Долутегравір 50 мг, таблетки (Ауробіндо Фарма Лімітед)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR)

действующее вещество: долутегравир; 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия стеарилфумарат, натрия крахмалгликолят; оболочка таблетки: Opadry II Brown 85F565096 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), ПЭГ 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета. С оттиском «Т over 50» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир. Код ATX J05A X12.

Механізм дії. Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Противірусна активність у культурі клітин. Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0,5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 він коливався від 0,7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітинних ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 ВІЛ-1 ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, F i G і групи О середнє значення ІС50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило 0,18 нМ ( діапазон 0,09-0,61). Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами. Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого впливу на дію долутегравіру. Зміни інгібувальної концентрації у сироватці людини. У 100 % сироватці людини спостерігалася в середньому 75-кратна зміна інгібувальної концентрації (IC) долутегравіру, в результаті чого IC 90 , скоригована з урахуванням зв’язування з білками, становила 0,064 мкг/мл. Резистентність. Резистентність in vitro. Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовували серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S153Y та F, призводячи до максимальної зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2-4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру). У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n=2) та A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R – у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro . Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ. Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5-10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажем із сайт-направленими мутантами. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність вторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10. Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату. 705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % з 705 клінічних культур. Резистентність in vivo. У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) в фазі IIb та фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу НІЗТ (n = 1118, спостереження протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, але які приймали комбінацію долутегравір + ламівудин у дослідженнях GEMINI протягом 96 тижнів (n = 716), розвиток резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до класу НІЗТ не спостерігався. У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібітору інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище). У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) та E157E/Q (n=1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівень або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів з PDVF між 24 та 28 тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n=1), N155H (n=2). У дослідженні VIKING-4 долутегравір (у поєднанні з оптимізованим фоновим лікуванням) застосовували суб’єктам із первинною генотиповою резистентністю до інгібіторів інтегрази, яка була виявлена під час скринінгу (n = 30). У процесі лікування виникали такі ж самі мутації, як і в дослідженні VIKING-3. Вплив на електрокардіограму. При застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзначалося. Клінічна ефективність та безпека. Пацієнти, які раніше не отримували лікування Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, підтверджується результатами аналізу даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійно сліпих досліджень із контролем за діючою речовиною (SPRING-2 [ING113086] та SINGLE [ING114467]), а також даними 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додатковими даними з відкритої фази дослідження SINGLE тривалістю до 144 тижнів. Ефективність долутегравіру у поєднанні з ламівудином для дорослих продемонстрована за результатами 96-тижневого спостереження у межах двох 148-тижневих рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень на підтвердження відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543). У дослідженні SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослих пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг 2 рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC (абакавір/ламівудин) або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночої статі,15 % – представниками неєвропеоїдної раси, 11 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у групах лікування. У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу долутегравіру 50 мг 1 раз на добу з фіксованою комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавірензу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35 років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками неєвропеоїдної раси, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікування. Первинні кінцеві точки та інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихідними незалежними змінними), показано в таблиці 1. Таблиця 1 Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл) Групи пацієнтів за ознаками SPRING-2 SINGLE 50 мг долутегравіру 1 раз на добу + 2 НІЗТ , N = 411 RAL 400 мг 2 рази на добу + 2 НІЗТ , N = 411 50 мг долутегравіру + ABC/3TC 1 раз на добу, N = 414 EFV/TDF/FTC 1 раз на добу, N = 419 РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл 88 % 85 % 88 % 81 % Різниця між групами порівняння * 2,5 % (95 % ДІ [ довірчий інтервал ] : –2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %) Відсутність вірусологічної реакції † 5 % 8 % 5 % 6 % РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними Початкове вірусне навантаження (копій/мл) £ 100000 > 100000 267/297 ( 90 %) 94/114 ( 82 %) 264/295 (89 %) 87/116 (75 %) 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 238/288 (83 %) 100/131 (76 %) Початковий показник CD4+ (клітин/мм 3 ) < 200 від 200 до < 350 ³ 3 50 43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %) 34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %) 45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) 48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) Фонова терапія НІЗТ ABC/3TC TDF/FTC 145/169 (86 %) 216/242 (89 %) 142/164 (87 %) 209/247 (85 %) Н/Д (немає даних) Н/Д Н/Д Н/Д Стать Чоловіча Жіноча 308/348 (89 %) 53/63 (84 %) 305/355 (86 %) 46/56 (82 %) 307/347 (88 %) 57/67 (85 %) 291/356 (82 %) 47/63 (75 %) Раса Європеоїдна Інші 306/346 (88 %) 55/65 (85 %) 301/352 (86 %) 50/59 (85 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 238/285 (84 %) 99/133 (74 %) Вік (років) < 50 ³ 50 324/370 (88 %) 37/41 (90 %) 312/365 (85 %) 39/46 (85 %) 319/361 (88 %) 45/53 (85 %) 302/375 (81 %) 36/44 (82 %) Середня змінна показника CD4+ від початкового рівня 230 230 246‡ 187‡ * Урівноважено для початкових факторів стратифікації. † Включає пацієнтів, які змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколом, або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язку з відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому вікні. ‡ Урівноважена середня різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001). Долутегравір на 48-му тижні не поступався ралтегравіру , і в дослідженні SINGLE Долутегравір + ABC/3TC перевершував ефавіренз/TDF/FTC ( р= 0,003 ), див. таблицю 1. У дослідженні SINGLE середній час до появи супресії вірусу був коротший при лікуванні пацієнтів долутегравіром ( 28 проти 84 днів , р < 0,0001, аналіз був попередньо визначений і з поправкою на множинність). На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тижні. Долутегравір у дослідженні SPRING-2 не поступався ралтегравіру (супресія вірусу у 81 % проти 76 % пацієнтів) і з середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 276 проти 264 клітин/мм 3 відповідно. У дослідженні SINGLE долутегравір + ABC/3TC ще перевершував EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 80 % проти 72 %, різниця лікування 8,0 % ( 2,3, проти 13,8 ), р=0,006) із корегованою середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 325 проти 281 клітин/мм 3 відповідно. На 144-му тижні у відкритій фазі дослідження SINGLE підтримувалося вірологічне пригнічення: у групі застосування долутегравіру з ABC/3TC воно становило 71 % та було вищим, ніж у групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниця між групами становила 8,3 (2,0; 14,6). У відкритому рандомізованому та активно контрольованому дослідженні FLAMINGO ( ING114915) 484 ВІЛ - 1- інфікованих дорослих пацієнти, які не отримували антиретровірусної терапії, були рандомізовані для застосування одного з режимів лікування: 1 доза або долутегравіру 50 мг один раз на день (n = 242 ), або дарунавіру/ритонавіру ( DRV /r) 800 мг / 100 мг 1 раз на добу (n = 242 ), в обох випадках з введенням або ABC/3TC, або TDF/FTC . На початку середній вік пацієнтів становив 34 роки , 15 % становили жінки , 28 % представники не європеоїдної раси, 10 % були інфіковані гепатитом В з сумісною або окремою інфекцією гепатиту С і 3 % належали до класу С згідно з CDC ; ці характеристики були схожі у групах лікування. Вірусологічна супресія (РНК ВІЛ - 1 < 50 копій/мл ) в групі долутегравіру ( 90 %) була вища за супресію в DRV/r групі ( 83 %) на 48-му тижні дослідження . Скоригована різниця у пропорції та 95 % ДІ становили 7,1 % ( 0,9, 13,2 ), р=0,025 . На 96-му тижні вірусологічна супресія в групі долутегравіру (80 %) була вища за супресію в групі DRV/r (68 %), різниця між групами [DTG-(DRV+RTV)] становила: 12,4 %; 95 % ДІ: [4,7, 20,2]. В ідентичних 148-тижневих, рандомізованих, подвійно сліпих дослідженнях GEMINI-1 (204861) та GEMINI- 2 (205543) 1 433 дорослих ВІЛ-1-інфікованих суб՚єкти, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, були рандомізовані у дві групи лікування: за двокомпонентною схемою — долутегравір 50 мг + ламівудин 300 мг один раз на добу або за трикомпонентною схемою — долутегравір 50 мг один раз на добу разом з фіксованою дозою тенофовіру/емтрицитабіну (TDF/FTC). У дослідження залучали суб’єктів із рівнем РНК ВІЛ‑1 у плазмі крові від 1000 до ≤ 500 000 копій/мл, визначеним під час скринінгу. На момент включення у дослідження, згідно з об’єднаним аналізом, середній вік пацієнтів становив 33 роки, 15 % пацієнтів становили жінки, 31% — представники неєвропеоїдної раси , у 6 % була коінфекція гепатиту С та у 9 % — третя стадія захворювання за класифікацією CDC. Приблизно третина пацієнтів були інфіковані не-B-підтипами ВІЛ; характеристики популяцій були подібними у груп, які отримували різне лікування. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл) у групі пацієнтів, які приймали долутегравір + ламівудин, була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймали долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати об’єднаного аналізу збігалися з результатами окремих досліджень, у яких була досягнута первинна кінцева точка (різниця у пропорції <50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила –2,6 % (95 % ДІ: –6,7; 1,5) у дослідженні GEMINI-1 та –0,7 % (95 % ДI: –4,3; 2,9) у дослідженні GEMINI‑2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності у 10 %. Таблиця 2 Відповідь (<50 копій/мл, одномоментний аналіз) у GEMINI-1 і GEMINI-2 — узагальнені дані. Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC) (N = 716) n/N (%) Долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC) (N = 717) n/N (%) Усі пацієнти 655/716 (91) 669/717 (93) скоригована різниця –1,7 % (95 % ДI: –4,4; 1,1) a За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні ≤ 100 000 копій/мл 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 копій/мл 129/140 (92) 138/153 (90) За числом CD4+-клітин ≤ 200 клітин/мм 3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 клітин/мм 3 605/653 (93) 618/662 (93) За підтипом ВІЛ-1 Підтип B 424/467 (91) 452/488 (93) Не-B-підтип 231/249 (93) 217/229 (95) Рецидив до 48-го тижня b 6 (<1) 4 (<1) Середнє значення зміни числа CD4‑клітин на 48-му тижні порівняно з вихідним рівнем, клітин/мм 3 224 217 a Скориговано з урахуванням вихідного рівня факторів стратифікації: РНК ВІЛ-1 у плазмі (≤ 100 000 копій/мл порівняно з >100 000 копій/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 клітин/мм 3 порівняно з >200 клітин/мм 3 ). b Підтверджена кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі крові до ≥ 200 копій/мл після попередньо підтвердженої супресії до <200 копій/мл. Через 96 тижнів дослідження значення у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин (86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [об’єднаний аналіз]) не відрізнялися від таких у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [об’єднаний аналіз]). Скоригована різниця становила –3,4 % (95 % ДІ: –6,7, 0,0). Результати об’єднаного аналізу відповідали результатам окремих досліджень, у яких досягалась вторинна кінцева точка (різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 96-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила –4,9 (95 % ДІ: –9,8; 0,0) у дослідженні GEMINI-1 та –1,8 (95 % ДI: –6,4; 2,7) у дослідженні GEMINI-2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності –10 %. Середнє збільшення кількості CD4+ Т‑клітин на 96-му тижні становило 269 у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин та 259 у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (FTC/TDF). Резистентність, яка виникла протягом лікування у раніше не лікованих пацієнтів Через 96 тижнів у дослідженнях SPRING-2 та FLAMINGO і через 144 тижні терапії у дослідженні SINGLE при застосуванні долутегравіру не було відзначено жодного випадку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегрази або НІЗТ . Подібну відсутність резистентності було зафіксовано у пацієнтів , які отримували дарунавір/ритонавір в межах дослідження FLAMINGO. В дослідженні SPRING-2 у чотирьох пацієнтів, що отримували ралтегравір, не зафіксували жодної з великих мутацій, пов’язаних із резистентністю до НІЗТ, та зафіксували одну мутацію з резистентністю до ралтегравіру ; в дослідженні SINGLE у шістьох пацієнтів, які отримували лікування EFV/TDF/FTC, не виникло мутацій , пов’язаних і з резистентністю до не нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ( ННІЗТ), і в одного пацієнта виникла велика мутація, пов’язана з резистентністю до НІЗТ . Протягом 96 тижнів у дослідженнях GEMINI-1 та GEMINI-2 не було жодного випадку розвитку резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до класу НІЗТ як у групі, яка приймала комбінацію долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC), так і в групі, яка приймала комбінацію долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC). Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази У міжнародному багатоцентровому подвійно сліпому дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для отримання долутегравіру в дозі 50 мг 1 раз на добу або ралтегравіру в дозі 400 мг 2 рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг включати до 2 препаратів (включаючи щонайменше один повністю активний препарат). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 роки, 32 % пацієнтів були жіночої статі, 50 % – представниками неєвропеоїдної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацією CDC. Усі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох класів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів препаратів АРТ. Результати дослідження SAILING, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними початковими змінними), показано в таблиці 3. Таблиця 3 Відповідь пацієнтів на лікування у дослідженні SAILING через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл) Групи пацієнтів за ознаками 50 мг долутегравіру 1 раз на добу + ФР N=354 § RAL 400 мг 2 рази на добу + ФР N=361 § РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл 71 % 64 % Різниця між групами лікування ‡ 7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %) Відсутність вірусологічної реакції 20 % 28 % РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з початковими перемінними Початкове вірусне навантаження (копій/мл) £ 50000 копій/мл > 50000 копій/мл 186/249 (75 %) 65/105 (62 %) 180/254 (71 %) 50/107 (47 %) Початковий показник CD4+ (клітин/мм 3 ) < 50 від 50 до < 200 від 200 до < 350 ³ 3 50 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %) Фоновий режим Генотипічний індекс чутливості* < 2 Генотипічний індекс чутливості* = 2 Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі Без застосування DRV Застосування DRV з первинними мутаціями інтегрази Застосування DRV без первинних мутацій інтегрази 155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) Стать Чоловіча Жіноча 172/247 (70 %) 79/107 (74 %) 156/238 (66 %) 74/123 (60 %) Раса Європеоїдна Інші 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57%) Вік (роки) < 50 ³ 50 196/269 (73 %) 55/85 (65 %) 172/277 (62 %) 58/84 (69 %) Підтип ВІЛ Група B Група C Інші † 173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %) 159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %) Середнє збільшення CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм 3 ) 162 153 ‡ Урівноважено для початкові факторів стратифікації. § 4 пацієнта були виключені з аналізу ефективності у зв’язку з відсутністю розбіжностей у даних в одному дослідницькому центрі. * Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до яких вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на основі випробування генотипічної резистентності. † Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10. У дослідженні SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі Долутегравіру (71 %) була статистично більшою (p=0,03) порівняно з групою ралтегравіру (64 %). У статистично меншої кількості пацієнтів відзначалося неефективне лікування, пов’язане з виникненням резистентності до Долутегравіру у процесі лікування (4/354, 1 %), ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p=0,003) (для отримання детальної інформації див. підрозділ «Резистентність in vivo »). Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, яке включало застосування інгібітору інтегрази (та наявність резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази) У багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентність до ралтегравіру та/або елвітегравіру на даний момент або в анамнезі, отримували Долутегравір в дозі 50 мг 2 рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який на даний момент був неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8-го дня. Дослідження включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до INI під час скринінгу і 50 мали докази резистентності в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного на даний момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікування у інших). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої статі, 29 % – неєвропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній початковий показник кількості CD4+ Т-лімфоцитів становив 140 клітин/мм 3 , середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79% мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних з резистентністю до PI; 62 % мали не R5 вірус. Середнє відхилення РНК ВІЛ від початкового рівня на 8 день (первинна кінцева точка) становило -1,4log 10 копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log 10 , p<0,001). Реакція пов’язувалася з початковим шляхом мутацій INI, як показано в таблиці 4. Таблиця 4 Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної монотерапії пацієнтів, у яких RAL/EVG був частиною неефективного на даний момент режиму лікування, дослідження VIKING 3 Початкові параметри DTG 50 мг два рази на добу, N = 88* N Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові log 10 копій/мл Середнє значення Отримана група мутації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG Первинна мутація, інша ніж Q148 148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148+1 вторинна мутація b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Q148+ ³ 2 вторинна мутація b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * З 98-ми пацієнтів на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, які можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК для оцінки. a Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження (N=60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на даний момент терапії), відзначалося зменшення вірусного навантаження (1,63 log 10 копій/мл на 8-й день). Після фази функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота відповіді через 24 тижні лікування становила 69 % ( 126/183), вона в цілому продовжувала підтримуватися через 48 тижнів – 116/183 ( 63 %) пацієнтів з РНК ВІЛ - 1 < 50 копій /мл ( ITT-E, алгоритм Snapshot) . При виключенні пацієнтів , які припинили терапію з причин її неефективності , і пацієнтів з основними відхиленнями від протоколу ( неправильне дозування долутегравіру, застосування заборонених препаратів ) , так звана «популяція вірусологічної відповіді» (VО-популяція) , відповідна частота відповіді становила 75 % ( 120/161, 24-й тиждень) і 69 % ( 111/160, 48-й тиждень). Реакція була слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – у присутності ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 5). Загальний фенотипічний індекс чутливості (OSS) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не був пов’язаний з реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні. Таблиця 5 Відповідь на лікування за початковою резистентністю, VIKING-3. Популяція VO (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot) Група мутації інтегрази Тиждень 24 (N=161) Тиждень 48 (N=160) OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Загалом Загалом Первинна мутація інтегрази відсутня 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %) Первинна мутація інша ніж Q148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %) Вторинна мутація Q148 + 1 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %) Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1 Лише доказ резистентності до інгібіторів інтегрази в анамнезі або фенотипічно. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. OSS: комбінована генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram Biosciences). На основі отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів від початкового рівня становив 61 клітину/мм 3 на 24-му тижні та 110 клітин/мм 3 на 48-му тижні. У подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентністю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру у дозі 50 мг 2 рази на добу або плацебо та режиму неефективного на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій всі пацієнти отримували долутегравір. На початку дослідження середній вік пацієнтів становив 49 років, 20 % — жінки, 58 % — представники неєвропеоїдної раси та 23 % пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В та/або С. Середній початковий рівень CD4+ становив 160 клітин/мм 3 , середня тривалість попередньої АРТ була 13 років; 63 % учасників належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження суб’єкти мали множинну резистентність до антиретровірусних препаратів різних класів: 80 % мали резистентність щонайменше до двох НІЗТ, 73 % — резистентність до одного чи кількох ННІЗТ, 67 % — мали щонайменше дві основні мутації, пов’язані з резистентністю до інгібіторів протеази; 83 % мали не-R5-вірус. Носіями вірусу Q148 на початку дослідження були 16 з 30 учасників. Головний критерій ефективності на 8-й день показав, що долутегравір в дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішим, аніж плацебо: скоригована середня різниця між групами лікування у зниженні рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі становила –1,2 log 10 копій/мл (95 % ДІ: –1,5; –0,8 log 10 копій/мл, p < 0,001). Реакції на 8-й день в цьому плацебо-контрольованому дослідженні повністю відповідали реакціям в дослідженні VIKING-3 (без плацебо-контролю), включно з категоріями початкової резистентності до інгібіторів інтегрази. На 48-му тижні 12/30 (40 %) суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості <50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). За результатами загального аналізу досліджень VIKING-3 та VIKING-4 (n = 186, популяція VO), частка учасників з РНК ВІЛ <50 копій/мл на 48-му тижні була 123/186 (66 %). Частка учасників із рівнем РНК ВІЛ <50 копій/мл становила 96/126 (76%) серед суб’єктів без мутації Q148, 22/41 (54 %) — серед тих, хто мав мутацію Q148 у поєднанні з однією вторинною мутацією та 5/19 (26 %) — серед учасників із Q148 у поєднанні з двома або більше вторинними мутаціями. Діти У багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II (P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінетики, безпеки, переносимості та ефективності препарату долутегравір у комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1. Суб ’ єкти були розділені за віком і отримували долутегравір (70 мг: 35 мг два рази на добу, n = 1; 50 мг один раз на добу, n = 5; 35 мг один раз на добу, n = 6; 25 мг один раз на добу, n = 8; 20 мг один раз на добу, n = 3) у поєднанні з оптимізованим фоновим режимом (ОФР). Даних щодо застосування дітям комбінації долутегравір + ламівудин як двокомпонентної схеми немає.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb % для AUC и C max колебался от ~20 до 40 %, а C t - от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw %) ниже, чем вариабельность между пациентами. Данные по биоэквивалентности для таблеток 50 мг по сравнению с 5-ю таблетками по 10 мг не являются равнозначными. Поэтому нельзя заменять режим 50 мг один раз в сутки режимом 5 таблеток по 10 мг один раз в сутки.

Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним T max 2-3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Долутегравир рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение. Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основании данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основании популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и в настоящее время находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервикововагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме крови, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация. Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензиловом углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами. In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два 2 в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата. Сравнение фармакокинетических и фармакодинамических данных с использованием объединённых данных различных клинических исследований у пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы от 50 мг дважды в сутки до 100 мг дважды в сутки может повысить эффективность додетегравира. Предполагается, что в течение 24 недель доля пациентов с Q148 + ≥2 вторичных мутаций от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ВИЧ-1 РНК <50 копий/мл) возрастёт приблизительно на 4 – 18%. Хотя эти теоретические результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, повышение дозы может теоретически рассматриваться для лечения вышеуказанной группы пациентов. Пока не известны клинические данные о безопасности и эффективности приёма дозы 100 мг дважды в сутки. Одновременный приём атазанавира заметно повышает экспозицию долутегравира, поэтому его не следует применять при повышении дозы долутегравира, поскольку безопасность не установлена.

Особые группы пациентов. Дети. Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, перорально получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира. Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс неизменённого активного вещества – второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась приблизительно на 40% у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не исследовался у пациентов, находящихся на диализе.

Печёночная недостаточность. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлда-Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести. Влияние тяжёлой печёночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат. Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путём UGT1A1 (n=41).

Пол. Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса. Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита B или C. Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита C не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита B ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности. Долутегравир не проявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не проявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах. Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, наивысшей дозе испытания (в 24 раз выше, чем доза 50 мг 2 раз в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основании показателя AUC). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 6-го по 17-й день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсического влияния на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основании показателя AUC). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не вызывало токсического влияния на плод или тератогенного действия (доза в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основании показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (снижение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических выделений/диуреза, снижение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основании показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравира в дозах, создающих системное воздействие и являющихся выше примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, клинически применяемая человеку и определённая на основании показателя AUC, связывалось с нарушением переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м 2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение переносимости со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м 2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Долутегравир показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Противопоказано одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), в частности с фампиридином (также известным как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими препаратами на фармакокинетику долутегравира. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допускать воздействия факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6). Всасывание долутегравира уменьшается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 6). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1, таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин (см. таблицу 6 и раздел «Противопоказания»). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 5, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ . Таблица 6 Взаимодействие препаратов Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ¯ AUC ¯ 71 % C max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Этравирин « (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице) Лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 7 % C τ ­ 28 % LPV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ¯ AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C τ ¯ 36 % DRV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Efavirenz Долутегравир ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C τ ¯ 75 % Efavirenz « (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренз. Невирапин Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается аналогичное снижение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренза, в связи с индукцией) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин. Рилпивирин Долутегравир « AUC ­ 12 % C max ­ 13 % C τ ­ 22 % Рилпивирин « Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир Долутегравир « AUC ­ 1 % C max ¯ 3 % C τ ¯ 8 % Тенофовир « Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы (ИП) Атазанавир Долутегравир ­ AUC ­ 91 % C max ­ 50 % C τ ­ 180 % Атазанавир « (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Долутегравир нельзя назначать в дозе более 50 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром (см. подраздел «Фармакокинетика») – данные для такого применения отсутствуют. Атазанавир/ ритонавир Долутегравир ­ AUC ­ 62 % C max ­ 34 % C τ ­ 121 % Атазанавир « Ритонавир « (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Долутегравир нельзя назначать в дозе более 50 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром (см. подраздел «Фармакокинетика») – данные для такого применения отсутствуют. Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C τ ¯ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации. Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 35 % C max ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир. Нелфинавир Долутегравир « (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир Долутегравир ¯ AUC ¯ 22 % C max ¯ 11 % C 24 ¯ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ ритонавир Долутегравир « AUC ¯ 4 % C max « 0 % C 24 ¯ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Телапревир Долутегравир ­ AUC ­ 25 % C max ­ 19 % C τ ­ 37 % Телапревир « (исторические контроли) (ингибирование фермента CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Боцепревир Долутегравир « AUC ­ 7 % C max ­ 5 % Cτ ­ 8 % Боцепревир « (исторические контроли) Нет необходимости в коррекции дозы. Даклатасвир Долутегравир « AUC ­ 33 % C max ­ 29 % C τ ­ 45 % Даклатасвир « Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Другие препараты Антиаритмические препараты Дофетилид Дофетилид ­ (не исследовали, потенциальное повышение вследствие ингибирования переносчика OCT2) Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей для жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ¯ AUC ¯ 49 % C max ¯ 33 % Cτ ¯ 73 % Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ¯ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с тем, что наблюдали при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги в связи с повышением концентрации фампридина в плазме вследствие ингибирования переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол Долутегравир « (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4 существенное повышение не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ¯ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с тем, что наблюдали при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два 2 в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, не включающие зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с кальцием Долутегравир ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с железом Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 57 % C 24 ¯ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ¯ AUC ¯ 33 % C max ¯ 35 % C 24 ¯ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 6 % C τ ­ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ­ При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ­ 79 % C max ­ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки Показатели метформина: AUC ­ 145 % C max ­ 111 % Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина у этих пациентов увеличивается риск лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Противотуберкулезные препараты Рифампицин Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 43 % C τ ¯ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир « AUC ¯ 5 % C max ­ 16 % C τ ¯ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и Норэлгестромин (NGMN) Долутегравир « EE « AUC ­ 3 % C max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир « Метадон « AUC ¯ 2 % C max « 0 % C t ¯ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями. Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы вызывает особую озабоченность. При принятии решения о применении Долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность Долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько Долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Реакции повышенной чувствительности. При применении Долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печёночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию, ангионевротический отёк, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печёночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения Долутегравиром или другими подозреваемыми в вызывании реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность требуется в начале и во время поддерживающей терапии гепатита В (в соответствии с действующими руководствами по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Оппортунистические инфекции. Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Лекарственные взаимодействия. Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относится одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира, таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин и некоторые противоэпилептические препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Сочетание этих препаратов повышает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Повышение уровня липидов в некоторых случаях может отражать эффект лечения, тогда как связь между антиретровирусной терапией и увеличением массы тела не доказана. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует осуществлять в соответствии с действующими рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена необходимо корригировать согласно клиническим показаниям. Ламивудин и долутегравир. В двух больших рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI-1 и GEMINI-2 (см. раздел «Фармакологические свойства»), изучалась двухкомпонентная схема приёма лекарственного средства: долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1, если нет резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на неё.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста перед применением лекарственного средства Долутегравир следует сообщить о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки у плода (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность. В наблюдательном исследовании, проведённом в Ботсване, где оценивали влияние антиретровирусной терапии во время беременности, наблюдалось незначительное увеличение частоты возникновения дефектов нервной трубки: 7 случаев на 3 591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) у женщин, получавших схему лечения с долутегравиром с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, получавших схему лечения без долутегравира с момента зачатия. В этом же исследовании два новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время беременности, на 4 448 родов (0, 04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с 5 случаями на 6 748 (0,07 %) родов у женщин, получавших схемы лечения без долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 рождённых (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки формируются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств during беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), охватывающие более 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, не указывают на повышенный риск врождённых пороков развития. Однако этих данных недостаточно для окончательной оценки риска возникновения дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных. Данные о более чем 1000 случаях применения долутегравира во втором и третьем триместре беременности не свидетельствуют о повышенном риске фетальной/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание. Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция. Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Долутегравир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые. Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки. Долутегравир можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой). Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При наличии подтвержденной резистентности к Q148 + ≥2 вторичным мутациям G140A/C/S, E138A/K/T и L74I у пациентов необходимо рассмотреть возможность применения в дозах, превышающих рекомендуемые (при условии применения не менее двух антиретровирусных лекарственных средств). Это обусловлено наличием устойчивости ко многим антиретровирусным лекарственным средствам (см. подраздел «Фармакокинетика»). При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»). Необходимо избегать одновременного применения препарата Долутегравир с некоторыми препаратами (такими как эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пропущенная доза. Если пациент пропускает приём дозы препарата Долутегравир, он должен принять её как можно быстрее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования. Дети в возрасте от 12 лет. Для детей (в возрасте от 12 до 18 лет, с массой тела не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациенты пожилого возраста. Существует ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, отсутствуют (см. подраздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данные о пациентах с печёночной недостаточностью тяжёлой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд-Пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Пероральное применение. Долутегравир можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Долутегравир необходимо применять одновременно с пищей, чтобы увеличить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Огляд профиля безопасности. Профиль безопасности основан на объединённых данных клинических исследований фазы IIb и фазы III с участием 1222 пациентов, ранее не получавших лечение, 357 пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибиторов интегразы, и 264 пациентов с предшествующей неудачей лечения, которое включало применение ингибитора интегразы (в т.ч. резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы). Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). Профиль безопасности был аналогичным в различных популяциях лечения, упомянутых выше. Перечень нежелательных реакций. Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Таблица 7 Системы органов Частота Побочные реакции Со стороны иммунной системы Нечасто Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения»)* Психические нарушения Часто Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога Нечасто Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панические атаки Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Утомляемость Отклонения от нормы показателей лабораторных анализов или других обследований Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Артралгия Миалгия *См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции». Некоторые нежелательные реакции Изменения показателей лабораторных биохимических анализов Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Одновременное инфицирование вирусом гепатита B или C В исследованиях фазы III пациентам с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C разрешалось включаться при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B и/или C, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита B или C, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого была отменена терапия гепатита B (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Дети На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой, завинчивающейся и имеющей защиту от открывания детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит-VII/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Специальная экономическая зона, TSIIC, Плот №S1, Sy. №411, 425, 434, 435 и 458, Грин Индастриал Парк, Полепалли Виладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, Штат Телангана, 509302, Индия/Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos., 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar Distric, Telangana State, 509302, India.