Доксорубіцин-Віста 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Доксорубицин-Виста ( Doxorubicine - Vista )

действующее вещество: doxorubicin; 1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества. Код АТХ L01D В01.

Доксорубицин − цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Теперь доксорубицин производят полусинтетически из даунорубицина. Точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается, что доксорубицин проявляет свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путём интеркаляции ДНК, подавления фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к подавлению РНК- и ДНК-полимеразы путём нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Подавление топоизомеразы II вызывает одно- и двухцепочечные разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает вследствие химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН*, последствиями чего являются мутагенез и хромосомные аберрации. Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями. Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжёлые токсические эффекты.

Распределение После внутривенного введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распределяется по тканям, включая лёгкие, печень, сердце, селезёнку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объём распределения составляет приблизительно 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 60-70 %. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов в головной мозг или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко. Выведение Выведение доксорубицина из крови трёхфазное, с периодами полувыведения в 12 минут (распределение), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени. Основным метаболитом является менее активный 13 дигидропроизводный доксорубицинол. Другими метаболитами являются дезоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Приблизительно 40-50 дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых примерно половина выводится из организма в виде неизменённого лекарственного средства, а остальное — в виде метаболитов. Только 5-15 % введённой дозы выводится с мочой. Особые группы пациентов Поскольку выведение доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленной экскреции, а следовательно, к увеличению удержания и накопления в плазме крови и тканях. Хотя почечная экскреция является второстепенным путём выведения для доксорубицина, тяжёлая почечная недостаточность может влиять на полное выведение. В исследовании среди пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был снижен, а период полувыведения увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела. Клинические характеристики.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и лёгких.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим составляющим лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период грудного вскармливания. При внутривенном введении: персистирующая миелосупрессия; тяжёлые нарушения функции печени; тяжёлые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесённый инфаркт миокарда; тяжёлая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; тяжёлый стоматит, спровоцированный предшествующим лечением с применением цитотоксических средств и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); наличие язв ротовой полости; продромальными симптомами может быть ощущение жжения, продолжение лечения при наличии этого симптома не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности; предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами. При внутрипузырном введении: инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия. Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, у которых невозможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, проникшими через стенки мочевого пузыря. Особые меры безопасности. Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, которое могут назначать, готовить и вводить только специалисты, прошедшие подготовку по безопасному применению лекарственного средства. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует соблюдать особую осторожность при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора. При применении доксорубицина следует соблюдать следующие инструкции. Приготовление: Цитостатики готовятся к применению только персоналом, прошедшим обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы следует ознакомиться с соответствующими действующими руководствами. Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством. Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски. Для растворения препарата следует использовать соответствующую зону (желательно под ламинарным потоком воздуха). Рабочую поверхность необходимо покрыть одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковой основой. Все материалы, используемые для растворения, введения или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью последующей высокотемпературной утилизации (700 ○С). Всегда необходимо мыть руки после снятия перчаток. Загрязнение: При контакте препарата с кожей загрязнённый участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щётку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда кожи. При контакте лекарственного средства с глазами следует промыть глаз (глаза), оттягивая веки, большим количеством воды не менее 15 минут или обычным раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %). Затем необходимо обратиться к врачу. Раствор, который вытек или был разлит, следует развести раствором натрия хлорида с 1 % активного хлора или фосфатным буфером (pH>8) до обесцвечивания раствора. Использовать ткань/губку, хранящуюся в указанном месте. Промыть дважды водой. Положить все ткани в пластиковый пакет и герметично закрыть для сжигания. Утилизация: Препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следует соблюдать инструкцию по работе с цитостатическими лекарственными средствами.

Доксорубицин применяют преимущественно в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объём распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксичными или противоопухолевыми (особенно миелотоксичными) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, паклитаксел, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны, усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности. Препараты нельзя смешивать в одном шприце. Клозапин увеличивает риск и серьёзность гематологической токсичности доксорубицина. Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения с применением циклофосфамида, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксичных химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печёночного клиренса препарата. Дозирование доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными лекарственными средствами обязательна. При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрация обоих соединений в сыворотке крови повышается. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может вызвать более выраженное подавление функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию. Применение совместно с препаратами, влияющими на миелоидную функцию (в т. ч. антиретровирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол), может вызвать нарушение функции кроветворения. При необходимости дозирование доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут возрастать при его применении в комбинации с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид). При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. ч. цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента. Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности. При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови. Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицина из плазмы крови. Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина. Применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков), может привести к гиперурикемии. Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты. Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приёме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином. Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорида пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациенты также должны избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов. Доксорубицин метаболизируется с участием цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Отмечаются клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться индукторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и индукторами P-gp. Применение циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению AUC как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, вследствие снижения клиренса исходного вещества препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола (может потребоваться коррекция дозы). При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50 %. AUC доксорубицина увеличивается на 55 %, AUC доксорубицинола — на 350 %. С помощью этой комбинации можно уменьшить дозу доксорубицина на 40 %. Циклоспорин ингибирует, так же как верапамил, CYP3A4 и Р-гликопротеин, что может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению выраженности побочных реакций. Сочетание циклоспорина с доксорубицином вызовет более стойкую и длительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в виде монотерапии. Также есть сообщения о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина. Ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин) также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно, по тому же механизму, что предполагается для циклоспорина. Это может привести к увеличению выраженности нежелательных реакций. Напротив, индукторы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме крови и таким образом могут приводить к снижению эффективности. Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), а анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также относится к комбинированной терапии с применением кардиотоксичных или гепатотоксичных средств. При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении. При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, получающие антрациклины (например, доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьирует. Трастузумаб может оставаться в системе кровообращения до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. Если антрацикliny назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить до проведения хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, ранее принимавшие антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности при лечении трастузумабом, несмотря на то, что риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов. Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньшее повышение концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Усиление нейтропении и тромбоцитопении было зарегистрировано после одновременного применения прогестерона. Повышение (21-47 %) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Лечение доксорубицином должно проводиться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле основных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учётом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей. Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым в прошлом, настоящем или будущем назначена лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжёлая местная реакция в зонах облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжёлой, иногда летальной гепатотоксичности. Предшествующее облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг/м 2 площади поверхности тела. До или во время терапии доксорубицином следует провести такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг функции сердца (фракции выброса левого желудочка, например, с помощью ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии); ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты). Если в анамнезе имеется гепатит B или гепатит C (при необходимости провести тест на антитела), необходимо делать печёночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни. Тяжёлые инфекции и/или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии. Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предшествующего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином. У пациентов с ожирением (то есть >130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен. При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжёлыми и требуют соответствующего лечения. Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно либо в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщения о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); а также его нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами. Экстравазация Экстравазация доксорубицина вызывает тяжёлое поражение тканей (пузырчатую сыпь, тяжёлый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его в другую вену. Боль можно облегчить охлаждением участка в течение 24 часов. Сообщалось о применении в таких случаях с различным успехом следующих мер: промывание солевым раствором, местное введение кортикостероидов или раствора бикарбоната натрия (8,4 %), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное воздействие оказывает местное нанесение 1 % мази гидрокортизона. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого рассечения поражённого участка. Кардиотоксичность Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений. Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического воздействия доксорубицина представляют собой преимущественно синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином. Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяцев после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Отдалённая кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отёк лёгких, периферический отёк, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжёлой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозолимитирующим проявлением токсичности препарата. Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, получавших доксорубицин, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению. При превышении максимальной кумулятивной дозы (для взрослых — 550 мг/м 2 поверхности тела; при предшествующем облучении грудной клетки или во время терапии с одновременным применением алкилирующих средств — 400 мг/м 2 поверхности тела) показатель антрациклининдуцированной кардиомиопатии быстро возрастает даже при предшествующем отсутствии факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении значительно более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг/м 2 поверхности тела у пациентов, например, наблюдается 5 % риск развития тяжёлой сердечной недостаточности. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка. При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечения другими кардиотоксичными неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м 2 поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца. Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путём 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, ранее леченных антрациклинами и/или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) и детей (младше 15 лет). Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая ЗСН может развиться даже при общей дозе 240 мг/м 2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичными препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицином), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда. Сообщалось о развитии острых тяжёлых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина. При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка. Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксичные препараты, например циклофосфамид. Необходимо учитывать кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, которые в целом переносят более низкие общие дозы, которым проводилась дополнительная радиотерапия и которые на момент начала терапии были очень маленького возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или угрожающей жизни аритмией. Девочки по сравнению с мальчиками более склонны к развитию замедленной кардиотоксичности после лечения доксорубицином. Особой осторожности следует придерживаться также при лечении детей младше 2 лет и пациентов, которые ранее проходили лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты. Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным. Контроль функции сердца Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Существует риск развития антрациклинового кумулятивного дозозависимого кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450‒550 мг/м 2. При дозах выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубицин-индуцированная кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендуется проводить ЭКГ-исследование до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратимого) токсического действия доксорубицина и не являются основанием для приостановки терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30 % амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5 % фракции укорочения лечение доксорубицином рекомендуется прекратить. Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение ФВЛЖ. Риск может быть снижен при регулярном мониторинге ФВЛЖ в течение курса лечения и немедленном прекращении применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендовано оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярное определение ФВЛЖ с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения. Вероятность развития ЗСН, оцениваемая в пределах примерно 1‒2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м 2, медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450‒550 мг/м 2. Далее риск развития ЗСН стремительно растёт, поэтому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м 2. Необходимо проводить исследование ФВЛЖ до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы примерно 100 мг/м 2 и при возникновении клинических признаков сердечной недостаточности. Обычно абсолютное уменьшение ФВЛЖ на ≥10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными исходными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Риск кардиотоксичности возрастает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию медиастинальной зоны, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов старше 70 лет или младше 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение доксорубицином. Риск возникновения кардиотоксичности может возрастать у пациентов, проходивших предшествующее или сопутствующее лечение другими потенциально кардиотоксичными средствами, например внутривенное применение циклофосфамида в высоких дозах, лучевая терапия в области средостения или применение соединений, родственных антрациклинам, таких как даунорубицин. Сообщалось о развитии тяжёлой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина. Изменения в показателях ЭКГ, такие как депрессия или отрицательный зубец Т, снижение сегмента S-T или аритмии, обычно являются признаками острого, но кратковременного (обратимого) токсического эффекта и не считаются показанием к прекращению терапии доксорубицином. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются большим признаком антрациклининдуцированной кардиотоксичности. Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведённую или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предшествующую терапию антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца, или кардиотоксичных препаратов (например, трастузумаба). Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьирует. Трастузумаб может оставаться в системе кровообращения до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца. Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также у пациентов, имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявления кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз или при отсутствии указанных факторов риска. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений отдалённой кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин выше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата рекомендуются регулярные кардиологические обследования. Токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным. Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться в период беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (в возрасте до 20 лет), даже если ранее у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях ЗСН и отёка лёгких. Женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином и которые забеременели, необходимо наблюдать на предмет побочных реакций со стороны сердца. 1 мл раствора доксорубицина гидрохлорида 2 мг/мл содержит 3,54 мг натрия. Миелосупрессия Как и остальные цитотоксические препараты, доксорубицин может вызывать миелосупрессию. Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже — тромбоцитопения и анемия. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее частым острым дозолимитирующим эффектом препарата. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 сутки после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжёлой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможен летальный исход. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжёлой степени; необходимо уменьшить дозы или прекратить введение. Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо делать дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорида, в первую очередь влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжёлое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений. Возможно развитие тяжёлой лейкопении при применении доз, рекомендуемых для лечения солидных опухолей (при лечении полной дозой доксорубицина гидрохлорида ожидается уровень лейкоцитов 1000/мм 3 или ниже). Лейкопения наиболее выражена на 10‒14-е сутки после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-е сутки. Лечение не следует начинать или продолжать, если уровень сегментоядерных гранулоцитов составляет менее 2000/мм 3. При лечении острого лейкоза этот показатель может быть меньшим, в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо регулярно проводить гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения противоопухолевыми средствами. Ремиссия острого лейкоза может достигаться при диагностике на ранней стадии и лечении соответствующей схемой химиотерапии. Вследствие тяжёлой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановки терапии доксорубицином. Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции. Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с прелейкемической фазой или без неё, отмечался у пациентов, получавших антрациклины. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжёлых случаях могут прогрессировать до язв слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливают от этих побочных эффектов к третьей неделе терапии. Доксорубицин не следует назначать при воспалениях, язвах, диарее. У пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом, проходящих курс полихимиотерапии, включающей доксорубицин и цитарабин, в течение 3 дней могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций. Вторичные новообразования в ротовой полости Были сообщения о очень редких случаях рака ротовой полости у пациентов, проходивших длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получивших суммарную дозу препарата, превышающую 720 мг/м 2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язв ротовой полости или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке ротовой полости. Кожные реакции в месте введения Флебосклероз может возникать при введении в мелкие вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения. Лёгочная токсичность При комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на область средостения, а также при лечении пациентов с предрасположенностью к лёгочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на лёгкие. Гиперурикемия Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии. Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м 2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол). Нарушения функции печени Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печёночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты — усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печёночные тесты (определять уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина), поскольку может потребоваться коррекция дозы. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс препарата с ростом общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуется уменьшить дозы препарата. Пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьёзной гепатотоксичности у пациентов с предшествующей лучевой терапией в медиастинальной области, которая иногда приводила к летальному исходу. До и во время терапии доксорубицином следует оценивать общий уровень билирубина в плазме крови. Функция почек Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы. Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу. Прочее Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Как и при применении других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии лёгочных артерий (в некоторых случаях летальных). Синдром лизиса опухоли Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови; пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (суточный минимум 3 л/м 2). При необходимости можно ввести ингибитор ксантиноксидазы (аллопуринол). Вакцинация Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьёзным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентам, применяющим доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым. Эмбриофетальная токсичность Доксорубицин может вызывать генотоксичность. Пациенты мужского и женского пола должны использовать эффективные методы контрацепции во время и после лечения доксорубицином. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения, следует рекомендовать генетическое консультирование. Внутрипузырное введение Особой осторожности требует лечение доксорубицином при интравезикальном введении. Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднённое мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры вследствие объёмных внутрипузырных опухолей). Во время введения раствора препарата и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется тщательно промыть периуретральную зону. Внутрипузырная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ Оптимальная продолжительность лечения до настоящего времени не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна. Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря. Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или регионарной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень. Внутриартериальное введение может вызвать (помимо проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерию желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространённому некрозу тканей в зоне перфузии. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

Фертильность Женщины У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в период применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Мужчины Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. И мужчинам, и женщинам до начала лечения следует обратиться за консультацией по сохранению фертильности. Беременность Доксорубицин противопоказан в течение 1 триместра беременности, а также в течение 2 и 3 триместра беременности, за исключением явной необходимости, только при строгих показаниях, а польза для матери взвешивается с учётом возможного риска для плода. В исследованиях in vivo и in vitro подтверждена эмбриотоксичность доксорубицина. В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал репродуктивную токсичность, в том числе пороки развития плода. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, её следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Пациентам, желающим иметь детей после окончания лечения, рекомендуется генетическая консультация. Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение как минимум 6 месяцев и 10 дней после приёма последней дозы. Мужчины с партнёршами репродуктивного возраста должны быть проинформированы об использовании эффективных методов контрацепции в течение лечения доксорубицином и как минимум 3 месяцев и 10 дней после приёма последней дозы. Период грудного вскармливания Доксорубицин проникает в грудное молоко. Из-за возможности возникновения серьёзных побочных реакций, вызванных доксорубицином, у младенцев на грудном вскармливании, женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания в течение лечения доксорубицином и как минимум 10 дней после приёма последней дозы.

Доксорубицин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Доксорубицин-Виста следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения. Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу индивидуально для каждого пациента. Перед началом лечения рекомендуется сделать печёночные пробы, такие как АсАТ (аспартатаминотрансфераза), АлАТ (аланинаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза) и билирубин, а также оценить функцию почек. Следует провести анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвука или сцинтиграфии миокарда для оценки состояния сердца пациента. Эту процедуру следует проводить перед началом лечения и после каждой суммарной дозы ≈100 мг/м 2. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводить внутривенно и, в случае местного лечения опухоли, путём медленной внутриартериальной инфузии или в виде внутрипузырной инстилляции через катетер. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство. Доксорубицин 0,2 % не взаимозаменяем с липосомальными формами доксорубицина гидрохлорида. Внутривенное введение Доксорубицин-Виста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии в течение часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций, в течение 2-15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к серьёзным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования пузырей и некроза тканей. Введение путём струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу. Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего состояния и предшествующего лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьировать в зависимости от показаний (солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его применения в определённой схеме лечения (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе мультипрофильной процедуры, включающей комбинацию химиотерапии, хирургической процедуры и лучевой терапии, а также гормональное лечение). Монотерапия. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м 2). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг/м 2 площади поверхности тела каждые три недели при применении доксорубицина в виде монотерапии. Препарат применять путём внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом с учётом состояния крови и костного мозга пациента, при условии нормального восстановления состояния организма после токсического воздействия препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита). Более низкая доза (60 мг/м 2) рекомендована пациентам со сниженным резервом костного мозга в пожилом возрасте или вследствие предшествующего лечения либо опухолевой инфильтрации костного мозга. Рекомендуемая доза на цикл может быть введена за 1 раз, или разделена на 2‒3 введения в течение последовательных дней. Для применения препарата у детей рекомендуется вводить альтернативную дозу 30 мг/м 2/сутки внутривенно в течение 3 дней подряд; повторять курс каждые 4 недель. График дозирования и дозы можно корректировать согласно протоколу. Точную информацию о дозировании см. в действующих протоколах. Комбинированная терапия. При введении доксорубицина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклиновые соединения, такие как даунорубицин, идарубицин и/или эпирубицин, дозу доксорубицина необходимо уменьшить до 30-60 мг/м 2 каждые 3-4 недель. Для пациентов, которые не могут получать полную дозу (например, в случае иммуносупрессии, пациенты пожилого возраста), альтернативная доза составляет 15-20 мг/м 2 площади поверхности тела в неделю. Пациенты с риском развития нарушений со стороны сердца Для профилактики кардиомиопатии рекомендуется, чтобы суммарная общая доза доксорубицина в течение жизни (включая родственные препараты, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг/м 2 площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, получающих облучение средостения и/или сердца, ранее леченных алкилирующими препаратами или получающих сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичными препаратами, а также для пациентов из группы повышенного риска (пациенты, страдающие артериальной гипертензией более 5 лет, имеющие коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты старше 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м 2 площади поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов. Для пациентов с повышенным риском развития сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа снижает риск развития сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выброса левого желудочка. Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг Дозу можно уменьшить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Резерв костного мозга у них может быть недостаточным. Нарушения функции печени При нарушении функции печени дозу следует уменьшать, как показано в таблице 1: Таблица 1 Уровень билирубина в сыворотке крови Рекомендуемая доза 20-50 мкмоль/л ½ обычной дозы >50-85 мкмоль/л ¼ обычной дозы Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (>85 мкмоль/л). Нарушения функции почек Нет необходимости изменять рекомендуемую дозу препарата при применении препарата пациентам с нарушениями функции почек средней тяжести из-за низкой экскреции доксорубицина с мочой. Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин следует назначать 75 % от рассчитанной дозы. Пациенты с избыточной массой тела Может потребоваться снижение начальной дозы или удлинение интервала между применением доз пациентам с избыточной массой тела.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина детям следует применять максимальные суммарные дозы, зависящие от возраста. Для детей (младше 12 лет) максимальной суммарной дозой считается 300 мг/м 2, в то время как для подростков (старше 12 лет) максимальная суммарная доза составляет 450 мг/м 2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы ещё не установлены, но предполагается ещё более низкая переносимость. Дозы для детей следует уменьшать, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предполагается развитие миелотоксичности, по крайней мере в течение 10-14 дней после начала лечения. Внутрипузырное введение. Доксорубицин-Виста может применяться для внутрипузырной инстилляции при лечении поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции (ТУР). Рекомендуемая доза однократной инстилляции для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг препарата, растворённого в 25-50 мл физиологического раствора. Оптимальная концентрация составляет приблизительно 1 мг/м. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Для избежания нежелательного разведения мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздерживались от употребления напитков в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи приблизительно до 50 мл в час). Ограничения, касающиеся внутривенного применения препарата, не распространяются на интравезикальное применение, поскольку абсорбция доксорубицина и его поступление в кровоток крайне низкие. Поскольку в настоящее время применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация: · препарат нужно вводить через катетер, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1‒2 часов; · оптимальная концентрация доксорубицина в мочевом пузыре должна составлять ≈1 мг/мл; · для избежания нежелательного разведения мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12 часов до инстилляции, это должно уменьшить выделение мочи приблизительно до 50 мл в час; · после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут для увеличения площади воздействия раствора на мочевой пузырь и слизистую оболочку мочевого пузыря. После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь. Продолжительность лечения определяет врач индивидуально. Инстилляции могут проводиться с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, терапевтическое или профилактическое это лечение.

Специфического антидота доксорубицину неизвестно. Манифестация острой интоксикации может произойти в течение 24 часов с такими проявлениями, как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупрессии (в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), обычно через 10-14 дней, желудочно-кишечным токсическим эффектам (в частности, воспалению слизистой оболочки). Если появляются признаки интоксикации, введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечение желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную палату и использования гемопоэтических факторов роста. Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными. Хроническая передозировка суммарной дозой, превышающей 550 мг/м 2, увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Замедленная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до 6 месяцев после передозировки. Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объём распределения, и только 5 % дозы выводится почками. Экстравазация Ошибочное перивенозное введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозного введения. В случае возникновения экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем извлечь после кратковременной аспирации. В случае возникновения экстравазации начинать внутривенную инфузию дексразоксана следует не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендуется местное нанесение 99 % диметилсульфоксида на поверхность, вдвое превышающую размер поверхности, о которой идёт речь (4 капли на кожу на 10 см 2 поверхности тела); процедуру следует проводить 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. При необходимости следует проводить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, принимающим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно серьёзны, поэтому необходим тщательный надзор за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата. Основными побочными проявлениями являются угнетение костного мозга и кардиотоксичность (см. раздел «Особенности применения»). Супрессия костного мозга является острой дозолимитирующей побочной реакцией, но в большинстве случаев кратковременной. Клиническими последствиями костномозговой/гематологической токсичности доксорубицина могут быть повышение температуры тела, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровоизлияния, тканевая гипоксия или летальный исход. Почти у всех пациентов наблюдаются тошнота и рвота. Наиболее частым побочным эффектом, возникающим в 86 % случаев, является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается. Приблизительно через 5‒10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Заболевание проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных на боковых краях языка и слизистой оболочке под языком. Частота и степень тяжести выше при схемах дозирования, по которым доксорубицин следует вводить 3 дней подряд. Внутрипузырное введение может вызвать следующие побочные реакции: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, ощущение жжения в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затруднённое мочеиспускание и полакиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны. Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызывать геморрагический цистит, это может привести к снижению ёмкости мочевого пузыря. Экстравазация может привести к тяжёлому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и локальному некрозу тканей, что может потребовать оперативного вмешательства (в том числе трансплантации кожи). Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ниже представлена классификация побочных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам поражённых органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <l/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; часто — сепсис, септицемия. Доброкачественные и злокачественные новообразования* и образования неизвестной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто — острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (с прелейкемической фазой или без неё) у пациентов, получавших доксорубицин в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, повреждающими ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия**, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения; очень редко — септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции; частота неизвестна — анафилактический шок. Со стороны репродуктивной системы: очень редко — аменорея, олигоспермия или азооспермия, приливы. Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита, уменьшение массы тела; очень редко — гиперурикемия; частота неизвестна — дегидратация, анорексия. Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; частота неизвестна — повышенное слезоотделение, нечёткость зрения, кератит. Со стороны сердца: очень часто — кардиотоксичность***, которая может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии, и изменений на ЭКГ; часто — ЗСН, конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия, угрожающая жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м 2), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка; очень редко — неспецифические изменения на ЭКГ (изменения сегмента S-T, низкий вольтаж, удлинение интервала Q-T), отдельные случаи угрожающей жизни аритмии, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом; частота неизвестна — атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножек пучка Гиса. Риск развития кардиомиопатии возрастает с ростом суммарной дозы препарата. Не следует превышать суммарную дозу в 450-550 мг/м 2 поверхности тела, хотя необратимая ЗСН возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м 2 поверхности тела. Факторами риска следует считать возраст старше 70 лет или младше 15 лет. Также есть сообщения о том, что предшествующее или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина вызывает развитие кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина. Явления кардиотоксического воздействия могут наблюдаться через несколько недель, месяцев или даже лет после завершения терапии доксорубицином. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина сохраняется на протяжении всей жизни. Со стороны сосудистой системы: часто — кровотечение; нечасто — тромбоэмболия; частота неизвестна — флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — токсическое поражение лёгких (с такими проявлениями, как частое дыхание, одышка/плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз/угнетение дыхания, угрожающее жизни; синдром, напоминающий постпульмонэктомический; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия лёгочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторной системы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — мукозит/стоматит, эзофагит, гастроинтестинальные нарушения****, диарея, тошнота, рвота, колит; часто — боль в животе; нечасто — гастроинтестинальное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжёлыми инфекциями; очень редко — эрозии/язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости. Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), незначительное транзиторное повышение уровня печёночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. При сопутствующей лучевой терапии на область печени возможны тяжёлые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — палмарно-плантарная эритродизестезия (ПЛЭД), дозозависимая обратимая алопеция развивается у большинства пациентов; покраснение, фотосенсибилизация; часто — местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), крапивница, сыпь, местная токсичность, гиперпигментация кожи и ногтей, зуд; редко — экзантема, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжёлому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей); очень редко — образование пузырей; частота неизвестна — воспаление кожи, актинический кератоз. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частота неизвестна — генерализованная миастения, артралгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — окрашивание мочи в красный цвет а; часто — некроз стенки мочевого пузыря, снижение ёмкости мочевого пузыря, дизурия, химический цистит вследствие интравезикального введения препарата (с такими симптомами, как раздражение мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурия, полакиурия, гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит); очень редко — острая почечная недостаточность, гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли. Со стороны нервной системы: редко — тремор, головокружение. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желёз: частота неизвестна — аменорея, азооспермия, олигоспермия. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышение температуры тела, астения, лихорадка; часто — реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); нечасто — дегидратация; частота неизвестна — дискомфорт, тяжёлый целлюлит. Обследования: очень часто — отклонения показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение/уменьшение массы тела б. Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна — повреждения, вызванные облучением (кожа, лёгкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать вновь. а В течение 1‒2 дней после введения. б Отмечают у женщин с раком молочной железы, получающих комплексную адъювантную терапию с применением доксорубицина. * Вторичная лейкопения (иногда) с прелейкемической фазой или без неё наблюдалась у пациентов, применявших антрациклины (включая доксорубицин). Чаще вторичный лейкоз наблюдался при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилирующими соединениями, производными платины), при применении радиотерапии, при предшествующем применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов. Такой лейкоз может возникнуть после задержки в 1‒7 лет. ** Одним из дозолимитирующих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжёлым. Это проявляется главным образом в снижении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75 % пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение дозой препарата 60 мг/м 2 поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщали о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10‒14-й день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днём наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжёлые. *** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предшествующего лечения потенциально кардиотоксичными средствами (например, антрациклинами, циклофосфамидами), а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией. Кардиотоксическое действие доксорубицина может проявляться в двух формах. Острая форма Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24‒48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто), наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. Они (очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения S-T, низкий вольтаж и удлинение интервала Q-T). Эти изменения в целом обратимы, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии, угрожающей жизни; в отдельных случаях сообщали об острой левожелудочковой недостаточности, перикардите или перикардите/миокардите с летальным исходом. Замедленная форма Побочные эффекты замедленной формы проявляются в кумулятивной дозозависимой токсичности для органов, что в целом является необратимым эффектом, часто угрожающим жизни. Эти эффекты часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск её возникновения возрастает с ростом общей кумулятивной дозы. **** Доксорубицин обладает выраженным эметогенным эффектом; относительно тяжёлая тошнота и рвота возникают приблизительно у 80 % пациентов в первый день лечения и позже. Затем может возникнуть потеря аппетита (часто) и образование пузырей на слизистых оболочках рта и глотки, пищевода и желудочно-кишечного тракта. В тяжёлых формах это может привести к инфекциям. Диарея (очень часто) может возникнуть вторично после ингибирования пролиферации кишечного эпителия. Сообщалось о некрозе толстой кишки с массивным кровоизлиянием и тяжёлыми инфекциями (нечасто) в связи с одновременным применением цитарабина. После радиотерапии эзофагит (нечасто) может возникнуть во время терапии доксорубицином и может привести к сужению пищевода. Побочные проявления у больных, получающих доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксиллярные лимфоузлы, наиболее частым побочным проявлением (помимо характерных для доксорубицина) была потеря массы тела.

2 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с аминофиллином, цефалотином, флуороурацилом, гидрокортизоном. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и флуороурацилом, рекомендуется промывать катетер после применения этих препаратов. Следует избегать контакта с алюминием. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочного рН, поскольку это приведёт к гидролизу препарата. При отсутствии исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту. Производители. Актавис Италия С.п.А. Синдан Фарма С.Р.Л. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Милан), Италия. бул. Ион Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.