Долутегравір, ламівудин и тенофовір дизопроксил фумарат таблетки 50 мг/300 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Долутегравир, Ламивудин и Тенофовира дизопроксила фумарат Таблетки 50 мг/300 мг/300 мг

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия в пересчете на долутегравир 50 мг, ламивудина 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая*, натрия крахмалгликолят, повидон, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry II 85F18422 White**; * используется целлюлоза микрокристаллическая PH 101 и PH 112; **состав покрытия Opadry II 85F18422 White: спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулообразной формы со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «L160» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТХ J 05 A R .

Долутегравир Механизм действия Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата. Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Ламивудин трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Обе substances активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В. Противовирусная активность в культуре клеток Долутегравир. IC 50 долутегравира в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) составила 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 – в диапазоне от 0,7 до 2 нМ. IC 50 была подобной для клинических изолятов без существенной разницы между подтипами (A, B, C, D, E, F и G). Среднее значение IC 50 для трех изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61 нМ). Ламивудин. Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и PBMC, используя стандартные анализы чувствительности. Значения EC 50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ против вирусов ВИЧ-1 подтипов A–G и группы O. Тенофовира дизопроксил. Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и PBMC. Значения EC 50 для тенофовира находились в пределах 0,04–8,5 мкМ. Тенофовир проявлял антивирусную активность в культуре клеток против вирусов ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC 50 были в диапазоне 0,5–2,2 мкМ). Противовирусная активность в сочетании с действием других противовирусных средств Не выявлено антагонистического эффекта in vitro с долутегравиром и другими тестированными антиретровирусными средствами, такими как ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, амprenавир, энфувиртид, маравирок и ралтегравир. Кроме того, не выявлено антагонистического эффекта в отношении долутегравира и адефовира: рибавирин не оказывал явного влияния на активность долутегравира. Не выявлено антагонистического эффекта in vitro в отношении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (тестированные средства: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин). Влияние сыворотки крови человека В 100 % сыворотке крови человека среднее изменение ингибирующей концентрации (IC) долутегравира составило 75-кратное, в результате чего IC 90, скорректированная с учетом связывания с белками, составила 0,064 мкг/мл. Резистентность in vitro (долутегравир) У штамма NL432 были зафиксированы мутации E92Q (FC 3) и G193E (также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира). В клинической программе с использованием клинических изолятов подтипов B, C и A/G наблюдалась мутация R263K. В культурах подтипов C и A/G замена интегразы R263K была зафиксирована в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов с подтипами В и С, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияют на чувствительность in vitro к долутегравиру как одиночные мутации. Когда в экспериментах с сайт-направленными мутантами к этим первичным мутациям добавляются мутации, связанные со вторичными ингибиторами (для ралтегравира/элвитегравира), чувствительность к долутегравиру остается неизменной (FC < 2 по сравнению с вирусом «дикого» типа), за исключением мутаций Q148, где FC составляет 5–10 или выше при комбинации определенных вторичных мутаций. Эффект мутаций Q148 (H/R/K) также был проверен в экспериментах пассирования с сайт-направленными мутантами. При последовательном пассировании со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих N155H или E92Q, дальнейшего отбора резистентности не произошло (показатель FC не менялся, оставаясь близким к 1). Напротив, в отношении мутантов, несущих мутацию Q148H (FC 1), были выявлены различные вторичные мутации с последующим увеличением показателя FC до значений >10. Клинически значимое значение фенотипического отключения (FC по сравнению с вирусом «дикого» типа) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результатов. В анализе чувствительности к долутегравиру у устойчивых к ралтегравиру изолятов пациентов, ранее принимавших ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур. Резистентность in vivo (долутегравир) У ранее не леченных пациентов, получавших в клинических исследованиях долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), резистентность не развивалась к ингибиторам интегразы или к НИОТ (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, у которых предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной и которые не получали ингибитор интегразы, замена ингибиторов интегразы произошла у 4 из 354 пациентов (дальнейшее наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир, назначенный по выбору исследователя фоновый режим. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену R263K интегразы, максимум FC 1,93, один имел полиморфную замену V151V/I, максимум FC 0,92, а один имел существующие мутации интегразы и, как считается, был леченным ингибиторами интегразы или инфицированным вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была отобрана in vitro (см. выше). При наличии резистентности к классу ингибиторов интегразы через 24 недель у 32 пациентов с определенной протоколом вирусологической неэффективностью (ВВН) и с парными генотипами (все получали долутегравир по 50 мг 2 раз в сутки + оптимизированные фоновые агенты) были отобраны следующие мутации: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникающая до лечения, обычно появляется у пациентов с анамнезом мутации Q148 (исходной или исторической). Пять других субъектов имели ВВН между 24 и 48 неделями, а 2 из этих 5 имели мутации, возникшие на фоне лечения. Наблюдаемыми мутациями или смесями мутаций были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутации, возникающие при лечении, у 30 субъектов с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), при скрининге соответствовали этим результатам. Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин и тенофовир) Мутацию K65R отбирают in vitro, когда ВИЧ-1 культивируют в присутствии возрастающей концентрации тенофовира. Эта мутация также может появиться in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофовир. Мутация K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раз и связана с отсутствием ответа на терапию, включающую тенофовир. В клинических исследованиях пациентов, прошедших лечение, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира в отношении штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что у пациентов, у которых ВИЧ приобрел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включавших либо мутацию M41L, либо мутацию обратной транскриптазы L210W, наблюдался сниженный ответ на лечение тенофовиром. Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином неэффективна (хотя реже, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутация M184V может выявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень резистентности к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V меньше, чем у неизмененного вируса. Данные in vitro позволяют предположить, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счет нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассматривать только при высоком риске неэффективности основной схемы НИОТ. Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. [На основании систематического обзора предполагается, что эмтрицитабин и ламивудин фармакологически эквивалентны, а значит, клинически взаимозаменяемы для терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому здесь также ссылаются на данные, полученные в отношении эмтрицитабина]. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, содержащего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует < 4-кратное снижение чувствительности к диданозину, клиническое значение которого неизвестно. Влияние на электрокардиографические показатели Не было выявлено влияния на интервал QTc при применении лекарственного средства в дозах, которые в 3 раз превышали клиническую дозу. Клинические результаты Несколько клинических исследований подтвердили эффективность отдельных компонентов данного комбинированного препарата с фиксированной дозой. Долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил использовались как отдельные вещества в различных комбинированных схемах. Клинических исследований с комбинацией долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводилось. Когда эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил сочетались с долутегравиром в двух клинических исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, доля пациентов (ITT) с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составила 93 % и 94 % на 48 неделе.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после перорального приема и со средним временем достижения максимальной концентрации (T max) 2–3 часа после приема таблетки. Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC(0-∞)) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали максимальную концентрацию (C max) на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациентов существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение. Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 1 7 –2 0 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и в тот момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 % и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация. Долутегравир метаболизируется преимущественно в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества довольно низкое (<1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-дealкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3 % общей дозы).

Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Взаимодействие с лекарственными средствами (in vitro). Транспортеры: нет соответствующего ингибирования P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4; нет субстрата OATP1B1, OATP1B3 или OCT1. Метаболизирующие ферменты: нет соответствующего ингибирования (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7; нет индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и в активный компонент – тенофовира дифосфат.

Всасывание. После перорального приема у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Пероральная биодоступность – 25 %. Значения C max и AUC составляли 35,9 % и 24,0 % соответственно, T max – 1,03 (± 0,60) часа. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей пероральная биодоступность повышалась, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а C max – примерно на 14 %. Однако применение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение. После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно.

Выведение. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составлял примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. В неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемагглютинином PBMC этот показатель составлял примерно 10 часов. В ходе исследования установлено, что тенофовир выводится путем активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3, и выводится с мочой с помощью резистентного к многим лекарственным средствам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP4). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовира дизопроксила фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450. Нет значительного угнетения CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального приема. Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %. Значения C max и AUC составляли 27,2 % и 22,5 % соответственно, T max – 2,11 (± 0,86) часа. Одновременный прием ламивудина с пищей приводит к удлинению T max и снижению C max на 47 %. Однако количество всосавшегося ламивудина (согласно показателю AUC) не меняется.

Распределение. Исследования показали, что после внутривенного введения средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (<36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм. Ламивудин проходит через малый круг выведения. Ламивудин выводится преимущественно в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, поскольку незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5–10 %) и уровень связывания с белками плазмы крови низкий.

Выведение. Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата – примерно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Особые группы пациентов

Дети. Исследования фармакокинетики (ФК) долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, которые имели предшествующий опыт антиретровирусной терапии, показали, что доза долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводила к воздействию долутегравира, сопоставимому с таковым у взрослых, получавших дозу 50 мг 1 раз в сутки. В ходе исследования фармакокинетики у детей в возрасте от 6 до 12 лет установлено, что дозы 25 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 20 кг и 35 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 30 кг приводили к воздействию долутегравира, сопоставимому с таковым у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ показали, что дозирование на основе массы тела (20 мг, 25 мг, 35 мг и 50 мг) у детей в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сопоставимое воздействие с таковым у взрослых (50 мг), а наименьший диапазон массы тела 15–20 кг соответствует дозе 20 мг в сутки. Экспозиция тенофовира, достигнутая у пациентов подросткового возраста, получавших пероральные суточные дозы 245 мг тенофовира дизопроксила, была схожа с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших однократные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг. Не проводились фармакокинетические исследования тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг в лекарственной форме таблеток с участием детей в возрасте до 12 лет или с нарушениями функции почек. Имеются ограниченные данные о подростках, получавших суточную дозу 300 мг ламивудина. Фармакокинетические параметры сопоставимы с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у ВИЧ-инфицированных взрослых, показал, что клинически значимого влияния возраста пациента на фармакокинетику долутегравира не было. Фармакокинетические данные по долутегравиру, тенофовиру и ламивудину у лиц в возрасте от 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Почечный клиренс неизмененного действующего вещества является второстепенным путем выведения долутегравира. Фармакокинетику долутегравира изучали у взрослых с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и сравнивали с таковой у здоровых добровольцев контрольных групп. Воздействие долутегравира уменьшилось примерно на 40 % у лиц с выраженными нарушениями функции почек. Механизм уменьшения неизвестен. Для пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не изучался у пациентов на диализе. Исследования ламивудина показывают, что его концентрация в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек из-за снижения клиренса. На основании данных о ламивудине препарат не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция тенофовира возросла с 2,185 нг•ч/мл у лиц с клиренсом креатинина выше 80 мл/мин, не инфицированных ВИЧ или вирусом гепатита B, до 3064 нг•ч/мл, 6009 нг•ч/мл и 15,985 нг•ч/мл у пациентов с легкими, средними и выраженными нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что рекомендации по увеличению интервала дозирования у пациентов с нарушениями функции почек приведут к более высоким пиковым концентрациям в плазме и снижению C min по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрация тенофовира между диализами значительно повышается в течение 48 часов, достигая среднего показателя C max 1032 нг/мл и среднего показателя AUC0-48ч 42857 нг•ч/мл. Рекомендуется изменять интервал дозирования тенофовира дизопроксила 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов, которые уже имеют ТСПН и нуждаются в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин, не находящихся на гемодиализе, и у пациентов с ТСПН, получающих перитонеальный или другие формы диализа, не изучалась.

Нарушение функции печени. Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Долутегравир в основном метаболизируется и выводится печенью. Когда однократную дозу 50 мг долутегравира вводили 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлда – Пью) и 8 здоровым взрослым добровольцам для контроля, общая концентрация долутегравира в плазме крови была одинаковой. Однако наблюдалось в 1,5 – 2 раза увеличение несвязанного долутегравира у лиц с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами контрольных групп. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучалось. Существенных изменений в фармакокинетике ламивудина и тенофовира дизопроксила не наблюдалось у лиц с различной степенью поражения печени.

Полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Не выявлено распространенных полиморфизмов ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, которые изменяли бы фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномики у пациентов с генотипами UGT1A1 наблюдался на 32 % более низкий клиренс долутегравира и на 46 % более высокий показатель AUC по сравнению с пациентами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1.

Пол. Анализ сводных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику долутегравира. Нет доказательств того, что дозу долутегравира, тенофовира или ламивудина необходимо корректировать на основе влияния пола на фармакокинетические параметры.

Раса. Анализ сводных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Нет доказательств того, что дозу долутегравира, тенофовира или ламивудина необходимо корректировать на основе влияния расы на фармакокинетические параметры.

Одновременное инфицирование гепатитом B или C. Фармакокинетический анализ показал, что коинфекция гепатитом C не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику долутегравира. Данные о лицах с коинфекцией гепатитом B ограничены.

Клинические характеристики.

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела более 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Одновременное применение с дофетилидом. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами транспортера органических катионов 2 (OCT 2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводили. Любые взаимодействия, которые были определены при применении долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила отдельно, возможны при применении этих веществ в комбинации. Исследования взаимодействия с вышеуказанными веществами проводились только с участием взрослых. Долутегравир. Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, нужно не допустить влияния факторов, снижающих концентрацию долутегравира. Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира. Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов. In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или транспортера, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – транспортер органических катионов 2 (OCT2) и мультитранспортер лекарственных средств и транспортер токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортера OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин). In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры захвата субстратов, транспортеры органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1; фармакокинетические данные отражают результаты исследования у взрослых. Взаимодействия, касающиеся ламивудина. Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы и почти полного почечного клиренса. Введение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг приводит к увеличению на 40 % воздействия ламивудина из-за компонента триметоприм; компонент сульфаметоксазол не взаимодействовал. Однако, если у пациента нет нарушений функции почек, не нужно корректировать дозирование ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Когда сопутствующее введение обосновано, пациентов следует контролировать клинически. Нужно избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения Pneumocystis jirovecii пневмонии (PCP) и токсоплазмоза. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно вводимыми лекарственными средствами, особенно когда основным способом элиминации является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов, например триметоприм. Другие лекарственные средства (в частности ранитидин, циметидин) по этому механизму частично элиминируются, также доказано, что они не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин), такие как зидовудин, не элиминируются этим механизмом и вряд ли взаимодействуют с ламивудином. Наблюдалось незначительное повышение C max (28 %) зидовудина при применении ламивудина, однако AUC существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за сходства ламивудин не следует применять одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как эмтрицитабин. Также комбинацию не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин. Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при их сочетании в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также поддерживают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Метаболизм ламивудина не предполагает CYP3A, что делает взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятным. Одновременное введение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг ламивудина, раствора для приема внутрь, привело к дозозависимому уменьшению соответственно на 14 %, 32 % и 36 % AUC ∞ ламивудина и на 28 %, 52 % и 55 % C max ламивудина у взрослых. Если возможно, следует избегать длительного одновременного применения препарата с лекарственными средствами, содержащими сорбитол или другие полиспирты осмотического действия, либо моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактитол, мальтитол). Необходим более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда длительного одновременного применения избежать невозможно. Взаимодействия тенофовира. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется. Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, которые ингибируют функцию почек или конкурируют за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови. Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, с аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином‑2). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом. Взаимодействия между комбинацией долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил и лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, перечислены в таблице 1 (увеличение обозначено ↑, уменьшение – ↓, без изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация–время» – AUC, максимальная наблюдаемая концентрация – C max, концентрация в конце интервала дозирования – C τ). Таблица 1. Лекарственные средства по терапевтическому действию. Взаимодействие (изменения показаны как среднее геометрическое). Рекомендации по одновременному применению. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ. Антиретровирусные. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Этравирин без усиления ингибиторами протеаз/ долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 %; C max ↓ 52 %; C τ ↓ 88 %. Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеаз. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При применении этравирина в случае наличия инфекций, резистентных к ингибиторам интегразы, долутегравир следует одновременно применять с атазанавиром/ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром, или лопинавиром/ритонавиром. Лопинавир/ритонавир + этравирин/долутегравир. Лопинавир/ритонавир + тенофовира дизопроксил. Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; C max ↑ 7 %; C τ ↑ 28 %. LPV ↔ RTV ↔. Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC ↑ 32 %; C max ↔; C min ↑ 51 %. Не нужно корректировать дозу. Дарунавир/ритонавир + этравирин/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 %; C max ↓ 12 %; C τ ↓ 36 %. DRV ↔ RTV ↔. Не нужно корректировать дозу. Эфавиренц/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 %; C max ↓ 39 %; C τ ↓ 75 %. Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении эфавиренца. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие эфавиренц. Невирапин/долутегравир. Долутегравир ↓ (не изучено, ожидается снижение экспозиции, аналогичное наблюдаемому при применении эфавиренца, в связи с индукцией). Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении невирапина. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин. Рилпивирин/долутегравир. Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 %; C max ↑ 13 %; C τ ↑ 22 %. Рилпивирин ↔. Не нужно корректировать дозу. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Эмтрицитабин/ламивудин. Препарат не следует одновременно применять из-за сходства с эмтрицитабином и ламивудином, а значит, из-за ожидаемой дополнительной токсичности и отсутствия повышения эффективности. Диданозин/тенофовира дизопроксил. Диданозин AUC ↑ 40–60 %. Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (например, панкреатит, молочный ацидоз), вероятно, увеличивается, а количество CD4-клеток может значительно уменьшаться при одновременном применении. Также диданозин в дозе 250 мг, принимаемый вместе с тенофовира дизопроксилом в нескольких различных режимах антиретровирусной комбинации, был связан с высокой частотой вирусологической недостаточности. Не рекомендуется одновременно применять препарат и диданозин (см. раздел «Особенности применения»). Адефовира дипивоксил/тенофовира дизопроксил. AUC ↔; C max ↔. Тенофовира дизопроксил не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»). Энтекавир/тенофовира дизопроксил. AUC ↔; C max ↔. Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила с энтекавиром. Ингибиторы протеазы (ИП). Атазанавир/долутегравир. Атазанавир/тенофовира дизопроксил. Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 %; C max ↑ 50 %; C τ ↑ 180 %. Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибиция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Атазанавир: AUC ↓ 25 %; C max ↓ 21 %; C min ↓ 40 %. Тенофовир: AUC ↑ 24 %; C max ↑ 14 %; C min ↑ 22 %. Доза долутегравира не должна превышать 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром. Если одновременно применяют атазанавир и комбинацию долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксил, доза атазанавира, применяемого с 100 мг ритонавира, должна составлять 300 мг 1 раз в сутки (относительно усиления ритонавиром см. информацию ниже). Атазанавир + ритонавир/долутегравир. Атазанавир + ритонавир/тенофовира дизопроксил. Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 %; C max ↑ 34 %; C τ ↑ 121 %. Атазанавир ↔. Ритонавир ↔ (ингибиция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Тенофовир: AUC ↑ 37 %; C max ↑ 34 %; C min ↑ 29 %. Атазанавир: AUC ↓ 25 %; C max ↓ 28 %; C min ↓ 26 %. Не нужно корректировать дозу. Доза долутегравира не должна превышать 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные явления, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Типранавир + ритонавир/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 %; C max ↓ 47 %; C τ ↓ 76 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении типранавира/ритонавира. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин. Фосампренавир + ритонавир/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 %; C max ↓ 24 %; C τ ↓ 49 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Не нужно корректировать дозу при отсутствии резистентности к классу интегразы. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир. Дарунавир + ритонавир/долутегравир. Дарунавир + ритонавир/тенофовира дизопроксил. Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 %; C max ↓ 11 %; C 24ч ↓ 38 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Дарунавир: нет существенного влияния на ФК-параметры дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC ↑ 22 %; C min ↑ 37 %. Не нужно корректировать дозу. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Лопинавир + ритонавир/долутегравир. Лопинавир + ритонавир/тенофовира дизопроксил. Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 %; C max ↔ 0 %; C 24ч ↓ 6 %. Лопинавир/ритонавир: нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC ↑ 32 %; C max ↔; C min ↑ 51 %. Не нужно корректировать дозу. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Противовирусные средства против гепатита C. Даклатасвир/долутегравир. Даклатасвир/тенофовира дизопроксил. Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 %; C max ↑ 29 %; C τ ↑ 45 %. Тенофовир ↔ AUC ↑ 10 %; C max ↓ 5 %; C min ↑ 17 %. Даклатасвир ↔ ↔. Даклатасвир AUC 1,10 (1,01; 1,21); C max 1,06 (0,98; 1,15); C min 1,15 (1,02; 1,30) ↔. Тенофовир AUC 1,10 (1,05; 1,15); C max 0,95 (0,89; 1,02); C min 1,17 (1,10; 1,24). Не нужно корректировать дозу. Софосбувир/тенофовира дизопроксил. Тенофовир ↑ C max 1,25 (1,08; 1,45); ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05); ↔ C min 0,99 (0,91; 1,07). Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10); ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16); C min (NA). GS-331007 (преобладающий неактивный метаболит софосбувира) ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84); ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92); C min (NA). При одновременном применении софосбувира и препарата не нужно корректировать дозу софосбувира или препарата. Ледипасвир/софосбувир + долутегравир + тенофовира дизопроксил (+ эмтрицитабин). Софосбувир: AUC ↔; C max ↔. GS-3310072 AUC ↔; C max ↔; C min ↔. Ледипасвир: AUC ↔; C max ↔; C min ↔. Долутегравир AUC ↔; C max ↔; C min ↔. Эмтрицитабин: AUC ↔; C max ↔; C min ↔. Тенофовир: AUC ↑ 65 %; C max ↑ 61 %; C min ↑ 115 %. Мониторинг на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром, у пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир одновременно с препаратом. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир + тенофовира дизопроксил. Софосбувир: AUC ↔; C max ↔. GS-3310072: AUC ↔; C max ↔; C min ↑ 42 %. Велпатасвир: AUC ↑ 142 %; C max ↑ 55 %; C min ↑ 301 %. Тенофовир: AUC ↔; C max ↑ 55 %; C min ↑ 39 %. Доказано, что софосбувир/велпатасвир увеличивает воздействие тенофовира (ингибирование P-gp). Рост воздействия тенофовира (AUC и C max) составлял приблизительно 40–80 % при приеме софосбувира/велпатасвира и тенофовира дизопроксила в составе различных режимов лечения ВИЧ. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Состояние пациентов, одновременно получающих тенофовира дизопроксил и софосбувир/велпатасвир, необходимо контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир + тенофовира дизопроксил (+ эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир). Софосбувир: AUC ↔; C max ↓ 30 %; C min N/A. GS-3310072: AUC ↔; C max ↔; C min N/A. Велпатасвир: AUC ↔; C max ↔; C min ↔. Воксилапревир: AUC ↑ 143 %; C max ↑ 72 %; C min ↑ 300 %. Дарунавир: AUC ↔; C max ↔; C min ↓ 34 %. Ритонавир: AUC ↑ 45 %; C max ↑ 60 %; C min ↔. Эмтрицитабин: AUC ↔; C max ↔; C min ↔. Тенофовир: AUC ↑ 39 %; C max ↑ 48 %; C min ↑ 47 %. Доказано, что софосбувир/велпатасвир/воксилапревир увеличивает воздействие тенофовира (ингибирование P-gp). Увеличение воздействия тенофовира (AUC и C max) составляло приблизительно 40 % при одновременном лечении софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и дарунавиром + ритонавиром + тенофовира дизопроксилом/эмтрицитабином. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Состояние пациентов, одновременно получающих тенофовира дизопроксил и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, необходимо контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Особенности применения»). Антибиотики. Рифампицин/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; C max ↓ 43 %; C τ ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме вместе с рифампицином. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует избегать одновременного применения долутегравира и рифампицина. Рифабутин/долутегравир. Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 %; C max ↑ 16 %; C τ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Не нужно корректировать дозу. Противогрибковые средства. Флуконазол. Итраконазол. Кетоконазол. Posaconazole. Вориконазол. Теоретически не ожидается взаимодействия с долутегравиром, тенофовира дизопроксилом или ламивудином. Противоэпилептические препараты. Карбамазепин/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 %; C max ↓ 33 %; C τ ↓ 73 %. Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении карбамазепина. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу карбамазепину следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы. Окскарбазепин/долутегравир. Фенитоин/долутегравир. Фенобарбитал/долутегравир. Долутегравир ↓ (не изучено; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении с карбамазепином). Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными индукторами метаболизма. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы по возможности следует назначать комбинации, альтернативные указанным индукторам метаболизма. Антиаритмические средства. Дофетилид/долутегравир. Дофетилид ↑ (не изучено, ожидается увеличение в связи с ингибированием транспортера OCT2). Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией дофетилида. Блокаторы калиевых каналов. Фампридин (также известный как далфампридин)/долутегравир. Фампридин ↑. Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме вследствие ингибирования переносчика OCT2. Одновременное применение не изучалось, поэтому противопоказано. Антацидные средства и добавки. Антацид, содержащий магний или алюминий/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 %; C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами). Антациды, содержащие магний или алюминий, не следует применять одновременно с долутегравиром (применять минимум за 6 часов до или через 2 часа после применения долутегравира). Добавки кальция/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 %; C max ↓ 37 %; C 24ч ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами). Препараты кальция, препараты железа или поливитамины не следует применять одновременно с долутегравиром (применять минимум за 6 часов до или через 2 часа после применения долутегравира). Добавки железа/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; C max ↓ 57 %; C 24ч ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами). Мультивитамины/долутегравир. Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 %; C max ↓ 35 %; C 24ч ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами). Сахароснижающие средства. Метформин/долутегравир. При одновременном применении с 50 мг долутегравира 1 раз в сутки: метформин ↑ AUC ↑ 79 %; C max ↑ 66 %. При одновременном применении с 50 мг долутегравира 2 раза в сутки: метформин ↑ AUC ↑ 145 %; C max ↑ 111 %. Необходимо корректировать дозу метформина в начале и при прекращении одновременного приема долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью следует корректировать дозу метформина при назначении долутегравира, поскольку риск развития лактоацидоза увеличивается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек вследствие повышения концентрации метформина. Контрацептивы. Этинилэстрадиол и норэлгестромин/долутегравир. Долутегравир ↔. Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3 %; C max ↓ 1 %. Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2 %; C max ↓ 11 %. Долутегравир не оказывал фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Не нужно корректировать дозу пероральных контрацептивов при назначении долутегравира. Кортикостероиды. Преднизон/долутегравир. Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; C max ↑ 6 %; C τ ↑ 17 %. Не нужно корректировать дозу. Злоупотребление наркотиками. Метадон/долутегравир. Долутегравир ↔. Метадон ↔ AUC ↓ 2 %; C max ↔ 0 %; C τ ↓ 1 %. Не нужно корректировать дозу. Растительные препараты. Зверобой/долутегравир. Долутегравир ↓ (не изучено; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении с карбамазепином). Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме вместе с препаратами зверобоя. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу препаратам зверобоя следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Тестирование на антитела к вирусу гепатита В следует предложить всем пациентам перед началом терапии, содержащей ламивудин и тенофовира дизопроксил (см. далее «Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»). Передача ВИЧ Эффективная противовирусная терапия может существенно уменьшить риск передачи ВИЧ половым путём. Однако риск может быть устранён не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно соблюдать меры безопасности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями. ВИЧ-1, устойчивый к ингибиторам интегразы При решении вопроса о применении долутегравира при наличии резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует учитывать, что он значительно менее активен в отношении вирусных штаммов с Q148 с двумя или более вторичными мутациями из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Эффективность долутегравира маловероятна, когда его применяют для лечения ВИЧ-1 с таким типом резистентности к ингибиторам интегразы. Реакции гиперчувствительности Реакции гиперчувствительности, связанные с долутегравиром, характеризуются высыпаниями, конституциональными изменениями, а иногда – нарушениями функций отдельных органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Применение долутегравира и других препаратов следует немедленно прекратить при развитии реакций гиперчувствительности (значительные высыпания или высыпания, сопровождающиеся повышением уровня ферментов печени, лихорадкой, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражениями слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, отёком лица, эозинофилией и ангиоотёком). Клиническое состояние, включая уровень аминотрансфераз печени и билирубина, следует контролировать. Промедление с прекращением лечения долутегравиром или другими препаратами при возникновении реакций гиперчувствительности может привести к угрожающей жизни аллергической реакции. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженной иммунной недостаточностью в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные патогены и вызвать серьёзные клинические состояния или усилить симптомы. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости лечить. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения сообщавшегося заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. Повышенный уровень ферментов печени, соответствующий синдрому восстановления иммунитета, определялся у некоторых пациентов, имевших гепатит В или С в начале терапии долутегравиром. Мониторинг функций печени рекомендуется пациентам с гепатитом В или С. Особенно осторожно следует начинать или поддерживать эффективную терапию гепатита В (следуя рекомендациям по лечению) в начале терапии на основе долутегравира у пациентов с гепатитом В. Панкреатит Лечение препаратом следует немедленно прекратить, если возникают клинические признаки, симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о панкреатите (см. раздел «Побочные реакции»). Функция почек Ламивудин и тенофовира дизопроксил выводятся главным образом почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат не рекомендуется применять пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции почек требуется коррекция дозы ламивудина и тенофовира дизопроксила, чего невозможно достичь при применении комбинированной таблетки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) на фоне применения тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина/скорость клубочковой фильтрации у всех пациентов до начала терапии и, если это клинически целесообразно, во время терапии препаратом. Если тест на креатинин регулярно доступен, перед началом терапии, содержащей тенофовира дизопроксил, следует использовать расчётный показатель скорости клубочковой фильтрации на исходном уровне. Если тест на креатинин недоступен в обычном режиме, то для выявления глюкозурии или выраженной нефротоксичности тенофовира дизопроксила пациентам без факторов риска можно применять индикаторные полоски для экспресс-анализа мочи. Тестирование на креатинин особенно целесообразно проводить пациентам с высоким риском развития нарушений почек (пациентам пожилого возраста, имеющим сопутствующие заболевания почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемую гипертензию и получающим ингибиторы протеазы или нефротоксичные препараты) для выявления дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и предотвращения ему. Пользу и риски следует тщательно взвесить. По возможности у этих пациентов также следует контролировать уровень фосфата в сыворотке крови. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего данный препарат, функцию почек необходимо повторно оценить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку интервал дозирования отдельных компонентов комбинированного препарата не может быть изменён, лечение данным препаратом необходимо прервать у пациентов с подтверждённым клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Временное прекращение лечения следует также рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, когда не выявлено другой причины. В случае необходимости прекращения терапии одним из компонентов или изменения дозы одного из действующих веществ лекарственного средства применяют отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Следует избегать назначения препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксичного лекарственного средства (например, высоких или многократных доз нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2). Если совместное применение препарата и нефротоксичных препаратов необходимо, функции почек следует контролировать еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тенофовира дизопроксил клинически не оценивали у пациентов, получавших лекарственные средства, которые выводятся тем же почечным путём, включая транспортные белки транспортера органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксичный лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственными за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Таким образом, фармакокинетика этих лекарственных средств, секретирующихся тем же почечным путём, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может быть модифицирована при их одновременном применении. За исключением крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводящихся тем же почечным путём, не рекомендуется, но если такое применение необходимо, следует контролировать функцию почек еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, поэтому следует проявлять осторожность при применении таким пациентам тенофовира дизопроксила. Костные эффекты В контролируемом клиническом исследовании у взрослых, в котором сравнивали тенофовира дизопроксил и ставудин (каждый в сочетании с ламивудином и efavirenz), минеральная плотность костей (МПК) позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись от исходных показателей в обеих группах лечения, но изменения были значительно большими в группе тенофовира дизопроксила на 144 неделе. Снижение МПК бедра было значительно выше в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель риск переломов не увеличивался и не было данных о клинически значимых отклонениях в костях. В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы, содержащей усиленный ингибиторами протеазы. В целом, учитывая аномалии костной ткани, связанные с ограниченными данными о долгосрочном влиянии тенофовира дизопроксила на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или с переломами костей в анамнезе. У инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 лет средний показатель прироста костей был меньше в группе применения тенофовира дизопроксила по сравнению с группой плацебо. Влияния на скелетный рост не выявлено. Маркеры обмена костной ткани у подростков, применявших тенофовира дизопроксил, позволяют предположить увеличение костного обмена, что соответствует эффектам у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на костный метаболизм препарат следует применять подросткам в возрасте до 18 лет только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. также раздел «Побочные реакции»). Аномалии костей (нечасто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные нарушения следует получить соответствующую консультацию. Остеонекроз Сообщалось об остеонекрозе, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-болезнью или после длительной КАРТ. Этиология может быть многофакторной и включать применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, сильную иммунодепрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу, если у них возникли боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении. Функция печени Безопасность и эффективность применения препарата не установлены для пациентов со значительными основными нарушениями печени. Пациенты с ранее существовавшей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время КАРТ, и их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть данные об ухудшении заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС) Медицинские работники должны учитывать современные соответствующие рекомендации по лечению для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных ВГВ или ВГС. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих КАРТ, повышен риск возникновения тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С также необходимо учитывать соответствующую информацию об этих лекарственных средствах. Ламивудин и тенофовира дизопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение приёма препарата у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжёлым обострением гепатита. Пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, прекращающим приём препарата, необходимо тщательное как клиническое, так и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения. При необходимости возобновление терапии гепатита В может быть обоснованным. Пациентам с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены лечения может привести к декомпенсации печени. Обострения гепатита Вспышки заболевания во время лечения. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень сывороточной АЛТ может увеличиться у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение сывороточной АЛТ обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому во время терапии следует внимательно следить за состоянием таких пациентов. Вспышки заболевания после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК ВГВ, и большинство, вероятно, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжёлых обострениях, в том числе летальных. Функцию печени следует регулярно контролировать как клинически, так и лабораторно в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. При необходимости возможно возобновление терапии гепатита В. У пациентов с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к декомпенсации печени. Вспышки заболевания печени особенно серьёзны, а иногда и летальны, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени. Противовирусные средства против ВГС Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром увеличивает плазменную концентрацию тенофовира, особенно при применении совместно с терапией ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель. Поэтому состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксилом, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Фиксированную комбинацию не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими в качестве действующих компонентов долутегравир, ламивудин или тенофовира дизопроксил. Из-за сходства с ламивудином комбинацию не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Препарат не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовира дипивоксил или тенофовира алафенамид. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку воздействие диданозина значительно увеличивается после одновременного применения с тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда летальных. Сочетание ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинированного долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Оппортунистические инфекции У пациентов, получающих препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образом жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет никаких весомых доказательств зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови во время лечения ВИЧ. При клинической необходимости следует корректировать липидные нарушения. Митохондриальная дисфункция Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать митохондриальное поражение различной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, которые внутриутробно или постнатально подвергались воздействию нуклеозидных аналогов; в основном это касается терапии, содержащей зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти реакции часто являются преходящими. Сообщалось о некоторых неврологических нарушениях позднего начала (гипертония, судороги, нарушения поведения). Насколько неврологические нарушения преходящи или постоянны, до сих пор неизвестно. Любой ребёнок, который внутриутробно подвергался воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативный, должен пройти клиническое и лабораторное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусной терапии беременных для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при его применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкой врождённой непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Данный лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое слабительное действие.

Беременность

Долутегравир

Предварительные данные наблюдательного исследования продемонстрировали повышенную частоту возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) (0,67 %) у плода при приёме матерью долутегравира на момент зачатия по сравнению с соответствующей частотой при приёме антиретровирусной терапии, не содержащей долутегравира (0,1 %). Однако обзор более зрелых результатов исследования, данных, полученных в других странах, моделирование рисков на уровне популяции в целом и преимуществ применения долутегравира женщинам репродуктивного возраста показали, что риск развития ДНТ меньше, чем сообщалось изначально, взвешенный оценочный риск 0,36 % (95 % ДИ 0,01–0,62). Хотя риск развития ДНТ остаётся статистически более высоким, чем при применении других антиретровирусных препаратов и фоновый показатель, абсолютный риск остаётся очень низким. Постоянный надзор необходим для окончательного подтверждения или опровержения информации о повышенной частоте возникновения ДНТ, и по этому вопросу продолжаются несколько исследований. ДНТ возникают в течение первых 4 недель развития плода (после этого нервные трубки закрываются). Полученные данные свидетельствуют о том, что любой повышенный риск будет связан с воздействием долутегравира в период преконцепции, а не на более поздних сроках беременности. Это же обсервационное исследование показывает, что применение долутегравира и антиретровирусной терапии, содержащей эфавиренц (компаратор), на более поздних сроках беременности дают сопоставимые результаты беременности. Доказано, что долутегравир проходит через плаценту у животных. В исследованиях репродуктивной токсичности не было выявлено неблагоприятных результатов развития плода у животных, включая ДНТ. До сих пор продолжаются активные исследования и наблюдение за беременными женщинами, подвергавшимися воздействию долутегравира на момент зачатия. Более 1000 результатов воздействия долутегравира во втором и третьем триместрах беременности не свидетельствуют об увеличении риска возникновения пороков развития. Женщины в первом триместре беременности должны быть проинформированы о possibly повышенном риске ДНТ у плода при применении долутегравира. Схемы антиретровирусной терапии могут изменяться в зависимости от индивидуальной оценки соотношения пользы и риска и местных обстоятельств. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместре беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов родов.

Ламивудин и тенофовира дизопроксил

Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное воздействие тенофовира дизопроксила или ламивудина на репродуктивную функцию. Безопасность применения тенофовира беременным женщинам окончательно не установлена. Однако для выявления по меньшей мере двукратного увеличения риска общих врождённых дефектов отслеживалось достаточное количество результатов воздействия этих препаратов на женщин в первом триместре. По результатам исследований установлено, что при приёме тенофовира дизопроксила или ламивудина увеличения врождённых пороков не наблюдается.

Женщины репродуктивного возраста

Несмотря на то, что абсолютный риск низкий, остаётся возможность примерно трёхкратного увеличения риска ДНТ у плода при приёме женщиной в период преконцепции долутегравира по сравнению с другими ВИЧ-препаратами, включая эфавиренц. Женщинам следует предоставить информацию о пользе и рисках, чтобы сделать обоснованный выбор в отношении применения долутегравира или использования другой антиретровирусной терапии. Выбор альтернативного варианта может отличаться в зависимости от индивидуальной оценки соотношения пользы и риска и местных обстоятельств. По возможности женщинам репродуктивного возраста следует пройти тестирование на беременность до начала приёма долутегравира. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Период грудного вскармливания

Долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил выявляются в грудном молоке женщин. Препарат не следует применять во время грудного вскармливания.

Фертильность

Нет данных о влиянии долутегравира на фертильность мужчин и женщин. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показывают отсутствие вредного воздействия долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила на фертильность.

Пациентов следует проинформировать о том, что препарат может вызывать головокружение. Клиническое состояние пациента и побочные реакции препарата следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы Взрослые Доза препарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Коррекция дозы Если показано прекращение терапии одним из компонентов препарата или необходимо изменение дозы, следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Необходимо учитывать соответствующую информацию о применении этих лекарственных средств. Когда известно или подозревается, что у пациента ВИЧ-1 инфекция резистентна к ингибиторам интегразы, необходимы дополнительные дозы долутегравира. Для получения дополнительной информации следует учитывать информацию о лекарственном средстве долутегравир. Дети от 12 лет с массой тела не менее 4 0 кг Доза для детей от 12 лет с массой тела не менее 4 0 кг с ВИЧ-1 инфекцией, не резистентной к ингибиторам интегразы, составляет 1 таблетку препарата 1 раз в сутки. Недостаточно информации о применении долутегравира детям с ВИЧ-1 инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы. Дети Препарат не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку невозможно достичь соответствующих коррекций дозы данного лекарственного средства. Требуются отдельные препараты, содержащие меньшие количества долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина. Пациенты пожилого возраста Препарат следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек Легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл мл/мин) Коррекция дозы не требуется пациентам с легкими нарушениями функции почек. Умеренное или выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина > 50 мл мл/мин) Препарат не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл мл/мин (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»), поскольку соответствующие коррекции дозы невозможны. Таким пациентам следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Нарушение функции печени Коррекция дозы не требуется пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс A или B по Чайлд-Пью). Нет данных о применении долутегравира пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд-Пью), поэтому препарат следует с осторожностью применять этим пациентам. Прекращение терапии Если терапия препаратом прекращена у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B (ВГВ), за состоянием этих пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Пропущенная доза Если пациент пропустил приём дозы препарата, её следует принять как можно скорее при условии, что до приёма следующей дозы остаётся более 12 часов. Если до приёма следующей дозы остаётся менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не нужно, следует принимать следующую дозу в обычное время. Способ применения Пероральное применение. Таблетку препарата рекомендуется глотать целиком, запивая водой. Препарат обычно можно принимать вместе с пищей или между приёмами пищи. Если ВИЧ-1 резистентен к ингибиторам интегразы, препарат желательно принимать вместе с пищей для повышения абсорбции (особенно пациентам с мутациями Q148).

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Препарат не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку невозможно добиться соответствующих корректировок дозы данного лекарственного средства.

В случае передозировки состояние пациента необходимо контролировать на предмет выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции») и применять стандартное поддерживающее лечение. Не существует специфического лечения передозировки препаратом. Если возникает передозировка, пациенту следует оказать поддерживающее лечение с соответствующим мониторингом в случае необходимости. Поскольку незначительное количество ламивудина было удалено с помощью (4-часового) гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа, неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ клинически благоприятным при передозировке ламивудина. Тенофовира дизопроксил можно удалить путем гемодиализа; средний клиренс гемодиализа тенофовира дизопроксила составляет 134 мл/мин. Элиминация тенофовира дизопроксила методом перитонеального диализа не изучалась. Поскольку долутегравир сильно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он выводится во время диализа.

Данные клинических испытаний использовались для оценки частоты побочных событий, связанных с лечением долутегравиром. Наиболее тяжёлые побочные реакции — это реакции гиперчувствительности, которые включают высыпания и сильное воздействие на печень. Наиболее распространённые побочные реакции долутегравира — это тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). У пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводят к нарушению костной ткани (нечасто вызывая переломы). Мониторинг функции почек рекомендуется пациентам, получающим препарат (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 2

Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения, анемия (изредка выраженная), тромбоцитопения Очень редко: чистая аплазия эритроцитов

Со стороны обмена веществ Очень часто: гипофосфатемия Редко: лактоацидоз Частота неизвестна: гипокалиемия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель, назальные симптомы Очень редко: одышка

Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения» и также информацию ниже)

Со стороны психики Часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревога Нечасто: суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием), панический приступ

Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль Часто: головокружение Очень редко: периферическая нейропатия (парестезия)

Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея Часто: рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, дискомфорт в животе Редко: панкреатит, повышенные уровни сывороточных амилаз

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гепатит Редко: острая печеночная недостаточность Частота неизвестна: стеатоз печени

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания, зуд, выпадение волос

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто: артралгия, миалгия Часто: снижение минеральной плотности костей Частота неизвестна: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и нечасто вызывает переломы), мышечная слабость, остеонекроз

Со стороны почек и мочевыделения Редко: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышение уровня сывороточного креатинина Очень редко: острый некроз канальцев Частота неизвестна: нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет

Общие расстройства Часто: утомляемость, недомогание, лихорадка Очень редко: астения Частота неизвестна: синдром иммунного восстановления

Исследования Часто: повышение уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинкиназы

Описание отдельных побочных реакций

Изменения креатинина в сыворотке крови Сывороточный креатинин может увеличиваться в первую неделю лечения долутегравиром, а затем оставаться стабильным. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем 10 мкмоль/литр произошло после 48 недель лечения. Увеличение креатинина было сопоставимым при различных схемах лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунной реактивации У больных ВИЧ с выраженной иммунной недостаточностью в начале КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса и аутоиммунном гепатите), однако время наступления более изменчиво, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек Поскольку ламивудин и тенофовира дизопроксил могут вызвать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или ослабевает после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов клиренс креатинина не полностью нормализуется, несмотря на прекращение приёма тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с базовыми факторами почечного риска, развитой болезнью ВИЧ или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксичные препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приёма тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия Побочные реакции, которые могут возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и нечасто вызывает переломы), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Причиной этих реакций, вероятно, не может быть терапия тенофовира дизопроксилом при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

Взаимодействие с диданозином Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению на 40–60 % системного воздействия диданозина, что может повысить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда летальном.

Метаболические параметры Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием КАРТ. Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Коинфекция гепатитом В или С В клинических исследованиях долутегравира профиль побочных реакций у пациентов, коинфицированных гепатитом В и/или С, был аналогичным таковому у пациентов без гепатита при условии, что исходные показатели функций печени не превышали в 5 раз верхнюю границу нормы. Однако отклонения от нормы показателей АСТ и АЛТ были большими у пациентов с коинфекцией гепатитом В или С. Повышение уровня печёночных ферментов, соответствующее синдрому иммунной реактивации, произошло у некоторых лиц с коинфекцией гепатитом В или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого лечение гепатита В было прекращено. Ограниченные данные о пациентах, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, свидетельствуют о том, что профиль побочных эффектов эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, был похож на таковой у пациентов с ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать, уровни АСТ и АЛТ повышались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.

Обострение гепатита после прекращения лечения У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, клиническое и лабораторное подтверждение гепатита возможно после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Педиатрическая популяция Ограниченные данные о применении долутегравира детям и подросткам (в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг) свидетельствуют об отсутствии дополнительных побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом или ламивудином как отдельными препаратами, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях у взрослых. Сообщалось о снижении МПК у детей при применении тенофовира дизопроксила. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофовира дизопроксил, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на тенофовира дизопроксил, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, оставшихся на терапии, содержащей ставудин или зидовудин.

Пациенты пожилого возраста Следует проявлять осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста, поскольку у них чаще наблюдается снижение функции почек.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или 60 таблеток в пластиковом контейнере с двумя пакетиками влагопоглотителя. По 90 таблеток в пластиковом контейнере с тремя пакетиками влагопоглотителя.

По рецепту

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Юнит-1, Плот № 6 A 1, 6 A 2, Сектор-17, Спешл Икономик Зоун, Михан, Нагпур, Махараштра 441108, Индия.