Долутегравір 50 мг, таблетки (Майлан Лабораторіз Лімітед)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR)

активное вещество: долутегравир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия 52,6 мг, что эквивалентно долутегравиру 50 мг; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К-30, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка: Opadry II коричневый 85F565142 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: розовая круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, со скошенными краями, с оттиском М с одной стороны таблетки и DT5 с другой стороны таблетки.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Код ATX J05A J03.

Механизм действия. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами. Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира. Влияние сыворотки крови человека. В 100 % сыворотке крови человека в среднем было 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC 90, скорректированная с учётом связывания с белками крови, составила 0,064 мкг/мл. Резистентность. Резистентность in vitro. Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y или F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была отмечена у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, которые впоследствии получали долутегравир (квалифицировано как вторичная мутация для долутегравира). В дальнейших экспериментах с участием культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. П о мутации R263K сообщалось у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы, с субтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность долутегравира in vitro как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 против «дикого» типа вируса), за исключением мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5 – 10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, дальнейшей селекции резистентности не наблюдалось (значения FC не менялись, оставаясь близкими к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата. 705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo. Ниже приведён перевод текста на русский язык с сохранением всех плейсхолдеров.

У пациентов, ранее не получавших лечения и принимавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III, не отмечали развития резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n=1118, наблюдение в течение 48 – 96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечения, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 48 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу NRTI не наблюдалось. У пациентов с предшествующей неудачной антиретровирусной терапией, не получавших ингибиторы интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечали у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, а у ещё одного пациента были ранее существовавшие мутации интегразы, и считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше). В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24-й неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг раз в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или по историческому контролю). У пяти других пациентов с PDVF между 24-й и 28-й неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в процессе лечения. Мутациями, возникшими в процессе лечения, или комбинациями мутаций были L74I (n=1), N155H (n=2). В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированная фоновая терапия) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге 30 субъектов. Были выявлены такие же мутации, возникшие в процессе лечения, как и в исследовании VIKING-3. Влияние на электрокардиограмму. При применении дозы, превышающей клиническую дозу долутегравира примерно в три раза, никакого влияния на интервал QTc не отмечали. Клиническая эффективность и безопасность. Пациенты, ранее не получавшие лечения. Эффективность долутегравира для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, основана на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, контролируемых по действующему веществу (SPRING-2 [ING113086] и SINGLE [ING114467]). Она также подтверждена данными 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы исследования SINGLE в течение до 144 недель. Эффективность долутегравира в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными первичной конечной точки на 48-й неделе, полученными из двух 148-недельных рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543). В исследование SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC или TDF/FTC. Первоначальные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % – представителями неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. В исследование SINGLE было рандомизировано 833 пациентов, которые получили как минимум одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовира-эмтрицитабина (EFV/TDF/FTC). Первоначальные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % – представителями неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1. Таблица 1 Ответ пациентов на лечение в исследованиях SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл) Группы пациентов по признакам SPRING-2 SINGLE 50 мг долутегравира один раз в сутки + 2 NRTI, N = 411 RAL 400 мг два раза в сутки + 2 NRTI, N = 411 50 мг долутегравир + ABC/3TC один раз в сутки, N = 414 EFV/TDF/FTC один раз в сутки, N = 419 РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 88 % 85 % 88 % 81 % Разница между группами сравнения * 2,5 % (95 % ДИ: -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % ДИ: 2,5 %; 12,3 %) Отсутствие вирусологического ответа † 5 % 8 % 5 % 6 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с основными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 100000 > 100000 267/297 ( 90 %) 94/114 ( 82 %) 264/295 (89 %) 87/116 (75 %) 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 238/288 (83 %) 100/131 (76 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %) 34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %) 45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) 48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) Фоновая терапия NRTI ABC/3TC TDF/FTC 145/169 (86 %) 216/242 (89 %) 142/164 (87 %) 209/247 (85 %) Н/Д (нет данных) Н/Д Н/Д Н/Д Пол Мужской Женский 308/348 (89 %) 53/63 (84 %) 305/355 (86 %) 46/56 (82 %) 307/347 (88 %) 57/67 (85 %) 291/356 (82 %) 47/63 (75 %) Раса Европеоидная Другие 306/346 (88 %) 55/65 (85 %) 301/352 (86 %) 50/59 (85 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 238/285 (84 %) 99/133 (74 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 324/370 (88 %) 37/41 (90 %) 312/365 (85 %) 39/46 (85 %) 319/361 (88 %) 45/53 (85 %) 302/375 (81 %) 36/44 (82 %) Средняя динамика показателя CD4+ от исходного уровня 230 230 246‡ 187‡ * Уравновешено по исходным факторам стратификации. † Включает пациентов, которые сменили фоновый режим (ФР) на новый класс препаратов или сменили ФР, не разрешённый протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48-й недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48-й недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копий в 48-недельном окне. ‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p < 0,001). Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р=0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса было короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001, анализ был предварительно определён и с поправкой на множественность). На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравиру (супрессия вируса у 81 % против 76 % пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм 3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC ещё превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса у 80 % против 72 %, разница лечения 8,0 % (2,3 против 13,8), р = 0,006) с скорректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клеток/мм 3 соответственно. На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирусологическое подавление: в группе долутегравира + ABC/3TC оно составляло 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6). В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без антиретровирусной терапии получили одну дозу либо долутегравира 50 мг один раз в сутки (n=242), либо дарунавира/ритонавира (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в сутки (n=242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов составлял 34 лет, 15 % составляли женщины, 28 % представители неевропеоидной расы, 10 % были инфицированы гепатитом В с сопутствующей или отдельной инфекцией гепатита С и 3 % относились к классу С согласно CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была выше супрессии в группе DRV/r (83 %) на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в пропорции и 95 % ДИ составила 7,1 % (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-й неделе вирусологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила:12,4 %; 95 % ДИ: [4,7, 20,2]. В идентичных 148-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1-инфицированных, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомизировали в две группы: группу со схемой из двух препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой из трёх препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови выявил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 лет, среди них 15 % пациентов составляли женщины, 31 % – представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % — 3 стадия заболевания по классификации CDC. Приблизительно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были схожи у групп, получавших различное лечение. На 48-й неделе супрессия вирemии (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не менее эффективной, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа совпадали с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка: (разница в доле <50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 и -0,7 % (95 % ДИ: -4,3; 2,9) для GEMINI-2 с заранее установленной границей недостаточной эффективности в 10 %. Таблица 2 Ответ (<50 копий/мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1 +2, обобщённые данные на 48-й неделе Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N=716) n/N (%) Долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC) (N=717) n/N (%) Все пациенты 655/716 (91) 669/717 (93) скорректированная разница -1,7 % (ДИ 95 - 4,4, 1,1) a По РНК ВИЧ-1 на исходном уровне ≤ 100 000 коп/мл 526/576 (91) 531/564 (94) > 100 000 коп/мл 129/140 (92) 138/150 (92) По числу CD4+-клеток ≤ 200 кл/мм 3 50/63 (79) 51/55 (93) > 200 кл/мм 3 605/653 (93) 618/662 (93) По подтипу ВИЧ-1 Подтип B 424/467 (91) 452/488 (93) Не-B подтип 231/249 (93) 217/229 (95) Рецидив до 48-й недели b 6 (< 1) 4 (< 1) Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм 3 224 217 a Скорректировано с учётом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с > 100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм 3 по сравнению с > 200 кл/мм 3). b Подтверждённое количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтверждённой супрессии до < 200 коп/мл. Через 96 недель исследования значения в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не уступали соответствующим значениям в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила -3,4 % (95 % ДИ: -6,7, 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, для которых достигалась вторичная конечная точка (разница в доле < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -4,9 (95 % ДИ: -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95 % ДИ: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 с заранее установленной границей недостаточной эффективности -10 %. Среднее увеличение количества CD4 + Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF). Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов. Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация. В течение 144 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного случая развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC). Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т. ч. не менее одного полностью активного препарата). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 лет, 32 % пациентов были женского пола, 50 % – представителями неевропеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 46 % относились к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к не менее чем двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов на начало имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ. Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), показаны в таблице 3. Таблица 3 Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл) Группы пациентов по признакам 50 мг долутегравир один раз в сутки + ФР N=354 § RAL 400 мг два раза в сутки + ФР N=361 § РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 71 % 64 % Разница между группами лечения ‡ 7,4 % (95 % ДИ: 0,7 %, 14,2 %) Отсутствие вирусологической реакции 20 % 28 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с исходными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 50 000 копий/мл > 50 000 копий/мл 186/249 (75 %) 65/105 (62 %) 180/254 (71 %) 50/107 (47 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %) Фоновый режим Генотипический индекс чувствительности* < 2 Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы 155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) Пол Мужской Женский 172/247 (70 %) 79/107 (74 %) 156/238 (66 %) 74/123 (60 %) Раса Европеоидная Другие 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 196/269 (73 %) 55/85 (65 %) 172/277 (62 %) 58/84 (69 %) Подтип ВИЧ Группа B Группа C Другие † 173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %) 159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %) Среднее увеличение CD4+ T-лимфоцитов (клеток/мм 3 ) 162 153 ‡ Уравновешено по исходным факторам стратификации. § 4 пациентов были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре. * Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности. † Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10. В исследовании SAILING на 48-й неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (71 %) была статистически большей (p=0,03) по сравнению с группой ралтегравира (64 %). У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к долутегравиру в процессе лечения (4/354, 1 %), чем к ралтегравиру (17/361, 5 %) (p=0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность in vivo»). Пациенты с предшествующим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы) В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективный вирусологический ответ, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру в данный момент или в анамнезе, получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациентов, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но её не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предшествующего неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23 % пациентов были женского пола, 29 % – неевропеоидной расы, а 20 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита B и/или C. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет, и 56 % пациентов относились к классу C по классификации CDC. На начало исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к таким классам препаратов АРТ: 79 % имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75 % – к ≥ 1 NNRTI и 71 % – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к ингибиторам протеазы; 62 % имели не R5 вирус. Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составляло 1,4log 10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 – -1,5log 10 , p < 0,001). Реакция была связана с исходным путём мутаций INI, как показано в таблице 4. Таблица 4 Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, у которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения, исследование VIKING 3 Исходные параметры DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88* N Средний показатель (СО) РНК ВИЧ-1 в плазме крови log 10 копий/мл Среднее значение Полученная группа мутаций интегразы на начало исследования с продолжающимся применением RAL/EVG Первичная мутация, отличная от Q148 148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148+1 вторичная мутация b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Q148+ ³ 2 вторичные мутации b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * Из 98 пациентов на RAL/EVG как части действующего режима неудачи 88 имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, на начало лечения и на 8-й день получения плазмы крови ВИЧ РНК для оценки. a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пациентов без первичных мутаций, определённых на начало исследования (N=60) (то есть RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1,63 log 10 копий/мл на 8-й день). После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недель лечения составила 69 % (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 (63 %) пациентов с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, прекративших терапию по причинам её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильное дозирование долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VО-популяция), соответствующая частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя). Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно – в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе. Таблица 5 Ответ на лечение по исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot) Группа мутаций интегразы Неделя 24 (N=161) Неделя 48 (N=160) OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Всего Всего Первичная мутация интегразы отсутствует 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %) Первичная мутация, иная, чем Q148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %) Q148 + 1 вторичная мутация 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %) Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1 Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences). На основании полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ T-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клеток/мм 3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм 3 на 48-й неделе. В исследовании VIKING-4 (ING116529) с двойным слепым плацебо-контролем 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима, неэффективного на тот момент лечения, в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % – женщины, 58 % – представители неевропеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63 % были класса С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI и 67 % – ≥ 2 PI основных мутаций; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Основной критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1,2 log 10 копий/мл (95 % ДИ: -1,5 ‒ - 0,8log 10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл составила 96/126 (76 %) для субъектов без мутаций Q148, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148+ ≥ 2 вторичными мутациями.

В открытом многоцентровом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивали параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности долутегравира в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были распределены по возрасту, получая долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР). Данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин в качестве схемы из двух препаратов отсутствуют.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и C max колебался от ~20 до 40 %, а C t – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами. Всасывание Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним T max 2–3 часа после приема таблетки. Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и в настоящее время находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC 50 ). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3 % общей дозы). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC 50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг один раз в сутки. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в виде монотерапии (ING111521). Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг лекарственного средства. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показала, что пероральная доза долутегравира 50 мг один раз в сутки приводит к экспозиции долутегравира, сопоставимой с таковой у взрослых, получавших долутегравир перорально в дозе 50 мг один раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Нарушение функции почек Почечный клиренс неизмененного активного вещества является второстепенным путем выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев контрольной группы. Экспозиция долутегравира уменьшалась примерно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с нарушением функции почек. Долутегравир не исследовался у пациентов, находящихся на диализе. Нарушение функции печени Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд–Пью) и у 8 здоровых добровольцев контрольной группы. Общая концентрация долутегравира в плазме крови была сходной. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, не имеется. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже, а AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата через UGT1A1 (n=41). Пол Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира. Раса Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Одновременное инфицирование вирусами гепатита B или C Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита C не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита B ограничены. Данные доклинических исследований безопасности Долутегравир не проявил мутагенных или кластогенных свойств в испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и в тесте на микроядра у крыс in vivo. Долутегравир не проявил канцерогенных свойств в длительных исследованиях на мышах и крысах. Долутегравир не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, наибольшей испытанной дозе (в 24 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут беременным самкам крыс с 6-го по 17-й день гестации, доза в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике (определенная на основе показателя AUC), не вызывало токсического воздействия на организм матери, развитие плода и не оказывало тератогенного действия. Пероральное применение долутегравира в дозах до 1000 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день гестации беременным самкам кроликов не вызывало токсического воздействия на развитие плода и не оказывало тератогенного действия (доза в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических выделений/диуреза, уменьшение прибавки массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивали в исследованиях на крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 38 недель). При дозах, обеспечивающих у крыс и обезьян системную экспозицию, примерно в 21 раз и 0,82 раза соответственно превышающую экспозицию у человека (на основе показателя AUC) при применении дозы 50 мг два раза в сутки, основными проявлениями были желудочно-кишечная непереносимость или раздражение. Поскольку желудочно-кишечную непереносимость связывают с местными эффектами действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м 2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Желудочно-кишечная непереносимость у обезьян возникала при дозе, в 15 раз превышающей эквивалентную дозу человека, выраженную в мг/кг (за основу берется человек с массой тела 50 кг), и в 5 раз превышающей эквивалентную дозу человека, выраженную в мг/м 2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки. Клинические характеристики.

В комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к долутегравиру или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридин (также известный как дalfампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими препаратами на фармакокинетику долутегравира

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить воздействия факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1). Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные средства, которые стимулируют эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и уменьшать его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6). Всасывание долутегравира уменьшается под действием некоторых антацидных препаратов (см. таблицу 6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе данных in vivo и/или in vitro не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (для получения более подробной информации см. раздел «Фармакокинетика»). In vitro долутегравир подавляет почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарственных средств и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдали снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6). In vitro долутегравир подавлял почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Однако, учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, подавление ОАТ1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 не исследовали in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ .

Таблица 6 Лекарственные взаимодействия

Группы лекарственных средств | Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) | Рекомендации по одновременному применению

Антиретровирусные препараты против ВИЧ-1

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs)

Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) | Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % C τ ↓ 88 % | Этравирин « (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A). Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении этравирина без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир не следует применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице).

Лопинавир/ритонавир + этравирин | Долутегравир « AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % C τ ↑ 28 % LPV « RTV « | Нет необходимости в коррекции дозы.

Дарунавир/ритонавир + этравирин | Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C τ ↓ 36 % DRV « RTV « | Нет необходимости в коррекции дозы.

Эфавиренц | Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % C τ ↓ 75 % Эфавиренц « (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц (см. раздел «Особенности применения»).

Невирапин | Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается аналогичное снижение экспозиции, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин (см. раздел «Особенности применения»).

Рилпивирин | Долутегравир « AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % C τ ↑ 22 % Рилпивирин « | Нет необходимости в коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI)

Тенофовир | Долутегравир « AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % C τ ↓ 8 % Тенофовир « | Нет необходимости в коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир | Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % C τ ↑ 180 % Атазанавир « (исторические контроли) (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду недостатка данных долутегравир не следует применять в дозах выше, чем 50 мг два раза в сутки, в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика»).

Атазанавир/ритонавир | Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C τ ↑ 121 % Атазанавир « Ритонавир « (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду недостатка данных долутегравир не следует применять в дозах выше, чем 50 мг два раза в сутки, в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика»).

Типранавир/ритонавир | Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % C τ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Фосампренавир/ритонавир | Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % C τ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы. Если есть резистентность к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир.

Дарунавир/ритонавир | Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24ч ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы.

Лопинавир/ритонавир | Долутегравир « AUC ↓ 4 % C max « 0 % C 24ч ↓ 6 % | Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие противовирусные препараты

Даклатасвир | Долутегравир « AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C τ ↑ 45 % Даклатасвир « | Даклатасвир клинически значимо не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.

Другие препараты

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин | Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % C τ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин | Долутегравир « AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % C τ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) | Нет необходимости в коррекции дозы.

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол | Долутегравир « (не исследовали) | Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4 существенное повышение не ожидается.

Противосудорожные препараты

Карбамазепин | Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C τ ↓ 73 % | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует назначить альтернативные карбамазепину лекарственные средства.

Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал | Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении с карбамазепином) | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с этими стимуляторами ферментов. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует назначить альтернативные указанным стимуляторам метаболизма лекарственные средства.

Блокаторы калиевых каналов

Фампридин (также известный как далфампридин) | Фампридин ↑ | Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги через повышение концентрации фампридина в плазме крови вследствие подавления переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано.

Антациды и биодобавки

Антациды, содержащие магний или алюминий | Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) | Антациды, содержащие магний или алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с кальцием | Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24ч ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) | Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема).

Биодобавки с железом | Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24ч ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) |

Поливитамины | Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24ч ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) |

Сахароснижающие препараты

Метформин | Метформин ↑ | Одновременное применение с долутегравиром 50 мг один раз в сутки. Показатели метформина: AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 %. Одновременное применение с долутегравиром 50 мг два раза в сутки. Показатели метформина: AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 %. Необходима коррекция дозы метформина в начале и при окончании одновременного лечения долутегравиром у пациентов, принимающих метформин, для поддержания гликемического контроля. У пациентов с умеренным нарушением функции почек следует учитывать необходимость корректировки дозы метформина при одновременном применении долутегравира вследствие повышенного риска развития молочнокислого ацидоза из-за повышения концентрации метформина (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол и норэлгестромин | Долутегравир « Этинилэстрадиол « AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % Норэлгестромин « AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % | Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.

Кортикостероиды

Преднизон | Долутегравир « AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % C τ ↑ 17 % | Нет необходимости в коррекции дозы.

Анальгетики

Метадон | Долутегравир « Метадон « AUC ↓ 2 % C max « 0 % C t ↓ 1 % | Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Растительные препараты

Зверобой | Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении с карбамазепином) | Рекомендованная доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует назначить альтернативные зверобою лекарственные средства.

Эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами может существенно уменьшить риск его передачи половым путём. Однако риск нельзя исключить полностью. Необходимо соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными и другими авторизованными рекомендациями. Резистентность к ингибиторам интегразы, которая вызывает особую обеспокоенность. При принятии решения о применении долутегравира в случае резистентности к ингибиторам интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вирусов, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такого типа резистентности к ингибиторам интегразы (см. раздел «Фармакокинетика»). Реакции гиперчувствительности При применении долутегравира сообщали о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие подозреваемые препараты необходимо отменить немедленно, если появляются признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая тяжёлую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печёночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию и ангионевротический отёк, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печёночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций гиперчувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции. Синдром иммунного восстановления У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунитета. Однако время до возникновения заболевания, о котором сообщали, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С в начале лечения долутегравиром вместе с синдромом иммунного восстановления наблюдали повышение биохимических показателей функции печени. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Оппортунистические инфекции Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир и любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Взаимодействия препаратов Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допускать действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск молочнокислого ацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя этиология может быть многофакторной и включает применение кортикостероидов, бисфосфонатов, чрезмерное употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию и избыточную массу тела, о случаях остеонекроза сообщали у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов и массы тела, то в некоторых случаях есть демонстрация эффекта лечения. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями. Ламивудин и долутегравир В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучали двухкомпонентную схему приёма лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на неё. Вспомогательные вещества Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит маннит, который может оказывать слабое слабительное действие. Каждая таблетка также содержит 5,2 мг (0,2 ммоль) натрия, что составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть препарат практически не содержит натрия. Важно учитывать содержание вспомогательных веществ во всех лекарственных средствах, которые принимает пациент.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует проконсультировать относительно потенциального риска дефектов нервной трубки, связанных с долутегравиром (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции. Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром.

Беременность

Опыт применения у людей по данным исследования результатов родов в Ботсване указывает на некоторое увеличение частоты дефектов нервной трубки; 7 случай после 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) у матерей, которые на момент зачатия получали схемы лечения, содержащие долутегравир, по сравнению с 21 случаем после 19 361 родов (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, которые на момент зачатия получали схемы лечения без долутегравира. В общей популяции частота дефектов нервной трубки составляет 0,5–1 случай на 1000 рожденных живыми младенцев (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последнего менструального цикла). Если во время лечения долутегравиром беременность подтверждается в I триместре, пользу и риски продолжения лечения долутегравиром по сравнению с переходом на другую антиретровирусную схему следует обсудить с пациенткой, принимая во внимание гестационный возраст и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из Регистра применения антиретровирусных средств в период беременности, не указывают на повышенный риск крупных врожденных пороков у более чем 600 женщин, получавших долутегравир в период беременности, но пока их недостаточно для изучения риска дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено негативных последствий для развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных. Более 1000 результатов экспозиции во II и III триместре беременности не указывают на повышенный риск фето-/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во II и III триместре беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Долутегравир проникает через плаценту у человека. У ВИЧ-инфицированных женщин медиана концентрации долутегравира в пуповинной крови плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме крови матери. Данных о влиянии долутегравира на младенца недостаточно.

Грудное вскармливание

Долутегравир в небольшом количестве экскретируется в грудное молоко человека (продемонстрировано, что медиана соотношения уровня долутегравира в грудном молоке к уровню в плазме крови составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно. Рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не кормили грудью своих младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на фертильность самцов и самок.

Исследований, которые изучали бы способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Пациентов следует проинформировать, что долутегравир может вызывать головокружение. Следует помнить о клиническом статусе пациента и побочных эффектах долутегравира при принятии решения о способности пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Долутегравир (натрия) таблетки 50 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Доза долутегравира для взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг (одна таблетка) один раз в сутки. Доза должна составлять 50 мг два раза в сутки, если долутегравир применяется одновременно с такими лекарственными средствами, как efavirenz, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При наличии документально подтверждённой резистентности, включающей Q148 + ≥2 вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, результаты моделирования показывают, что для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее двух активных лекарственных средств) из-за значительной мультирезистентности можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы (см. подраздел «Фармакокинетика»). При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать характер резистентности к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»). Дети старше 12 лет Рекомендуемая доза долутегравира для детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг (одна таблетка) один раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы применение не рекомендуется из-за отсутствия соответствующих данных. Пациенты пожилого возраста Информация о применении долутегравира пациентам старше 65 лет недостаточна. Отсутствуют доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходимо применять иную дозу, чем взрослым пациентам более молодого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (Cl cr < 30 мл мл/мин, не находящимся на диализе) коррекция дозы не требуется. Применение долутегравира пациентам, находящимся на диализе, не изучалось, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Не требуется коррекции дозирования пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд – Пью). Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд – Пью) отсутствуют, поэтому таким пациентам долутегравир следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Пропущенные дозы Если пациент пропустил прием дозы долутегравира, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее при условии, что до приема следующей дозы остается не менее 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в обычное время. Способ применения Применять перорально. Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы долутегравир желательно применять во время приема пищи, чтобы увеличить его всасывание (особенно пациентам с мутациями Q148) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Опыт передозировки долутегравира ограничен. Применение однократных высоких доз у 250 мг здоровых добровольцев не выявило специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравира нет. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Огляд профиля безопасности. Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). Перечень нежелательных реакций. Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, приведены по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунного восстановления (см. раздел «Особенности применения», а также «Описание отдельных побочных реакций» ниже). Со стороны психики: часто: бессонница, аномальные сновидения, депрессия, тревожность. Нечасто: суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панические атаки. Редко: завершенное самоубийство (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе). Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Со стороны пищеварительной системы: очень часто: тошнота, диарея. Часто: рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе. Со стороны гепатобилиарной системы: часто: повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Нечасто: гепатит. Редко: острая печеночная недостаточность, повышение билирубина (в сочетании с повышением трансаминаз). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, зуд. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто: артралгия, миалгия. Общие нарушения: часто: утомляемость. Отклонения показателей лабораторных анализов или других исследований: часто: повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение массы тела. Описание отдельных побочных реакций. Изменения показателей лабораторных биохимических анализов. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечали среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С. В исследование фазы III пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, разрешалось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхней границы нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, однако патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунного восстановления, наблюдали у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время до возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»). Дети. Ограниченные данные, имеющиеся для детей (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), свидетельствуют об отсутствии каких-либо дополнительных побочных реакций, кроме определенных у взрослых. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

36 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

За рецептом.

Майлан Лабораторис Лимитед.

Плот № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зон, Фаза II, Сектор III, Дистрикт Дхар, Питампур, Мадхья Прадеш, 454775, Индия. Лекарственное средство было произведено по лицензии Патентного пула лекарственных средств.