Долутегравір 50 мг, таблетки (Сан Фармасьютикал Індастріз)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR)

действующее вещество: долутегравир; 1 таблетка содержит долутегравир (в форме долутегравира натрия) в эквиваленте долутегравира 50 мг; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмалгликолят, натрия стеарилфумарат, тальк, магния стеарат; оболочка таблетки: Опадрай II 85 F 565260 коричневый (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета, капсулообразной формы, с тиснением «RL75» на одной стороне и линией для разлома с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир. Код ATX J05A X12.

Механизм действия. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами. Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира. Влияние сыворотки человека В 100 % сыворотке человека было в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составила 0,064 мкг/мл. Резистентность. Резистентность in vitro. Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира). В последующих экспериментах с привлечением культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтов, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/эльвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли in vitro на чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/эльвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 против «дикого» типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажем с сайт-направленными мутантами. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значения FC не менялись, оставаясь близкими к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечалось разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата. 705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур. Резистентность in vivo. У пациентов, ранее не леченных и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n=1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечения, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ не наблюдалось. У пациентов с предшествующей неудачной терапией, не получавших препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, а у ещё одного пациента были предсуществующие мутации интегразы, причём считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг раз в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникающая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов определяли PDVF между 24 и 28 неделями, и у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутации, возникшие в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2). В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированная фоновая терапия) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге 30 субъектов. Были выявлены такие же мутации, возникшие в ходе лечения, как и в исследовании VIKING-3. Влияние на электрокардиограмму. При применении дозы, превышающей рекомендуемую дозу долутегравира примерно в три раза, никакого влияния на интервал QT не отмечалось. Клиническая эффективность и безопасность. Пациенты, ранее не получавшие лечения. Эффективность долутегравира для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, основана на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, контролируемых по действующему веществу (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравира в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными 96-недельного исследования, полученными из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543). В исследование SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % – представителями неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита B и/или C и 2 % относились к классу C по классификации CDC (Центра профилактики и контроля заболеваний США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовира-эмтрицитабина (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % – представителями неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита C и 4 % относились к классу C по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1. Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл) Таблица 1 Группы пациентов по признакам SPRING-2 SINGLE 50 мг долутегравир один раз в сутки + 2 NRTI, N = 411 RAL 400 мг два раза в сутки + 2 NRTI, N = 411 50 мг долутегравир + ABC/3TC один раз в сутки, N = 414 EFV/TDF/FTC один раз в сутки, N = 419 РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 88 % 85 % 88 % 81 % Разница между группами сравнения * 2,5 % (95 % ДИ: -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % ДИ: 2,5 %; 12,3 %) Отсутствие вирусологической реакции † 5 % 8 % 5 % 6 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с основными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 100000 > 100000 267/297 ( 90 %) 94/114 ( 82 %) 264/295 (89 %) 87/116 (75 %) 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 238/288 (83 %) 100/131 (76 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %) 34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %) 45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) 48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) Фоновая терапия NRTI ABC/3TC TDF/FTC 145/169 (86%) 216/242 (89%) 142/164 (87%) 209/247 (85%) Н/Д (нет данных) Н/Д Н/Д Н/Д Пол Мужской Женский 308/348 (89 %) 53/63 (84 %) 305/355 (86 %) 46/56 (82 %) 307/347 (88 %) 57/67 (85 %) 291/356 (82 %) 47/63 (75 %) Раса Европеоидная Другие 306/346 (88 %) 55/65 (85 %) 301/352 (86 %) 50/59 (85 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 238/285 (84 %) 99/133 (74 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 324/370 (88 %) 37/41 (90 %) 312/365 (85 %) 39/46 (85 %) 319/361 (88 %) 45/53 (85 %) 302/375 (81 %) 36/44 (82 %) Среднее изменение показателя CD4+ от исходного уровня 230 230 246‡ 187‡ * Уравновешено по исходным факторам стратификации. † Включает пациентов, которые сменили АРВ-терапию на новый класс препаратов или изменили АРВ-терапию, не разрешённую протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копий в 48-недельном окне. ‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p < 0,001). Долутегравир на 48-й неделе не уступал ральтегравиру, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р=0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса было короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001, анализ был предварительно определён и с поправкой на множественность). На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ральтегравиру (супрессия вируса у 81 % против 76 % пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм 3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC по-прежнему превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса у 80 % против 72 %, разница лечения 8,0 % (2,3, против 13,8), р=0,006) с корректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клеток/мм 3 соответственно. На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирологическое подавление: в группе долутегравира + ABC/3TC оно составляло 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6). В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без антиретровирусной терапии получали одну дозу либо долутегравира 50 мг один раз в сутки (n=242), либо дарунавира/ритонавира (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в сутки (n=242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. На начало среднее возраст пациентов составлял 34 лет, 15 % составляли женщины, 28 % представители неевропеоидной расы, 10 % были инфицированы гепатитом B с сопутствующей или отдельной инфекцией гепатита C и 3 % относились к классу C согласно CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была выше супрессии в группе DRV/r (83 %) на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в доле и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-й неделе вирологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила:12,4 %; 95 % ДИ: [4,7, 20,2]. В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных субъектов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомизировали в две группы: группу со схемой из двух препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой из трёх препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови выявил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 лет, среди которых 15 % пациентов составляли женщины, 31 % – представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита C и у 9 % — 3 стадия заболевания по классификации CDC. Приблизительно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были схожими в группах, получавших различное лечение. На 48-й неделе супрессия вирemии (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не менее эффективной, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа совпадали с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка: (разница в доле <50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI- 1 и -0,7 % (95 % ДИ: -4,3; 2,9) для GEMINI- 2 с заранее установленной границей не меньшей эффективности в 10 %. Ответ (<50 копий/мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1 +2, обобщённые данные Таблица 2 Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N=716) n/N (%) Долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC) (N=717) n/N (%) Все пациенты 655/716 (91) 669/717 (93) скорректированная разница -1,7 % (ДИ 95 - 4,4, 1,1) a По РНК ВИЧ-1 на исходном уровне ≤ 100 000 коп/мл 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 коп/мл 129/140 (92) 138/153 (90) По числу CD4+-клеток ≤ 200 кл/мм 3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 кл/мм 3 605/653 (93) 618/662 (93) По подтипу ВИЧ-1 Подтип B 424/467 (91) 452/488 (93) Не-B подтип 231/249 (93) 217/229 (95) Рецидив до 48-й недели b 6 (<1) 4 (<1) Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм 3 224 217 a Скорректировано с учётом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с >100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм 3 по сравнению с >200 кл/мм 3 ). b Подтверждённое количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтверждённой супрессии до <200 коп/мл. Через 96 недель исследования значения в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не уступали соответствующим значениям в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила -3,4 % (95 % ДИ: -6,7, 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, для которых была достигнута вторичная конечная точка (разница в доле < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составляла -4,9 (95 % ДИ: -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95 % ДИ: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 с предварительно установленной границей ненизшей эффективности -10 %. Среднее увеличение количества CD4 + Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF). Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов. Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация. В течение 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC). Пациенты с предшествующим неэффективным лечением, не получавшие препаратов класса ингибиторов интегразы. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т.ч. по меньшей мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 лет, 32 % пациентов были женского пола, 50 % – представителями неевропеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита B и/или C и 46 % относились к классу C по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов в начале имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ. Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), показаны в таблице 3. Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель (Snapshot алгоритм, < 50 копий/мл) Таблица 3 Группы пациентов по признакам 50 мг долутегравир один раз в сутки + ФР N=354 § RAL 400 мг два раза в сутки + ФР N=361 § РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 71 % 64 % Разница между группами лечения ‡ 7,4 % (95 % ДИ: 0,7 %, 14,2 %) Отсутствие вирусологической реакции 20 % 28 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с исходными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 50000 копий/мл > 50000 копий/мл 186/249 (75 %) 65/105 (62 %) 180/254 (71 %) 50/107 (47 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %) Фоновый режим Генотипический индекс чувствительности* < 2 Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы 155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) Пол Мужской Женский 172/247 (70 %) 79/107 (74 %) 156/238 (66 %) 74/123 (60 %) Раса Европеоидная Другие 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 196/269 (73 %) 55/85 (65 %) 172/277 (62 %) 58/84 (69 %) Подтип ВИЧ Группа B Группа C Другие † 173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %) 159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %) Среднее увеличение CD4+ T-лимфоцитов (клеток/мм 3 ) 162 153 ‡ Уравновешено по исходным факторам стратификации. § 4 пациентов были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре. * Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности. Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10. В исследовании SAILING на 48-й неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе Долутегравира (71 %) была статистически большей (p=0,03) по сравнению с группой ралтегравира (64 %). У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Долутегравиру в процессе лечения (4/354, 1 %), чем к ралтегравиру (17/361, 5 %) (p=0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность in vivo »). Пациенты с предшествующим неэффективным лечением, включавшим применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы). В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получавшие антиретровирусную терапию (АРТ) и имевшие неэффективный вирусологический ответ, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру на данный момент или в анамнезе, получали Долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациентов, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но её не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предшествующего неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23 % пациентов были женского пола, 29 % – неевропеоидной расы, а 20 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет, и 56 % пациентов относились к классу С по классификации CDC. На начало исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к таким классам препаратов АРТ: 79 % имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75 % – к ≥ 1 NNRTI и 71 % – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62 % имели не R5 вирус. Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8 день (первичная конечная точка) составляло 1,4log 10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 – -1,5log 10 , p<0,001). Реакция связывалась с исходным путем мутаций INI, как показано в таблице 4. Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, у которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения, исследование VIKING 3 Таблица 4 Исходные параметры DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88* N Средний показатель (СО) РНК ВИЧ-1 в плазме log 10 копий/мл Среднее значение Полученная группа мутаций интегразы на начало исследования с продолжающимся применением RAL/EVG Первичная мутация, отличная от Q148 148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148+1 вторичная мутация b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Q148+ ³ 2 вторичная мутация b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * Из 98-ти пациентов на RAL/EVG как части действующего режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, на начало лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки. a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пациентов без первичных мутаций, определенных на начало исследования (N=60) (то есть RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log 10 копий/мл на 8-й день). После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недель лечения составила 69 % (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 (63 %) пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, прекративших терапию по причинам её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильное дозирование долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VО-популяция), соответствующая частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя). Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно – при наличии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с ответом ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе. Ответ на лечение по исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot) Таблица 5 Группа мутаций интегразы Неделя 24 (N=161) Неделя 48 (N=160) OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Всего Всего Первичная мутация интегразы отсутствует 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %) Первичная мутация, отличная от Q148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %) Вторичная мутация Q148 + 1 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %) Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1 Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences). На основании полученных данных для исследования VIKING-3 среднее изменение количества CD4+ T-лимфоцитов от исходного уровня составило 61 клеток/мм 3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм 3 на 48-й неделе. У двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на тот момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % – женщины, 58 % – представители не европеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм 3 , средняя продолжительность предшествующей АРТ была 13 лет и 63 % были класса С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI и 67 % – ≥ 2 PI основных мутаций; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Основной критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировании 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1,2 log 10 копий/мл (95 % ДИ: -1,5 - -0,8log 10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ <50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ <50 копий/мл составила 96/126 (76 %) для субъектов без мутаций Q148, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148+≥ 2 вторичными мутациями. Дети В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности долутегравира в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту, получая долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР). Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин в качестве схемы из двух препаратов.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и C max колебался от ~20 до 40 %, а C t – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами. Всасывание Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним T max 2–3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определённого в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензиловом углероде (3 % общей дозы). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг один раз в сутки. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в виде монотерапии (ING111521). Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Данная противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата. Особые популяции Дети Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Долутегравир 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, перорально получавших долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира. Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Почечная недостаточность Почечный клиренс неизменённого активного вещества является второстепенным путём выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась примерно на 40 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не исследовался у пациентов, находящихся на диализе. Печёночная недостаточность Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд–Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести. Влияние тяжёлой печёночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучали. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путём UGT1A1 (n=41). Пол Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира. Раса Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены. Данные доклинических исследований безопасности Долутегравир не проявил мутагенных или кластогенных свойств в испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и в тесте микроядер у крыс in vivo. Долутегравир не проявил канцерогенных свойств в долгосрочных исследованиях на мышах и крысах. Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, наивысшей испытанной дозе (в 24 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсического воздействия на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не вызывало токсического воздействия на плод и не оказывало тератогенного действия (доза в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических выделений/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное воздействие долутегравира в дозах, создающих системное воздействие и являющихся выше примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, клинически применяемая человеку и определённая на основе показателя AUC, связывалось с нарушением переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным воздействием действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м 2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение переносимости со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше эквивалентной дозы у человека, выраженной в мг/кг (за основу берётся человек с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше эквивалентной дозы у человека, выраженной в мг/м 2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки. Клинические характеристики.

Долутегравир показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые снижают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6). Всасывание долутегравира уменьшается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 6). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Ввиду недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max, концентрация в конце периода дозирования – C τ. Взаимодействия препаратов Таблица 6 Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ¯ AUC ¯ 71 % C max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Этравирин « (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице) Лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 7 % C τ ­ 28 % LPV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ¯ AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C τ ¯ 36 % DRV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Efavirenz Долутегравир ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C τ ¯ 75 % Эфавиренц « (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц. Невирапин Долутегравир ¯ (не исследовали, ожидается аналогичное снижение влияния, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин. Рилпивирин Долутегравир « AUC ­ 12 % C max ­ 13 % C τ ­ 22 % Рилпивирин « Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир « AUC ­ 1 % C max ¯ 3 % C τ ¯ 8 % Тенофовир « Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеаз Атазанавир Долутегравир ­ AUC ­ 91 % C max ­ 50 % C τ ­ 180 % Атазанавир « (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Атазанавир/ ритонавир Долутегравир ­ AUC ­ 62 % C max ­ 34 % C τ ­ 121 % Атазанавир « Ритонавир « (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C τ ¯ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации. Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 35 % C max ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ ритонавир Долутегравир ¯ AUC ¯ 22 % C max ¯ 11 % C 24 ¯ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ ритонавир Долутегравир « AUC ¯ 4 % C max « 0 % C 24 ¯ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Даклатасвир Долутегравир « AUC ­ 33 % C max ­ 29 % C t ­ 45 % Даклатасвир « Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Другие препараты Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ¯ AUC ¯ 49 % C max ¯ 33 % C t ¯ 73 % Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ¯ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызывать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови через ингибирование переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир « (не исследовали) Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4 существенного повышения не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ¯ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, не включающие зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с кальцием Долутегравир ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с железом Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 57 % C 24 ¯ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ¯ AUC ¯ 33 % C max ¯ 35 % C 24 ¯ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 6 % C τ ­ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ­ При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ­ 79 % C max ­ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг раза в сутки Показатели метформина: AUC ­ 145 % C max ­ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Противотуберкулезные препараты Рифампицин Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 43 % C τ ¯ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир « AUC ¯ 5 % C max ­ 16 % C τ ¯ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN) Долутегравир « EE « AUC ­ 3 % C max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир « Метадон « AUC ¯ 2 % C max « 0 % C t ¯ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять профилактические меры для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями. Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы вызывает особое беспокойство. Принимая решение о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Реакции повышенной чувствительности. При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (согласно руководствам по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Оппортунистические инфекции. Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Взаимодействия препаратов. Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [КК] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях этого заболевания у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях есть демонстрация эффекта лечения, тогда как нет весомых доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями. Ламивудин и долутегравир. В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства»), изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на нее.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность. В исследовании наблюдения результатов родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) среди матерей, которые придерживались схемы лечения, содержавшей долутегравир, с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира, с момента зачатия. В этом же исследовании два новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время беременности, на 4448 родов (0, 04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07 %) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 родившихся (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во II и III триместре свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во II и III триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Исследований, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Долутегравир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы. Взрослые. Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки. Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой). Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»). Пропущенная доза. Если пациент пропускает дозу препарата Долутегравир, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования. Дети в возрасте от 12 лет. Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки. Пациенты пожилого возраста. Существует ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательств того, что пациентам пожилого возраста необходима иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, нет (см. подраздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжёлой степени (Clcr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печёночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A или B по шкале Чайлд–Пью). Данные о пациентах с печёночной недостаточностью тяжёлой степени отсутствуют (класс C по шкале Чайлд–Пью); поэтому таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Пероральное применение. Долутегравир можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). Если имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Долутегравир необходимо применять одновременно с приёмом пищи, чтобы увеличить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. При необходимости дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке долутегравира нет. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Огляд профиля безопасности. Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). Перечень нежелательных реакций. Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Таблица 7 Системы органов Частота Побочные реакции Со стороны иммунной системы Нечасто Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения»)* Психические нарушения Часто Бессонница, патологические сновидения, депрессия, тревожность Нечасто Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панические атаки Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Редко Гепатит Острая печёночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Утомляемость, снижение массы тела Отклонения показателей лабораторных анализов или других обследований от нормы Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Редко повышение билирубина**, Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Артралгия Миалгия *См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции». ** – в комбинации с повышением трансаминаз. Некоторые нежелательные реакции. Изменения показателей лабораторных биохимических анализов. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Одновременное инфицирование вирусом гепатита B или C. В исследования фазы III пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C допускалось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B и/или C, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита B или C, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита B (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»). Дети. На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищённом от влаги и недоступном для детей месте.

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности. По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности. По 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмаур, Химачал-Прадеш 173025, Индия. V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.