Долутегравір 50 мг, ламівудин 300 мг и тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг (Dolutegravir 50 mg, Lamivudine 300 mg and Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg)

Действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия в пересчете на долутегравир 50 мг, ламивудина 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, маннитол (Е 421), железа оксид желтый (Е 172), натрия крахмалгликолят, повидон, натрия стеарилфумарат, покрытие Instacoat universal white A05E00041; состав покрытия Instacoat universal white A05E00041: гипромеллоза, триацетин, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с тиснением «F67» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R27.

Долутегравир Механизм действия Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Ламивудин + тенофовир Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Ламивудин, отрицательный энантиомер 2’-дезокси- 3’-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата. Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В. Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro. Она также может возникать in vivo после неэффективной схемы лечения, включавшей тенофовир. В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали противовирусную активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что у пациентов, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), включавших либо мутацию M41L, либо L210W обратной транскриптазы, наблюдался сниженный ответ на лечение тенофовиром. Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином неэффективна (хотя и реже, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутации M184V могут выявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V является меньшей, чем у неизмененного вируса. Данные in vitro свидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счет нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассматривать только при высоком риске неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. Для зидовудина и ставудина сохраняется антиретровирусная активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусное действие против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозину в 4 раз; клиническое значение этого явления неизвестно. Клинические результаты. При применении тенофовира и ламивудина вместе с efavirenz у ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составила 76,3 % и 67,8 % на 48 и 144 неделе соответственно.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебался от ~20 до 40 %, а Ct — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров соответственно увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основании данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основании популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и на момент анализа находившихся на стабильном режиме применения долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной доли препарата в плазме и превышает IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления по бензиловому углероду (3 % общей дозы).

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После применения однократной дозы комбинации ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг/300 мг здоровым добровольцам среднее значение Cmax (± SD) тенофовира составило 312 (± 68) нг/мл, AUC — 2754 нг·ч/мл (± 586). Среднее значение (± SD) Tmax тенофовира составило 2,06 (± 0,61) часа. При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составила приблизительно 25 %. Приём тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а Cmax — примерно на 14 %. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путём фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне приблизительно 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации приблизительно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путём активной канальцевой секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью белка, резистентного к многим лекарственным средствам 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовира дизопроксила фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450.

Возраст и пол пациента

Ограниченные данные исследований тенофовира у женщин указывают на то, что пол пациента не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетические исследования с участием детей и подростков (до 18 лет), а также пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определявшимися в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при КК 50–79 мл/мин; умеренные — при КК 30–49 мл/мин и тяжёлые — при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до соответственно 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), которым требовался гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0-48h 42 857 нг·ч/мл. Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменён у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих терминальную стадию нарушения функции почек и нуждающихся в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика тенофовира у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, находящихся на перитонеальном или других формах диализа, не исследовалась.

Нарушения со стороны печени

Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями печёночных нарушений, определявшимися в соответствии с классификацией Чайлда — Пью — Туркотта. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печёночных нарушений, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжёлыми печёночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика. В невоспроизводящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения. Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %. После однократного применения комбинации ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (± SD) Cmax ламивудина составило 2,24 мкг/мл (± 0,69), а соответствующее значение AUC составило 10,54 мкг/ч/мл (± 2,94). Среднее значение (± SD) Tmax ламивудина составило 2,15 часа (± 0,87). Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к задержке Tmax и снижению Cmax на 47 %. Однако количество всасываемого ламивудина (по показателю AUC) не меняется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного введения средний объём распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (< 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малый круг выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низка, поскольку незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5–10 %) и уровень связывания с белками плазмы крови низкий.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата — приблизительно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через систему транспорта органических катионов.

Отдельные группы пациентов

Почечные нарушения

Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Клинические характеристики.

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу. Одновременное применение с дофетилидом. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Долутегравир Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допускать воздействия факторов, снижающих концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путём метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить концентрацию долутегравира в плазме. Всасывание долутегравира уменьшается под действием определённых антацидных препаратов (см. таблицу 1). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. Учитывая данные in vivo и in vitro, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарственных средств и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику OAT in vivo, ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с определёнными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1 ниже, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ . Таблица 1 Взаимодействия лекарственных средств Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ¯ AUC ¯ 71 % C max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Этравирин « (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приёма атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. Лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 7 % C τ ­ 28 % LPV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ¯ AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C τ ¯ 36% DRV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Efavirenz Долутегравир ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C τ ¯ 75 % Эфавиренц « (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцом. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать альтернативные комбинации, не включающие эфавиренц. Невирапин Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается аналогичное снижение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать альтернативные комбинации, не включающие невирапин. Рилпивирин Долутегравир « AUC ­ 12 % C max ­ 13 % C τ ­ 22 % Рилпивирин « Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир « AUC ­ 1 % C max ¯ 3 % C τ ¯ 8 % Тенофовир « Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ­ AUC ­ 91 % C max ­ 50 % C τ ­ 180 % Атазанавир « (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Препарат не следует применять в дозе, превышающей 50 мг 2 раза в сутки, при одновременном применении с атазанавиром из-за недостаточности данных. Атазанавир/ ритонавир Долутегравир ­ AUC ­ 62 % C max ­ 34 % C τ ­ 121 % Атазанавир « Ритонавир « (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Препарат не следует применять в дозе, превышающей 50 мг 2 раза в сутки, при одновременном применении с атазанавиром из-за недостаточности данных. Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C τ ¯ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать этой комбинации. Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 35 % C max ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ ритонавир Долутегравир ¯ AUC ¯ 22 % C max ¯ 11 % C 24 ¯ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ ритонавир Долутегравир « AUC ¯ 4 % C max « 0 % C 24 ¯ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Даклатасвир Долутегравир « AUC ­ 33 % C max ­ 29 % C t ­ 45 % Даклатасвир « Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Другие препараты Блокатор калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ­ Одновременное применение с долутегравиром может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме крови вследствие ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ¯ AUC ¯ 49 % C max ¯ 33 % C t ¯ 73 % Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы по возможности следует назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении карбамазепина) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы по возможности следует назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир « (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. С учётом данных о других ингибиторах CYP3A4 существенного повышения не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении карбамазепина) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы по возможности следует назначить комбинации, не включающие зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приёма). Биодобавки с кальцием Долутегравир ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приёма). Биодобавки с железом Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 57 % C 24 ¯ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ¯ AUC ¯ 33 % C max ¯ 35 % C 24 ¯ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 6 % C τ ­ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Сахароснижающие препараты Метформин Метформин ­ При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ­ 79 % C max ­ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки Показатели метформина: AUC ­ 145 % C max ­ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его одновременном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина возрастает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Противотуберкулёзные препараты Рифампицин Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 43 % C τ ¯ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир « AUC ¯ 5 % C max ­ 16 % C τ ¯ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и Норэлгестромин (NGMN) Долутегравир « EE « AUC ­ 3 % C max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приёме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир « Метадон « AUC ¯ 2 % C max « 0 % C t ¯ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов. Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Ламивудин и тенофовир Исследования лекарственного взаимодействия при применении таблеток ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводились. Исследования лекарственного взаимодействия проводились с ламивудином или тенофовира дизопроксилом, действующими веществами этой комбинации с фиксированной дозой. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Ламивудин Вероятность метаболических взаимодействий низка ввиду ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы и почти полного почечного клиренса. Одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол увеличивает на 40 % концентрацию ламивудина за счёт триметоприма; компонент сульфаметоксазол не взаимодействует. Коррекция дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Когда одновременное применение оправдано, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii (PCP), и токсоплазмоза, не рекомендуется. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, особенно когда основным способом их элиминации является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов, как, например, у триметоприма. Другие лекарственные средства (в том числе ранитидин, циметидин) выводятся лишь частично с помощью этого механизма; также доказано, что они не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например диданозин, зидовудин) не выводятся по этому механизму, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно. Наблюдалось незначительное повышение C max (28 %) зидовудина при одновременном применении с ламивудином, однако AUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ввиду сходства ламивудин не следует применять одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как эмтрицитабин. Также комбинацию не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин. Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при их сочетании в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется. Метаболизм ламивудина не предполагает участия CYP3A, что делает взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися этой системой (например с ингибиторами протеазы), маловероятным. Одновременное введение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг ламивудина, раствора для приёма внутрь, привело к дозозависимому снижению соответственно на 14 %, 32 % и 36 % AUC∞ ламивудина и на 28 %, 52 % и 55 % C max ламивудина у взрослых. По возможности следует избегать длительного одновременного применения препарата с лекарственными средствами, содержащими сорбитол или другие полиспирты осмотического действия, или моносахаридные спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтитол). Необходим более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда длительного одновременного применения избежать невозможно. Тенофовира дизопроксил По результатам экспериментов in vitro и с учётом известного пути элиминации тенофовира потенциал опосредованного CYP450 взаимодействия тенофовира с другими лекарственными средствами низок. Одновременное применение не рекомендуется Ламивудин и таблетки тенофовира дизопроксила не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил или тенофовира алафенамид. Ламивудин и таблетки тенофовира дизопроксила не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Взаимодействия, опосредованные тенофовиром Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется. Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовир выводится главным образом почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, угнетающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови. Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия. Взаимодействия тенофовира дизопроксила с другими лекарственными средствами приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом «↑», снижение – «↓», отсутствие изменений – «↔». Таблица 2 Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир/ тенофовира дизопроксил (300 мг /100 мг /300 мг 1 раз в сутки) Атазанавир: AUC ↓ 25 % C max ↓ 28 % C min ↓ 26 % Тенофовир: AUC ↑ 37 % C max ↑ 34 % C min ↑ 29 % Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Лопинавир/ритонавир/ тенофовира дизопроксил (400 мг /100 мг / 300 мг 2 раза в сутки) Значительного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC ↑ 32 % C max ↔ C min ↑ 51 % Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Дарунавир/ритонавир/ тенофовира дизопроксил (300 мг/100 мг 2 раза в сутки / 300 мг 1 раз в сутки) Значительного влияния на фармакокинетические параметры дарунавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC 22 % C min ↑ 37 % Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин/ тенофовира дизопроксил Диданозин AUC ↑ 40–60 % При одновременном применении может возрастать риск развития побочных реакций, связанных с применением диданозина (таких как панкреатит, лактоацидоз), при этом количество клеток CD4 может существенно уменьшаться. Также применение диданозина в дозе 250 мг одновременно с тенофовиром в нескольких различных комбинациях было связано с высоким уровнем вирусологической недостаточности в пределах нескольких протестированных комбинаций для лечения ВИЧ-1 инфекции. Адефовира дипивоксил/ тенофовира дизопроксил AUC ↔ C max ↔ Тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин 300 мг/300 мг не следует одновременно назначать с адефовира дипивоксилом. Энтекавир/тенофовира дизопроксил AUC ↔ C max ↔ При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина 300 мг/300 мг с энтекавиром клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Противовирусные средства против гепатита C Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в сутки) + атазанавир/ритонавир (300 мг 1 раз в сутки / 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки) 1 Ледипасвир: AUC ↑ 96 % C max ↑ 68 % C min ↑ 118 % Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-3310072 AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 42 % Атазанавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 63 % Ритонавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 45 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↔ C max ↑ 47 % C min ↑ 47 % Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью под постоянным контролем функции почек, если альтернативы недоступны. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в сутки) + дарунавир/ритонавир (800 мг 1 раз в сутки / 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) 1 Ледипасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Софосбувир: AUC ↓ 27 % C max ↓ 37 % GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Дарунавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Ритонавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 48 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 50 % C max ↑ 64 % C min ↑ 59 % Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью под постоянным контролем функции почек, если альтернативы недоступны. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в сутки) + эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил (600 мг/ 200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Ледипасвир: AUC ↓ 34 % C max ↓ 34 % C min ↓ 34 % Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эфавиренц: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 98 % C max ↑ 79 % C min ↑ 163 % Коррекция дозы не требуется. Повышенное воздействие тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с применением тенофовира дизопроксила, включая нарушение функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ рилпивирин/тенофовира дизопроксил (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки) Ледипасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рилпивирин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 40 % C max ↔ C min ↑ 91 % Коррекция дозы не требуется. Повышенное воздействие тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с применением тенофовира дизопроксила, включая нарушение функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в сутки) + долутегравир (50 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-331007 2 AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Ледипасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Долутегравир AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 65 % C max ↑ 61 % C min ↑ 115 % Коррекция дозы не требуется. Повышенное воздействие тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с применением тенофовира дизопроксила, включая нарушение функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг 1 раз в сутки) + атазанавир/ритонавир (300 мг 1 раз в сутки / 100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 42 % Велпатасвир: AUC ↑ 142 % C max ↑ 55 % C min ↑ 301 % Атазанавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 39 % Ритонавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↑ 29 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↔ C max ↑ 55 % C min ↑ 39 % C max ↑ 55 % C min ↑ 52 % Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью под постоянным контролем функции почек. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг 1 раз в сутки) + лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↓ 29 % C max ↓ 41 % GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Велпатасвир: AUC ↔ C max ↓ 30 % C min ↑ 63 % Лопинавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Ритонавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↔ C max ↑ 42 % C min ↔ Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью под постоянным контролем функции почек. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг 1 раз в сутки) + ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Велпатасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Ралтегравир: AUC ↔ C max ↔ C min ↓ 21 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 40 % C max ↑ 46 % C min ↑ 70 % Коррекция дозы не требуется. Повышенное воздействие тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с применением тенофовира дизопроксила, включая нарушение функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↑ 38 % GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Велпатасвир: AUC ↓ 53 % C max ↓ 47 % C min ↓ 57 % Эфавиренц: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 81 % C max ↑ 77 % C min ↑ 121 % Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренца снизит концентрацию велпатасвира в плазме крови. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира со схемами, содержащими эфавиренц, не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ рилпивирин/тенофовира дизопроксил (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↔ GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Велпатасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Рилпивирин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 40 % C max ↑ 44 % C min ↑ 84 % Коррекция дозы не требуется. Повышенное воздействие тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с применением тенофовира дизопроксила, включая нарушение функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать. Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг 1 раз в сутки) 3 + дарунавир (800 мг 1 раз в сутки) + ритонавир (100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил (200 мг/245 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↓ 30 % C min N/A GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↔ C min N/A Велпатасвир: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Воксилапревир: AUC ↑ 143 % C max ↑ 72 % C min ↑ 300 % Дарунавир: AUC ↔ C max ↔ C min ↓ 34 % Ритонавир: AUC ↑ 45 % C max ↑ 60 % C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↑ 39 % C max ↑ 48 % C min ↑ 47 % Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью под постоянным контролем функции почек. Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) + эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки) Софосбувир: AUC ↔ C max ↓ 19% GS-331007 2 : AUC ↔ C max ↓ 23 % Эфавиренц: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max ↔ C min ↔ Тенофовир: AUC ↔ C max ↑ 25 % C min ↔ Коррекция дозы не требуется. 1 Данные, полученные при одновременном приёме с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательный приём (с интервалом 12 часов) дал аналогичные результаты. 2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. 3 Исследование проводилось с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения концентрации воксилапревира, ожидаемой для пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламивудина/тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавиренцом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. Влияние пищи. Препарат следует принимать во время еды, так как пища повышает биодоступность тенофовира.

Долутегравир

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую озабоченность

При принятии решения о применении долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые несут вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, системными проявлениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, у которых существует подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. При возникновении реакций повышенной чувствительности задержка отмены лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые потенциально могут вызвать реакции повышенной чувствительности, может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита B, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B.

Оппортунистические инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допускать действия факторов, которые уменьшают воздействие долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образом жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет никаких весомых доказательств зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови во время лечения ВИЧ. При клинической необходимости нарушения липидного обмена необходимо корректировать.

Ламивудин и долутегравир

Схема лечения двумя препаратами – долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудином в дозе 300 мг один раз в сутки – применяется только для лечения ВИЧ-1 при отсутствии известной или прогнозируемой резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину.

Ламивудин и тенофовир

Передача ВИЧ

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-негативных младенцев, которые подвергались воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период; эти сообщения в основном касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто были транзиторными. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Любой ребенок, даже с ВИЧ-негативным статусом, который подвергался воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно и у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в частности неврологические нарушения, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. При появлении соответствующих симптомов необходимо провести полное обследование на предмет возникновения митохондриальных дисфункций. Также следует придерживаться рекомендаций по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела пациента и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образом жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет никаких весомых доказательств зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови во время лечения ВИЧ. При клинической необходимости нарушения липидного обмена необходимо корректировать.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на почки

Тенофовир в основном выводится почками за счет сочетания гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Нарушение функции почек

Безопасность применения тенофовира в отношении почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл мл/мин). Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек снижается. Пациентам с нарушением функции почек следует применять Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг, только если польза превышает потенциальный риск от применения препарата. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек в связи со снижением почечного клиренса период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл мл/мин рекомендуется снижение дозы ламивудина. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл мл/мин применение препарата Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг не рекомендуется, поскольку невозможно уменьшить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек в течение лечения при клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и фосфата сыворотки крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг мг/дл (0,48 ммоль ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом пациентам со снижением клиренса креатинина до < 50 мл мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг мг/дл (0,32 ммоль ммоль/л). Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, функцию почек следует проверять еженедельно.

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл мл/мин, включая пациентов на гемодиализе

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Поэтому тенофовира дизопроксил следует применять только тогда, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение ламивудина/тенофовира не рекомендуется.

Влияние на кости

В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось снижение минеральной плотности костей позвоночника, однако изменения биологических показателей костной ткани по сравнению с исходными показателями были значительно большими в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат, чем в группе, получавшей ставудин (каждый в комбинации с ламивудином и эфавиренцом), на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимым в этой группе до 96 недели лечения. Однако повышенного риска перелома или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось. Костные аномалии (которые редко способствуют возникновению перелома) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на аномалии костей следует получить соответствующую консультацию врача.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста более склонны к ухудшению функции почек, поэтому следует быть осторожным при лечении ламивудином/тенофовира дизопроксила фумаратом этих пациентов.

Оппортунистические инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что ламивудин/тенофовир или любой другой антиретровирусный препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Панкреатит

Следует немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Функция печени

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены для пациентов со значительными основными нарушениями печени. Пациенты с ранее существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время КАРТ, и их состояние следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть данные об ухудшении заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила пациентам с трансплантированной печенью очень ограничены. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила пациентам, инфицированным вирусом гепатита B, с декомпенсированным заболеванием печени и с показателем по шкале Чайлда – Пью – Туркотта (CPT) > 9, ограничены. Эти пациенты могут иметь повышенный риск возникновения серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому в этой группе пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные показатели.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C необходимо обратиться также к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита B и C

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, инфицированных вирусом гепатита B. При совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита B и C следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Ламивудин и тенофовир активны против вируса гепатита B при применении в составе антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг и ламивудина в дозе 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B. Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения ламивудином и тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг/300 мг следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Обострение гепатита

Вспышки заболевания во время лечения

Спонтанные обострения при хроническом гепатите B относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень сывороточной АЛТ может увеличиться у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому во время терапии следует внимательно следить за состоянием таких пациентов.

Вспышки заболевания после прекращения лечения

Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК вируса гепатита B, и в большинстве случаев, вероятно, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, в том числе летальных. Функцию печени следует регулярно контролировать как клинически, так и лабораторно в течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита B. При необходимости возможно возобновление терапии гепатита B. У пациентов с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к декомпенсации печени. Вспышки заболевания печени особенно серьезны, а иногда и летальны у пациентов с декомпенсированной болезнью печени.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита C или D

Нет данных об эффективности применения тенофовира пациентам, коинфицированным вирусом гепатита C или D.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита B

Из-за риска развития резистентности ВИЧ тенофовира дизопроксил следует применять только в составе соответствующей комбинированной антиретровирусной терапии пациентам с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B. У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и такие пациенты должны находиться под наблюдением врача в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Однако следует отметить, что повышение АЛТ может быть частью клиренса вируса гепатита B во время терапии тенофовиром.

Сопутствующее введение других лекарственных средств

Следует избегать одновременного или с коротким интервалом применения ламивудина/тенофовира дизопроксила с нефротоксичными лекарственными средствами. Если одновременного применения ламивудина/тенофовира дизопроксила и нефротоксичных препаратов избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших терапию тенофовира дизопроксилом и имевших факторы риска нарушения функции почек. Если ламивудин/тенофовира дизопроксил применяют одновременно с НПВП, следует проводить постоянный контроль функции почек.

Препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид, адефовира дипивоксил, ламивудин или эмтрицитабин.

Сообщалось о более высоком риске нарушения функции почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих тенофовира дизопроксил в комбинации с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. У таких пациентов необходим постоянный контроль функции почек. Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нарушения функции почек одновременное применение тенофовира дизопроксила с ингибитором протеазы с усиленной активностью следует тщательно оценивать.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется. Одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Применение с определенными противовирусными средствами против вируса гепатита C

Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром увеличивает плазменную концентрацию тенофовира, особенно при применении вместе с терапией ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила во время терапии ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром с фармакокинетическим усилителем не установлена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира с тенофовира дизопроксилом в сочетании с усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), следует учитывать, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Поэтому состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовира дизопроксилом в сочетании с усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Долутегравир

Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует провести консультацию о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки у плода при применении долутегравира и рассмотреть эффективные меры контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность В исследовании результатов рождаемости в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 % , 0,40 %) у женщин, применявших схему лечения, содержащую долутегравир, с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, применявших схему лечения, не содержащую долутегравир, с момента зачатия. В этом же исследовании двое новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время беременности, на 4448 родов (0,04 %) имели дефект нервной трубки по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07 %) родов у женщин, применявших схему лечения, не содержащую долутегравир. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 рождённых (0,05– 0, 1 % ). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если планируется беременность или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие схемы антиретровирусной терапии, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать через плаценту. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместрах беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Ламивудин и тенофовир

Беременность Ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат, 300 мг/300 мг, следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода/ребёнка. Опубликованные данные показывают, что применение тенофовира дизопроксила в третьем триместре беременности снижает риск передачи вируса гепатита В от матери ребёнку, если тенофовира дизопроксил дают матерям в комбинации с иммуноглобулином против гепатита В и вакциной против гепатита В для младенцев. В трёх контролируемых клинических исследованиях 327 беременных женщин с хроническим гепатитом В применяли тенофовира дизопроксил (245 мг) один раз в сутки с 28 до 32 недель беременности и в течение 1 – 2 месяцев после родов; женщины и их новорождённые находились под наблюдением в течение 12 месяцев после родов. Эти данные не выявили каких-либо опасных проявлений.

Ламивудин При принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому следует принимать во внимание данные исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам. Исследования на животных показали, что ламивудин увеличивает раннюю эмбриональную летальность у кроликов, но не у крыс. Было показано, что ламивудин проникает через плаценту. Более 1000 результатов исследований в первом триместре и более 1000 результатов исследований во втором и третьем триместрах беременности доказывают отсутствие вредного воздействия на развитие плода и новорождённого. Ламивудин можно применять во время беременности, если это клинически необходимо. Риск возникновения пороков развития у человека маловероятен, что подтверждается указанным большим объёмом данных. Для пациенток, коинфицированных гепатитом, которые применяют лекарственные средства, содержащие в своём составе ламивудин, и впоследствии беременеют, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приёма ламивудина. Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различную степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в послеродовой период.

Тенофовира дизопроксил Большое количество данных о применении препарата беременными (более 1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсического влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Грудное вскармливание Как правило, ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ ребёнку.

Ламивудин После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в концентрациях, подобных концентрациям в сыворотке крови. На основе данных, взятых у более чем 200 пар мать/ребёнок, концентрация ламивудина в сыворотке крови у младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (< 4 % от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемых уровней, когда младенцы на грудном вскармливании достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности применения ламивудина детям младше 3 месяцев. После приёма однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью младенцев ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Тенофовира дизопроксил Было выявлено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорождённых/грудных детей. Поэтому лекарственный препарат не следует применять во время грудного вскармливания.

Фертильность

Ламивудин Исследования на животных показали, что ламивудин не влияет на фертильность.

Тенофовира дизопроксил Клинические данные о влиянии тенофовира дизопроксила на фертильность ограничены. Исследования на животных не указывают на вредное влияние тенофовира дизопроксила на фертильность.

Исследования, которые бы изучали способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Для лечения ВИЧ-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, подобным долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг и тенофовира дизопроксила фумарату 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки. Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Это лекарственное средство не назначается детям.

Долутегравир

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравира ограничен. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Ламивудин и тенофовир

Ламивудин

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. При необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение. Ламивудин выводится с помощью гемодиализа, перитонеального диализа в очень малых количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя соответствующих исследований не проводили.

Тенофовира дизопроксил

Симптомы

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение.

Лечение

Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Долутегравир Краткое описание профиля безопасности Наиболее тяжелой побочной реакцией, наблюдавшейся у одного пациента, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелые поражения печени. Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Таблица 3 Системы органов Частота Побочные реакции Со стороны иммунной системы Нечасто Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации* Со стороны психики Часто Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога Нечасто Суицидальные мысли* или попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панические атаки Редко Завершенные суициды*, особенно у пациентов с имеющейся в анамнезе депрессией или психическим заболеванием Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны пищеварительного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, чувство дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина** Частота неизвестна Стеатоз печени Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Со стороны костно-мышечной ткани Нечасто Артралгия, боль в мышцах Общие нарушения Часто Утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов от нормы Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение массы тела * См. ниже в разделе «Описание отдельных побочных реакций». ** В сочетании с повышением уровня трансаминаз. Описание отдельных побочных реакций Изменения показателей лабораторных биохимических анализов Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С В исследовании фазы III пациентам с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включаться при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. Метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента, а также уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться. Ламивудин + тенофовир Ламивудин Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением ламивудина, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны обмена веществ: очень редко – лактоацидоз. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, бессонница; очень редко – периферическая нейропатия (парестезия). Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, симптомы простуды. Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, боль в животе/спазмы, редко – панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко – гепатит. Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – высыпания, алопеция; редко – ангионевротический отек. Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия, мышечные расстройства; редко – рабдомиолиз. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – утомляемость, недомогание, лихорадка. Описание отдельных побочных реакций У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной комбинированной антиретровирусной терапией (КАРТ). Частота неизвестна. Тенофовира дизопроксил Резюме профиля безопасности ВИЧ-1 и гепатит В Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), иногда приводивших к костным аномалиям (редко – к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат. Для пациентов, принимающих препарат, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1 Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до умеренной степени тяжести. Примерно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом, прекратили лечение из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Гепатит В Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксилом фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25 % пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксил фумарат была тошнота (5,4 %). Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Таблица 2. Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа Классы систем органов и частота Побочные реакции Нарушения питания и обмена веществ Очень часто Гипофосфатемия 1 Нечасто Гипокалиемия 1 Редко Лактоацидоз Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение Часто Головная боль Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, вздутие живота, метеоризм Нечасто Панкреатит Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышенный уровень трансаминаз Редко Жировая дегенерация печени, гепатит Со стороны кожи и подкожной клеточной ткани Очень часто Высыпания Редко Ангионевротический отек Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Нечасто Рабдомиолиз 1, мышечная слабость 1 Редко Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1, 2, миопатия 1 Со стороны мочевыделительной системы Нечасто Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 2, нефрогенный несахарный диабет Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения Очень часто Астения Часто Утомление 1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается причинно связанной с тенофовира дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарату. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В Почечная недостаточность Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была излечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Лактоацидоз Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с благоприятными факторами, такими как пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или пациенты, получающие сопутствующие препараты, которые могут вызвать лактоацидоз, имеют повышенный риск возникновения тяжелого лактоацидоза при лечении тенофовира дизопроксилом, в том числе с летальным исходом. ВИЧ-1 Метаболические нарушения. Масса тела, а также уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировало, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитой ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна. Гепатит В Обострение гепатита в течение лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в течение лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением исходного уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось продолжительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log 10 копий/мл, предшествовавшим или совпадавшим с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется контроль функции печени. Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита. Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов в возрасте от 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовира дизопроксилом фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность. Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или по 90 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем два саше с силикагелем. По 180 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем три саше с силикагелем.

По рецепту

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Примечание: в данном тексте нет русскоязычного эквивалента для наименования компании, поэтому оно оставлено в исходном написании.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайр, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия.