Долутегравір 50 мг, ламівудин 300 мг и тенофовір 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР 50 мг, ЛАМИВУДИН 300 мг и ТЕНОФОВИР 300 мг (DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDIN 300 mg and TENOFOVIR 300 mg)

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия, ламивудина 300 мг и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг, что эквивалентно тенофовиру дизопроксилу 245 мг; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, железа оксид красный (Е 172), натрия крахмалгликолят, натрия стеарилфумарат, натрия кроскармеллоза, гипromеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка таблетки: Opadry II Pink 85F94172 (титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172) и железа оксид черный (Е 172) частично гидролизованный поливиниловый спирт).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. С оттиском «N33» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05A R.

Долутегравир. Механизм действия. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Ламивудин+тенофовир. Ламивудин, негативный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата. Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к обрыву цепи ДНК. Обе субстанции активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита B. Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro. Она также может возникать in vivo после неэффективной схемы лечения, включавшей тенофовир. В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали противовирусную активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включавших либо мутацию M41L, либо L210W обратной транскриптазы, показывали сниженный ответ на лечение тенофовиром. Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином является неэффективной (хотя и реже, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутации M184V могут выявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень резистентности к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V является меньшей, чем у неизмененного вируса. Данные in vitro свидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счет нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассматривать только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. Для зидовудина и ставудина сохраняется антиретровирусная активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусное действие против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозину в 4 раз; клиническое значение этого явления неизвестно. Клинические результаты. При применении тенофовира и ламивудина вместе с эфавиренцем у ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составила 76,3% и 67,8% на 48 и 144 неделе соответственно.

Долутегравир. Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (C max) колебался от ~20 до 40%, а C t – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами. Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним T max 2–3 часа после приема таблетки. Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение. Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, которые ранее не получали лечения и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. Биотрансформация. Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизмененной действующей вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3 % общей дозы). Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и в активный компонент – тенофовира дифосфат. Всасывание. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После применения однократной дозы комбинации ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг/300 мг здоровым добровольцам среднее значение C max (±SD) для тенофовира составляло 312 (± 68) нг/мл, AUC – 2754 (± 586) нг·ч/мл. Среднее значение (±SD) T max тенофовира составляло 2,06 (± 0,61) часа. При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25 %. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а C max – примерно на 14 %. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира. Распределение. После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. Выведение. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне примерно 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации примерно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путем активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью резистентного к многим лекарственным средствам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовира дизопроксила фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450. Возраст и пол. Ограниченные данные исследований тенофовира у женщин указывают на то, что пол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетические исследования у детей и подростков (до 18 лет), а также у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились. Почечные нарушения. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определявшимися в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/мин; небольшие нарушения – при КК 50–79 мл/мин; умеренные – при КК 30–49 мл/мин и тяжелые – при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до соответственно 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), нуждавшихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C max 1 032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48h 42 857 нг·ч/мл. Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют терминальную стадию нарушения функции почек и нуждаются в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика тенофовира у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, находящихся на перитонеальном или других формах диализа, не исследовалась. Нарушения со стороны печени. Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями печеночных нарушений, определявшимися в соответствии с классификацией Чайлда–Пью–Туркота. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C max и AUC 0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями. Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергшихся стимуляции, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Ламивудин. Ламивудин быстро всасывается после перорального применения. Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %. После однократного применения комбинации ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (±SD) C max ламивудина составляло 2,24 мкг/мл (±0,69), а соответствующее значение AUC составляло 10,54 мкг/ч/мл (±2,94). Среднее значение (±SD) T max ламивудина составляло 2,15 часа (±0,87). Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к удлинению T max и снижению C max на 47 %. Однако количество ламивудина, всасывающегося (по показателю AUC), не меняется. Распределение. Исследования показали, что после внутривенного применения средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (< 36 % сывороточного альбумина in vitro). Метаболизм. Ламивудин проходит через малый круг выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, поскольку незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5–10 %) и низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Выведение. Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата составляет примерно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через систему органического катионного транспорта. Отдельные группы пациентов. Почечные нарушения. Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин. Клинические характеристики.

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Одновременное применение с дофетилидом.

Долутегравир. Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые снижают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравира и снизить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира. Всасывание долутегравира снижается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов, ингибирует также MATE-1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1. In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max, концентрация в конце периода дозирования – C τ. Таблица 1 Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% C max ↓ 52% Cτ ↓ 88% Этравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. Лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% C max ↑ 7% C τ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% C max ↓ 12% C τ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Эфавиренц Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% C max ↓ 39% C τ ↓ 75% Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцом. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц. Невирапин Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин. Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% C max ↑ 13% C τ ↑ 22% Рилпивирин ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% C max ↓ 3% C τ ↓ 8% Тенофовир ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% C max ↑ 50% C τ ↑ 180% Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Препарат не следует применять в дозе более чем 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром, из-за недостаточности данных. Атазанавир/ ритонавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% C max ↑ 34% C τ ↑ 121% Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Препарат не следует применять в дозе более чем 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром, из-за недостаточности данных. Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% C max ↓ 47% C τ ↓ 76% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации. Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% C max ↓ 24% Cτ ↓ 49% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир. Нелфинавир Долутегравир ↔ (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% C max ↓ 11% C 24 ↓ 38% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ ритонавир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% C max ↔ 0% C 24 ↓ 6% Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Телапревир Долутегравир ↑ AUC ↑ 25% C max ↑ 19% C τ ↑ 37% Телапревир ↔ (исторические контроли) (ингибирование фермента CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Боцепревир Долутегравир ↔ AUC ↑ 7% C max ↑ 5% Cτ ↑ 8% Боцепревир ↔ (исторические контроли) Нет необходимости в коррекции дозы. Даклатасвир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% C max ↑ 29% C t ↑ 45% Даклатасвир ↔ Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Другие препараты Антиаритмические препараты Дофетилид Дофетилид ↑ (не исследовался, потенциальное повышение через ингибирование переносчика OCT2) Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей для жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C t ↓ 73 % Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное такому при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир ↔ (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. С учетом данных о других ингибиторах CYP3A4, существенное повышение не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное такому при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% C max ↓ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с кальцием Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% C max ↓ 37% C 24 ↓ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с железом Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% C max ↓ 57% C 24 ↓ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% C max ↓ 35% C 24 ↓ 32% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% C max ↑ 6% C τ ↑ 17% Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 79% C max ↑ 66% При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг два раза в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 145 % C max ↑ 111% Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина повышается риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности. Противотуберкулезные препараты Рифампицин Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% C max ↓ 43% C τ ↓ 72% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% C max ↑ 16% C τ ↓ 30% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и Норэлгестромин (NGMN) Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% C max ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% C max ↓ 11% Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% C max ↔ 0% C t ↓ 1% Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Ламивудин и тенофовир Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно утверждать, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая. Взаимодействия, опосредованные ламивудином Одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол увеличивает на 40 % концентрацию ламивудина. Коррекция дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis pneumonia, и токсоплазмоза, не рекомендуется. Взаимодействия, опосредованные тенофовиром Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется. Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, угнетающими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови. Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин‑2). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия. Взаимодействия между комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина в дозе 300 мг/300 мг и ингибиторами ВИЧ протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеаз, приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔). Таблица 2 Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Антибактериальные лекарственные средства Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы Атазанавир (400 мг 1 раз в сутки) Атазанавир: AUC ¯ 25% C max ¯ 21 % C min ¯ 40 % Тенофовир: AUC ↑ 24% C max ↑ 14% C min ↑ 22% При назначении атазанавира с комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата/ламивудина, таблетки 300 мг / 300 мг, атазанавир следует назначать в дозе 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки. Атазанавир/ Ритонавир (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) Атазанавир: AUC ↓ 25% C max ↓ 28% C min ↓ 26% Тенофовир: AUC ↑ 37% C max ↑ 34% C min ↑ 29% Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки) Значительного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC ↑ 32% C max ↔ C min ↑ 51% Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки) Значительного влияния на фармакокинетические параметры дарунавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC ↑ 22% C min ↑ 37% Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин (400 мг 1 раз в сутки) Диданозин AUC ↑ 40–60% При одновременном применении может возрастать риск развития побочных реакций, связанных с применением диданозина (таких как панкреатит, лактоацидоз), при этом количество клеток CD4 может существенно уменьшаться. Также применение диданозина в дозе 250 мг одновременно с тенофовиром в нескольких различных комбинациях было связано с высоким уровнем вирусологической недостаточности. Одновременное применение комбинации тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином 300 мг/300 мг и диданозина не рекомендуется. Адефовира дипивоксил AUC ↔ C max ↔ Тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин 300 мг/300 мг не следует одновременно назначать с адефовира дипивоксилом. Энтекавир AUC ↔ C max ↔ При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина 300 мг/300 мг с энтекавиром клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламивудина/тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг с индинавиром, efavirenz, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиол. Влияние пищи. Препарат следует принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Долутегравир. Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями. Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы вызывает особую обеспокоенность. При принятии решения о применении лекарственного средства, в состав которого входит долутегравир, при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности. При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются признаки или реакция повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боли в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек и т.д.). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка отмены лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции. Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственные взаимодействия. Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боли в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Ламивудин и тенофовир. Общие рекомендации. Пациенты пожилого возраста более склонны к ухудшению функции почек, поэтому следует проявлять осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этих пациентов. Перед тем как начинать терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом, следует предложить всем ВИЧ-инфицированным пациентам анализ на антитела к ВИЧ. Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачу ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать соблюдать адекватные меры безопасности.

Сопутствующее введение других лекарственных средств. Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат, адефовира дипивоксил, ламивудин или эмтрицитабин. Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженное дозирование 250 мг диданозина, который вводили во время терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом, было связано с высокой частотой вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Функция почек. Тенофовир в основном выводится почками за счет сочетания гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек уменьшается. Безопасность применения тенофовира в отношении почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Пациентам с нарушением функции печени следует применять Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг только тогда, когда польза превышает потенциальный риск от применения препарата. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек в связи со снижением почечного клиренса период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется снижение дозы. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин применение препарата Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг не рекомендуется, так как невозможно уменьшить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек в течение лечения при клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и фосфата сыворотки крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом пациентам со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (например аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Влияние на кости. В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось снижение минеральной плотности костей позвоночника, однако изменения биологических показателей костной ткани по сравнению с исходными показателями были значительно большими в группе, получавшей тенофовира дизопроксил фумарат, чем в группе, получавшей ставудин (каждый в комбинации с ламивудином и эфавиренцем), на 144 неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимым в этой группе до 96 недели лечения. Однако повышенного риска перелома или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось. Костные аномалии (редко способствующие возникновению перелома) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на аномалии костей следует получить соответствующую консультацию врача.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боли в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. У пациентов с хроническим гепатитом B или С, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. В случае совместного применения с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции для медицинского применения этих препаратов. Ламивудин и тенофовир активны против вируса гепатита B при применении в составе антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и ламивудина 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B. Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B. После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение по меньшей мере 6 месяцев после прекращения лечения ламивудином и тенофовиром дизопроксила фумаратом 300 мг/300 мг следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развившимся заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени. Больные с уже имеющимися печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз. Лактоацидоз – это редкое, но тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут вызвать лактоацидоз. Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что риск возникновения лактоацидоза, характерный для класса аналогов нуклеозидов, очень низок для тенофовира дизопроксила фумарата. Однако этот риск не может быть исключен, поскольку тенофовир структурно подобен аналогам нуклеозидов. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НИОТ. Гипераактатемия у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию, или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Женщины и пациенты с ожирением относятся к группе риска возникновения ацидоза, связанного с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском возникновения лактоацидоза. Пациенты с проявлениями симптомов лактоацидоза обычно имеют уровни молочной кислоты > 5 ммоль/л, таким пациентам лечение препаратом следует прекратить. Уровень молочной кислоты > 10 ммоль/л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия. У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жировых отложений (липодистрофия). Данная побочная реакция характерна для некоторых других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовира на возникновение липодистрофии не доказано. При переходе с аналога тимидина (например, ставудин) на тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов с липоатрофией. Более высокий риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при более длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушениях обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо учитывать измерение уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также надлежащее лечение липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-негативных младенцев, которые подверглись воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодня неизвестно, имеют ли неврологические расстройства транзиторный или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Любой ребенок, даже с ВИЧ-негативным статусом, который подвергся воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. При появлении соответствующих симптомов необходимо провести полное обследование на возникновение митохондриальных дисфункций. Также следует соблюдать рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит. Следует немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumonia.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Этот лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое слабительное действие.

Долутегравир. Беременность. Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир показал способность проникать через плаценту (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Ввиду потенциального риска развития дефектов нервной трубки долутегравир не следует применять в течение первого триместра беременности. Долутегравир необходимо применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравира с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ. Ламивудин и тенофовир. Беременность. Исследования на животных не показали прямого или опосредованного вредного воздействия тенофовира на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Клинические данные о влиянии тенофовира на беременность ограничены. Было изучено достаточное количество беременных в I триместре, чтобы выявить по меньшей мере двукратное увеличение риска общих врождённых пороков. Увеличения врождённых дефектов не наблюдалось. Увеличения врождённых дефектов не наблюдалось также после применения ламивудина. Однако полностью исключить риск воздействия на плод нельзя. Ламивудин и тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода/ребёнка. Для назначения препарата данной категории пациенток следует учитывать действующие рекомендации по антиретровирусной терапии во время беременности (например, рекомендации ВОЗ). Грудное вскармливание. Исследования на животных показали, что тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли тенофовир в грудное молоко человека. Ламивудин попадает в грудное молоко человека. Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, получающие препарат, не кормили грудью. Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции и грудному вскармливанию (например, рекомендациями ВОЗ). Наилучший вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Исследования, которые бы изучали способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Для лечения ВИЧ-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, подобным долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг и тенофовира дизопроксила фумарату 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки. Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от приёма пищи.

Долутегравир. В настоящее время опыт передозировки долутегравиром ограничен. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам долутегравира) не было выявлено других специфических симптомов, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Ламивудин и тенофовир. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности. При необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось. Ламивудин выводится с помощью гемодиализа, перитонеального диализа в очень малых количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя соответствующих исследований не проводили.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Таблица 3 Системы органов Частота Нежелательные реакции Со стороны иммунной системы Нечасто Повышенная чувствительность, синдром восстановления иммунной системы Со стороны психики Часто Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога Нечасто Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе) Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, чувство дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Со стороны костно-мышечной ткани Нечасто Артралгия, боль в мышцах Общие расстройства Часто Утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов от нормы Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Ламивудин+тенофовир Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением ламивудина или тенофовира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны обмена веществ: очень часто – гипофосфатемия; редко – лактоацидоз; неизвестно – гипокалиемия. Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение; часто – головная боль, бессонница; очень редко – периферическая нейропатия (парестезия). Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, симптомы простуды; очень редко – одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – боль в животе/спазмы, метеоризм; редко – панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко – гепатит; неизвестно – стеатоз печени. Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – высыпания, алопеция; неизвестно – рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко приводящая к переломам), мышечная слабость, миопатия, остеонекроз. Со стороны мочевыводящей системы: редко – острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко – острый канальцевый некроз; неизвестно – нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный сахарный диабет. Общие расстройства: часто – утомляемость, недомогание, лихорадка; очень редко – астения; неизвестно – синдром иммунного восстановления. Прочие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка. Вследствие проксимальной почечной тубулопатии могут возникнуть следующие указанные выше нежелательные реакции: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко являющаяся причиной переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовира дизопроксила фумарата при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии. У пациентов с гепатитом B проявлялись клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушениях обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление жира в дорзоцервикальной области («горб буйвола»).

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в пластиковом флаконе с крышкой и с контролем первого вскрытия. По 1 пластиковому флакону в картонной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Вы не прислали текст для перевода. В вашем сообщении есть только "За рецептом." — это, похоже, фраза на русском языке, а не фрагмент инструкции на украинском.

Пожалуйста, вставьте сам текст секции инструкции, который нужно перевести с украинского на русский, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и виде.

Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит–VII/Aurobindo Pharma Limited–Unit VII. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Специальная экономическая зона, ТСИИК, Участок № S1, Sу. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Грин Индастриал Парк, Полепалли Виладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, Штат Telangana, 509302, Индия / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р and 458/Р Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar Distric, Telangana State, 509302, India.