2/198 (1 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 5/206 (2,4 %) – при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 7/199 (3,5 %) – при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных случаев составила 4/208 (1,9 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) – при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) – при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных случаев составила 11/648 (1,7 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) – при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединенной группе применения донепезила гидрохлорида (1,7 %) количественно была выше, чем в группе применения плацебо (1,1 %), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных случаев у пациентов, принимавших либо донепезила гидрохлорид, либо плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у людей пожилого возраста с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых явлений не отмечалось различий в частоте этих явлений между группами применения донепезила гидрохлорида и плацебо. Согласно данным исследований применения донепезила гидрохлорида при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединенным данным исследований при болезни Альцгеймера и исследований при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n = 6888), частота летальных случаев в группах применения плацебо количественно превышала частоту в группах применения донепезила гидрохлорида. Предостережения относительно вспомогательных ингредиентов В состав лекарственного средства Донекс® входит лактоза, поэтому его не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными и приобретенными нарушениями в виде непереносимости фруктозы или галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы. В состав препарата входит аспартам – производное вещество фенилаланина, представляющее опасность для больных фенилкетонурией.

Беременность

Достоверных данных о применении донепезила беременным женщинам нет. Известно, что в экспериментах на животных не наблюдалось тератогенного эффекта, однако возникали признаки токсичности в перинатальный и постнатальный периоды. Потенциальный риск для человека остаётся неизвестным. Донепезил не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Известно, что донепезил выделяется в молоко крыс. Исследований с участием женщин в период грудного вскармливания не проводили, поэтому остаётся неизвестным, проникает ли донепезила гидрохлорид в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения донепезилом женщинам следует 6 прекратить грудное вскармливание.

Поскольку донепезил может вызывать утомляемость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, он может оказывать незначительное или умеренное нежелательное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. В то же время деменция также может стать причиной ухудшения способности пациента управлять автомобилем и другими механическими средствами. Соответственно, в период лечения донепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.

Взрослые / пожилые пациенты Лечение начинать с дозы 5 мг 1 один раз в сутки. Дозу 5 мг в сутки следует применять не менее 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций донепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения в дозе 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу лекарственного средства можно увеличить до 10 мг 1 один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, в клинических исследованиях не изучались. Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Диагноз необходимо ставить в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Лечение донепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, который будет регулярно контролировать приём этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения донепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на донепезил нельзя предсказать. После прекращения лечения положительный эффект донепезила постепенно уменьшается. Нарушение функции почек и печени Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку это нарушение не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида. Из-за возможного увеличения системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Фармакокинетика») увеличивать дозу следует в зависимости от индивидуальной переносимости. Данных о пациентах со значительными нарушениями функции печени нет. Способ применения Лекарственное средство Донекс® следует принимать перорально вечером, перед сном. Таблетку следует положить на язык и дать ей раствориться перед проглатыванием с водой или без воды, в зависимости от того, что предпочитает пациент. При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приёма препарата утром. Инструкция по вскрытию блистера и оптимальному способу извлечения таблетки: 1) Согните блистер пополам, держа его горизонтально (рис. 1). 2) Найдите ячейку с нужной таблеткой и согните её (рис. 2). 3) Откройте ячейку со стороны, где образовалось отставание фольги (рис. 3). 4) Осторожно снимите фольгу и извлеките таблетку (рис. 4). 7

Препарат Донекс® не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет.

Известно, что летальная разовая пероральная доза донепезила гидрохлорида для мышей и крыс в среднем составляет 45 и 32 мг/кг соответственно, что примерно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (10 мг/сутки). У животных наблюдались дозозависимые признаки холинергической стимуляции, которые включали снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры кожных покровов. Передозировка ингибиторов холинэстеразы может приводить к холинергическому кризу, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может появляться мышечная слабость, которая может иметь летальный исход вследствие прекращения действия дыхательных мышц. Как и в случае передозировки любого другого препарата, следует применить общие поддерживающие мероприятия. При передозировке донепезила в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется вводить внутривенно сульфат атропина, постепенно увеличивая дозу до достижения терапевтического эффекта. Начальная доза препарата составляет 1 –2 мг внутривенно, а последующие дозы следует подбирать на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, которые вводили вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопирролатом, отмечались атипичные реакции со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений. Выводится ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты путём диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация), остаётся неизвестным.

Наиболее частыми побочными явлениями являются диарея, судороги мышц, утомляемость, тошнота, рвота и бессонница. Частота нижеприведённых побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: часто – простуда; Со стороны метаболизма и пищеварения: часто – анорексия. Психиатрические нарушения: часто – галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, нарушения сна, ночные кошмары**; частота неизвестна – повышение либидо, гиперсексуальность. Со стороны нервной системы: часто – синкопе*, головокружение, бессонница; нечасто – судороги*; редко – экстрапирамидные расстройства; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); частота неизвестна – плевростонус (синдром Пизи). Со стороны сердца: нечасто – брадикардия; редко – синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна – полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes, удлинение интервала QT на ЭКГ. 8 Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – рвота, дискомфорт в животе; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко – дисфункция печени, включая гепатит***. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – высыпания, зуд. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – судороги мышц; очень редко – рабдомиолиз****. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи. Системные нарушения и реакции в месте введения: очень часто – головная боль; часто – повышенная утомляемость, боль. Результаты обследований: нечасто – незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови. Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – несчастный случай, включая падения. * При обследовании пациентов с синкопе или эпилептическим приступом следует учитывать возможность блокады проводимости или длительных пауз синусового узла (см. раздел «Особенности применения»). ** Сообщалось, что галлюцинации, возбуждение и агрессивное поведение исчезали после снижения дозы или отмены лечения. *** В случаях дисфункции печени неизвестной причины рекомендуется рассмотреть возможность прекращения применения донепезила. **** Сообщалось, что рабдомиолиз возникал независимо от ЗНС, с чёткой временной зависимостью от начала лечения донепезилом и повышения дозы.

3 лет

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной пачке. По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту

Дженефарм СА

18-й км Марафонос Авеню, Паллини, 15351, Греция. Дата последнего пересмотра. В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.