Долутегравір 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР 50 МГ (DOLUTEGRAVIR 50 MG)

действующее вещество: долутегравир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия в пересчете на долутегравир 50 мг; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, повидон, натрия стеарилфумарат; покрытие Opadry II Pink (85F540358): поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: розового цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «I77» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Долутегравир. Код ATX J05AJ03.

Механизм действия. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после перорального приёма со средним T max 2–3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0– ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента имеется определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение. Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, в соответствии с результатами популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения, а во время исследования постоянно получавших долутегравир в комбинации с абакавиром / ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. Биотрансформация. Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может далее распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления по бензиловому углероду (3 % общей дозы). Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики. Клинические характеристики.

Препарат показан в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых, подростков и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо не допускать влияния факторов, снижающих концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путём метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1 ниже). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1). Всасывание долутегравира уменьшается под действием некоторых антацидных препаратов (см. таблицу 1). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании данных in vivo и in vitro не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок — переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарственных средств и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 1). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с некоторыми антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация — время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — C max, концентрация в конце периода дозирования — C τ. Таблица 1 Взаимодействия препаратов Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↑ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приёма атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице). Лопинавир/ритонавир + этравирин Долутегравир ↑ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % C τ ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ритонавир + этравирин Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C τ ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Эфавиренц Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % C τ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие эфавиренц. Невирапин Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается аналогичное снижение влияния, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин. Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % C τ ↑ 22 % Рилпивирин ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % C τ ↓ 8 % Тенофовир ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % C τ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду отсутствия данных долутегравир не следует назначать в дозе выше 50 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром. Атазанавир/ритонавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C τ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду отсутствия данных долутегравир не следует назначать в дозе выше 50 мг два раза в сутки в комбинации с атазанавиром. Типранавир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % C τ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать этой комбинации. Фосампренавир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24 ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ритонавир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Даклатасвир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C t ↑ 45 % Даклатасвир ↔ Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Другие препараты Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C t ↓ 73 % Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с тем, что наблюдалось при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги в связи с повышением концентрации фампридина в плазме из-за ингибирования переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир ↔ (не исследовался) Нет необходимости в коррекции дозы. На основании данных о других ингибиторах CYP3A4 существенное повышение не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с тем, что наблюдалось при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, не включающие зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приёма). Биодобавки с кальцием Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приёма). Биодобавки с железом Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % C τ ↑ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг один раз в сутки показатели метформина: AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировании 50 мг два раза в сутки показатели метформина: AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Противотуберкулёзные препараты Рифампицин Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % C τ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Для детей суточную дозу, рассчитанную на основе массы тела, следует разделить на два приёма. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % C τ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол и норэлгестромин Долутегравир ↔ Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приёме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % C max ↔ 0 % C t ↓ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять профилактические меры для предотвращения передачи вируса в соответствии с действующими рекомендациями. Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы , которая вызывает особую озабоченность. Принимая решение о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы , необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые несут вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы . Реакции повышенной чувствительности. При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, изменениями строения и иногда дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые могут быть причиной возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печёночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боли в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию , ангионевротический отёк). Следует контролировать клинический статус, включая исследование уровня печёночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в прекращении лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут быть причиной возникновения реакций повышенной чувствительности, может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит ), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром . Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (в соответствии с руководствами по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Оппортунистические инфекции. Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Взаимодействие препаратов. Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы , необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравира . К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды , содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы ), типранавир / ритонавир , рифампицин , зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина . Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром . Комбинация этих препаратов повышает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [КК] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз . Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов , употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию , повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях этого заболевания у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них появились ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет весомых доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической необходимостью. Ламивудин и долутегравир В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 изучалась двухкомпонентная схема приёма долутегравира 50 мг один раз в сутки и ламивудина 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на неё. Предупреждение о вспомогательных веществах. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, содержат маннит , который может оказывать мягкое слабительное действие. Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста перед применением долутегравира следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность. В исследовании наблюдения результатов родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 % , 0,40 %) у женщин, применявших схему лечения, содержавшую долутегравир, с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, применявших схему лечения, не содержащую долутегравира, с момента зачатия. В этом же исследовании два новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время беременности, на 4448 родов (0,04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07 %) родов у женщин, применявших схему лечения, не содержащую долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 рождённых (0,05– 0, 1 % ). Большинство дефектов нервной трубки возникает в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если планируется беременность или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту животных. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместре беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание. Долутегравир выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция. Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Следует помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Лекарственный препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы. Взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) перорально один раз в сутки. Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой). Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) два раза в сутки. При наличии документированной резистентности, включающей Q148 + ≥2 вторичных мутаций G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование предсказывает, что для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее 2 активных агентов) в связи с развившейся мультиклассовой резистентностью может быть целесообразным увеличение дозы препарата. Принимая решение о применении долутегравира таким пациентам, необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы. Пропущенный прием дозы. Если пациент пропускает прием дозы препарата, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму приема. Дети в возрасте от 12 лет. Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу долутегравира подросткам. Пациенты пожилого возраста. Имеющееся количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет ограничено. Доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, нет. Почечная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (КК [клиренс креатинина] < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). В отношении пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается. Печеночная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд—Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд—Пью); поэтому таким пациентам долутегравир следует применять с осторожностью. Способ применения. Пероральное применение. Лекарственный препарат можно применять независимо от приема пищи. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы лекарственный препарат необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его действие (особенно у пациентов с мутациями Q148).

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравира ограничен. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Огляд профиля безопасности

Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень нежелательных реакций. Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2

Системы органов | Частота | Побочные реакции Со стороны иммунной системы | Нечасто | Повышенная чувствительность, синдром восстановления иммунной функции (см. «Особенности применения»)* Психические нарушения | Часто | Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога | Нечасто | Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панические атаки. Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль | Часто | Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота, диарея | Часто | Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы | Нечасто | Гепатит | Редко | Острая печёночная недостаточность, повышение уровня билирубина** Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь, зуд Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто | Утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов или других обследований от нормы | Часто | Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Нечасто | Артралгия, миалгия

* См. ниже в разделе «Описание отдельных побочных реакций». ** В сочетании с повышением уровня трансаминаз.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составившее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита B или C

В исследовании фазы III пациентам с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C разрешалось включаться при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B и/или C, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита B или C, хотя патологически изменённые показатели АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому восстановления иммунной функции, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита B и/или C в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита B (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунной функции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента и уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться.

Дети

Согласно некоторым данным, у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов побочных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке; по 30 таблеток во флаконе.

За рецептом

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед, Индия Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Фаза II, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сервей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия