Доксорубіцин Ебеве 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОКСОРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» (DOXORUBICIN «EBEWE»)

действующее вещество: doxorubicin; 1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведённая, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B01.

Доксорубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он является полусинтетическим производным даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани. Биологическая активность доксорубицина заключается в способности связываться с ДНК, что приводит к подавлению ферментной системы, лежащей в основе репликации и транскрипции ДНК. Блокирование клеточного цикла является максимальным в течение S-фазы и митоза; однако ингибирование наблюдалось и в других фазах клеточного цикла.

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицина из плазмы является трёхфазной с периодами полувыведения 30 часов. Объём распределения – примерно 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы примерно 70 %. Наивысшие концентрации лекарственного средства наблюдаются в лёгких, печени, селезёнке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Доксорубицин быстро метаболизируется, а главным метаболитом является менее активный 13-дигидропроизводный доксорубицинол. Примерно 5 % дозы выводится с мочой в течение 5 дней, тогда как 40–50 % введённой дозы выводится с желчью в течение 7 дней. При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться. Клинические характеристики.

Для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острого лейкоза, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Гиперчувствительность к доксорубицину или к другим компонентам лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью. При внутривенном введении: - персистирующая миелосупрессия и/или тяжёлый стоматит, вызванные предшествующим цитотоксическим лечением и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений); - наличие случаев кардиопатологии (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжёлая аритмия, инфаркт миокарда; острые воспалительные заболевания сердца, недавно перенесённый инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев)); кардиомиопатия; - тяжёлые нарушения функции печени; - предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (таких как: эпирубицин, идарубицин или даунорубицин); - острые системные инфекции; - повышенная склонность к кровотечениям; - наличие язв ротовой полости. При внутрипузырном введении: - инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (≥ Т 1); - инфекции мочевыводящих путей; - воспаление мочевого пузыря; - проблемы при катетеризации; - гематурия. Особые меры безопасности. Допускается только однократный набор препарата из флакона. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами. Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности: • Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом. Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом. • При манипуляциях с препаратом необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, шапочки). • Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утверждённой процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ (всё оборудование, применённое для введения препарата или очистки, в том числе перчатки, следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путём сжигания при высокой температуре (700 °С). • В случае контакта доксорубицина со слизистыми оболочками или с кожей, поражённый участок следует тщательно промыть водой с мылом. Если вещество попало в глаза, их следует промыть водой или стерильным физиологическим раствором и обратиться к офтальмологу. При разбрызгивании или розливе раствора доксорубицина загрязнённое место необходимо обработать (залить) разведённым раствором натрия гипохлорита (с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, использованные при уборке, необходимо уничтожать, как указано выше. Рекомендованными к применению растворами для приготовления раствора для инфузий являются раствор натрия хлорида для внутривенных инфузий 0,9 % (соотношение масса/объём), 5 % раствор глюкозы для внутривенных инфузий (соотношение масса/объём) (см. раздел «Особенности применения»). С учётом различных рекомендованных режимов дозирования введение препарата следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, имеющего надлежащий опыт терапии с применением веществ цитотоксического действия. Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после набора из флакона, а раствор для инфузий – сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °С, если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после первого вскрытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С в защищённом или незащищённом от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике оно может приобрести желеобразный вид. Восстановление консистенции происходит через 2–4 часов при комнатной температуре 15–25 ºС и при условии покачивания флакона с раствором.

Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны, усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности. Если до начала введения доксорубицина применялся паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными соединениями или в сочетании с другими препаратами, влияющими на сердце (например, с блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Применение трастузумаба в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксичные лекарственные средства (например, трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца. Если антрациклины применяются после завершения лечения кардиотоксичными препаратами (особенно теми, что имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), риск кардиотоксичности повышается. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28–38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения. По возможности следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Обязателен тщательный контроль функции сердца. Доксорубицин метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, сопутствующее применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность. При комбинированной терапии с циклоспорином может потребоваться коррекция дозы доксорубицина. Клиренс доксорубицина снижается почти на 50 %. AUC доксорубицина и доксорубицинола увеличивается на 55 % и 350 % соответственно. Для этой комбинации рекомендуется снижение дозы на 40 %. Według данных исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином вызовет более стойкую и продолжительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в виде монотерапии. Также сообщается о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина. Как и верапамил, циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и Pgp, что объясняет взаимодействие с доксорубицином и приводит к увеличению риска возникновения побочных реакций. Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин), подобно циклоспорину, также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают AUC доксорубицина. Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, развившегося вследствие предшествующей терапии циклофосфамидом, а также усилить кардиотоксическое действие. Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксичных химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина потенциально может возрастать вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозирование доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными лекарственными средствами является обязательной. Нарушение гемопоэза наблюдалось после совместного применения лекарственных средств, влияющих на миелоидную функцию (например, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоина, сульфонамидов). При необходимости дозирование доксорубицина можно скорректировать. Сообщалось об усилении нейтропении и тромбоцитопении после одновременного применения прогестерона. Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В из-за возникновения выраженной нефротоксичности. После совместного применения доксорубицина и ритонавира отмечалось повышение концентрации доксорубицина в сыворотке крови. При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. ч. цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) усиливаются токсические эффекты на организм пациента. Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями вследствие комбинированной терапии с цитарабином. Клозапин увеличивает риск и тяжесть гемотоксического воздействия доксорубицина. Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может представлять угрозу для жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой терапией, одновременные или последовательные, могут усиливать кардиотоксическое или гепатотоксическое действие доксорубицина. Доксорубицин может обострить геморрагический цистит, вызванный предшествующим применением циклофосфамида. Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина. Лечение с применением доксорубицина может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы средств, снижающих уровень мочевой кислоты. Совместное применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамидов и некоторых диуретиков), может привести к гиперурикемии. Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины из-за риска развития генерализованного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно прошедшими вакцинацию против полиомиелита. Совместное применение гепарина и доксорубицина может привести к повышению клиренса доксорубицина. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Лечение доксорубицином должно проводиться под контролем опытного врача-онколога, имеющего опыт применения цитостатиков. Надлежащее ведение терапии заболевания и осложнений возможно только в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений. До начала применения доксорубицина пациентов следует вылечить от острых токсических последствий предыдущего цитостатического лечения (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций). Рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением и проходили регулярный контроль основных лабораторных показателей, особенно пациенты пожилого возраста, пациенты с заболеванием сердца или угнетением функции костного мозга, а также пациенты, которые ранее получали лечение антрациклинами или облучение средостения. До или во время терапии доксорубицином следует проводить такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): - флюорография легких и грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ); - регулярный контроль деятельности сердца (определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например, с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии); - ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; - анализ крови: определение гематокрита, количества тромбоцитов, дифференциальный подсчет количества лейкоцитов, определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости провести тест на антитела), нужно делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни. Тяжелые инфекции необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии. Доксорубицин следует вводить только путем безопасных интравазальных инъекций, поскольку околовенозное введение приводит к локальному некрозу и тромбофлебиту. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. У пациентов с ожирением (то есть > 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен. Пациента следует проинформировать о том, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Тошнота, рвота и мукозит часто имеют крайне тяжелое течение, и их нужно лечить соответствующим образом. Кардиотоксичность. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, которые получали лучевую терапию на область средостения или перикарда или ранее лечились потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет), а также пациентов с анемией, лейкозным перикардитом и/или миокардитом. С целью снижения риска развития кардиотоксичности до начала лечения доксорубицином, как и другими антрациклинами, а также во время лечения необходим тщательный мониторинг функции сердца. Кардиологические заболевания в анамнезе, предыдущее лечение антрациклинами в высоких кумулятивных дозах, как и в комбинации с другими потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами, являются кофакторами увеличения риска кардиотоксичности доксорубицина. Поскольку установлена максимальная кумулятивная доза (для взрослых – 550 мг/м 2 площади поверхности тела; при предыдущем облучении грудной клетки или сопутствующем лечении – 400 мг/м 2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинов, быстро возрастает даже при отсутствии факторов риска. Однако известны отдельные случаи возникновения кардиотоксичности при существенно меньшей общей дозе. После получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м 2 площади поверхности тела пациенты имеют примерно 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности. Необходимо учитывать кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, которые переносят лишь низкие дозы для поддержания продолжительности жизни и которым дополнительно применяют лучевую терапию. Начало терапии в молодом возрасте и агрессивные сопутствующие терапии приводят к увеличению риска развития угрожающей жизни кардиотоксичности, с нарушением функции желудочков, сердечной недостаточностью и/или отсроченной аритмией. По сравнению с мальчиками, девочки более склонны к развитию отсроченной кардиотоксичности после терапии доксорубицином. Особой осторожности следует придерживаться также при лечении детей до 2 лет и пациентов, которые ранее проходили лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином. Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (в течение последних 20 лет), даже если ранее у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться на предмет возникновения побочных реакций со стороны сердца (см. раздел «Побочные реакции»). Проявления кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина могут быть двух типов: Проявления ранней (острой) кардиотоксичности: неспецифические изменения на ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы). Сообщалось также о тахиаритмии, включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином. Однако возможны угрожающие для жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальных случаях синдрома перикардита-миокардита. Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Поздние проявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозоограничивающее токсическое воздействие на органы. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в позднем периоде применения препарата или через 2–3 месяцев после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Отдаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением ФВЛЖ и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и тахикардия. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата. Из-за отсутствия надежного метода прогнозирования сердечной недостаточности антрациклин-индуцированная кардиомиопатия вместе со стойким снижением амплитуды QRS-волны и удлинением систолического интервала времени (PEP/ФВЛЖ) выше нормального диапазона и снижением ФВЛЖ ниже исходных значений сравнивались с исходными значениями, полученными до начала лечения. До начала лечения доксорубицином и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м 2 поверхности тела и при появлении любых клинических признаков развития сердечной недостаточности) необходимо проводить такие исследования, как ЭКГ, ЭхоКГ, многоканальную радионуклидную ангиографию, оценку снижения ФВЛЖ. Как правило, абсолютное уменьшение ФВЛЖ на ≥ 10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными исходными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательно взвесить. Ранняя клиническая диагностика повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, важна с точки зрения фармакологического лечения. Показано лечение препаратами наперстянки, диуретиками, ограничение потребления соли и постельный режим. Вероятность развития застойной сердечной недостаточности составляет примерно 1–2 % при кумулятивной дозе 300 мг/м 2 и медленно возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/м 2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м 2. Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, способных угнетать сократительную функцию сердца, а также возраст > 70 лет. В этих случаях не следует превышать максимальную суммарную дозу – 400 мг/м 2 площади поверхности тела. Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявления кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска. Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным. Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина. Миелосупрессия. При терапии доксорубицином, как и всеми цитостатиками, может наблюдаться угнетение функции костного мозга. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина необходим мониторинг гематологических показателей, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее частой острой дозоограничивающей токсичностью препарата. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорида, в первую очередь влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10–14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полиморфноядерных гранулоцитов меньше 2000/мм 3. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. При наличии тяжелой миелосупрессии доксорубицин применять нельзя. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо снизить дозу или прекратить введение. Нужно обеспечить уход для того, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции и/или эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до того, как начнется терапия доксорубицином. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применении лекарственных средств в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами (например, алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, при осложнениях при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет. Необходим регулярный контроль гематологических показателей. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии. Примечание. Доксорубицин не следует применять при воспалении, образовании язв или диарее. Вторичные новообразования в ротовой полости. Были сообщения о очень редких случаях рака ротовой полости у пациентов, которые проходили длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали суммарную дозу препарата, превышающую 720 мг/м 2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке ротовой полости. Кожные реакции в месте введения (экстравазация). Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения. Экстравазация доксорубицина при внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырьковых высыпаний, тяжелый целлюлит), некроз, лимфангиит и тромбофлебит. Ощущение жжения вокруг места введения иглы свидетельствует о кровоизлиянии. Если происходит экстравазация, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить. Канюлю следует оставить на некоторое время и удалить после короткой аспирации. Повторное введение следует начать в другой сосуд. В случае возникновения экстравазации рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Рекомендации по дозированию, а также другая информация о применении дексразоксана приведены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства с этим действующим веществом. В случае наличия противопоказаний к применению дексразоксана рекомендуется местное применение 99 % диметилсульфоксида на поверхности, вдвое превышающей размер пораженной поверхности (4 капли на кожу на 10 см 2 поверхности тела); процедуру следует проводить трижды в сутки в течение периода не менее 14 дней. При необходимости следует проводить очистку раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида (сужение сосудов по сравнению с расширением сосудов) для уменьшения боли. Целесообразность применения других мер не определена. Нарушения функции печени. Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, которая иногда приводила к смерти у пациентов, ранее получавших радиационную терапию в медиастинальной области. Контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или урат-нефропатии. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию. Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м 2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол). Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы. Изменение окраски мочи. Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу. Лучевая терапия. Особой осторожности следует придерживаться в отношении пациентов, которым проводилась лучевая терапия ранее, проводится в настоящее время совместно с применением доксорубицина или планируется проводиться в дальнейшем. Эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности (поражения печени). У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в медиастинальной области, усиливается кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг/м 2 площади поверхности тела. Комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Как и при применении других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (местами летальные). Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Мужчинам, проходящим лечение доксорубицином, не рекомендуется пытаться зачать ребенка во время и в течение 6 месяцев после лечения. Следует проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии доксорубицином. Женщины не должны беременеть во время и в течение 6 месяцев после лечения. Прочее. Иногда возможны случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (иногда летальные). Доксорубицин может вызывать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), вызванный препаратом. Поэтому после начала лечения следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым. Дополнительные предостережения относительно других способов применения. Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей). Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, которые проникли в мочевой пузырь (кроме T1). Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря. Этот лекарственный препарат содержит около 133,8 мг натрия на 1 м 2 площади поверхности тела. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Противопоказано. Есть основания полагать, что доксорубицин может вызывать серьёзные пороки развития плода, поэтому его нельзя применять в period беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным, фето- и эмбриотоксичным. Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Из-за генотоксического потенциала доксорубицина женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности, используя эффективные методы контрацепции в течение периода лечения и 7 месяцев после окончания лечения. Мужчины, получающие лечение доксорубицином, и их половые партнёрши репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости использования эффективных методов контрацепции в течение периода лечения и не менее 4 месяцев после приёма последней дозы. Доксорубицин проникает в грудное молоко, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Исследования на животных показали токсическое воздействие доксорубицина на мужские половые органы (атрофия яичек, диффузная дегенерация семенных канальцев и гипозооспермия). Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Влияние доксорубицина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не установлено. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Для внутривенного и внутрипузырного применения. Перед введением иглы флакон следует дать нагреться до комнатной температуры. Лечение доксорубицином должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических учреждений. Кроме того, рекомендуется, чтобы во время лечения пациенты находились под тщательным наблюдением. Учитывая риск развития кардиомиопатии, которая может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует взвешивать риск и пользу для каждого отдельного пациента. До начала терапии доксорубицином рекомендуется провести оценку функции печени путем определения уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Также следует контролировать функцию почек. Анализ ФВЛЖ с помощью ультразвукового исследования или сцинтиграфии миокарда следует проводить для оценки деятельности сердца пациента. Эти обследования проводят до начала лечения и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы примерно на 100 мг/м 2 поверхности тела) (см. раздел «Особенности применения»). Внутривенное введение доксорубицина должно осуществляться с особой осторожностью. Доксорубицин вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение 3–5 минут, используя для разведения раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор глюкозы. Этот метод введения минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к возникновению таких серьезных местных реакций, как воспаление подкожной клетчатки, образование пузырей и некроз тканей. Доксорубицин также можно вводить внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, в виде краткосрочных инфузий продолжительностью до 1 часа или в виде непрерывной инфузии в течение максимум 24 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Внутривенное введение. Обычно доза доксорубицина рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м 2). Схема дозирования доксорубицина может быть различной в зависимости от конкретной схемы лечения (например: монотерапия, комбинация с другими цитотоксическими препаратами, комплексное лечение, состоящее из химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии и гормонального лечения), а также в зависимости от показаний к применению (солидная опухоль или острый лейкоз). Монотерапия. Рекомендуемая стандартная доза доксорубицина составляет 60–75 мг/м 2 площади поверхности тела в виде однократной внутривенной дозы каждые 3 недель или в виде отдельных доз, вводимых внутривенно в течение 2–3 календарных дней с интервалами в 21 день. Схемы применения и дозы должны быть адаптированы в соответствии с протоколами применения. Для получения более подробной информации, пожалуйста, пользуйтесь национальными протоколами. Комбинированная терапия. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, может потребоваться уменьшение дозы до 30–60 мг/м 2 каждые 3–4 недель. Максимальная кумулятивная доза: Нельзя превышать максимальную кумулятивную дозу доксорубицина 450–550 мг/м 2 площади поверхности тела, с учетом применения сопутствующих лекарственных средств, таких как даунорубицин. Для пациентов, которые ранее получали облучение медиастинальной области и/или сердца, ранее лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст старше 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м 2 площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию. Коррекция доз для особых групп пациентов. Пациенты с ослабленным иммунитетом. Пациентам с ослабленным иммунитетом дозу следует уменьшить. Альтернативная доза составляет 15–20 мг/м 2 площади поверхности тела в неделю. Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице: Уровни билирубина в сыворотке крови — Рекомендуемая доза: 20–50 мкмоль/л — ½ от обычной дозы; > 50–85 мкмоль/л — ¼ от обычной дозы. Применять доксорубицин пациентам с тяжелым нарушением функции печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 10 мл/мин) применяют лишь 75 % рекомендуемой дозы. Пациенты с риском сердечной недостаточности. Для пациентов с повышенным риском кардиотоксичности следует рассмотреть возможность терапии в виде однократной дозы 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Это может уменьшить кардиотоксичность без снижения эффективности терапии. У таких пациентов следует измерять фракцию выброса перед каждым курсом лечения. Пациенты со сниженным миелоидным резервом. Для пациентов, которые получали миелосупрессивную терапию в анамнезе, дозы можно уменьшать из-за недостаточности миелоидного резерва. Пациенты с избыточной массой тела. Для пациентов с избыточной массой тела рекомендуется уменьшить начальную дозу или удлинить интервал между введением доз. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Для пациентов пожилого возраста доза может быть снижена. Внутрипузырное введение. Доксорубицин применяется для внутрипузырного введения с целью лечения поверхностного рака мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендуемая доза препарата для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30–50 мг в 25–50 мл физиологического раствора на инстилляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого времени пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Чтобы избежать нежелательного разбавления доксорубицина мочой, пациент должен воздерживаться от употребления жидкости в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл/ч). Инстилляции препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Препарат применять с рождения. В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина для детей, совокупные максимальные дозы устанавливаются в зависимости от возраста пациента. Для детей (< 12 лет) максимальная совокупная доза обычно составляет 300 мг/м 2, в то время как для подростков (> 12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг/м 2. Для младенцев максимальная совокупная доза остаётся неопределённой, поскольку ожидается значительно более низкий порог переносимости. Дозы для детей должны быть уменьшены, так как дети имеют повышенный риск кардиотоксичности, особенно отдалённой кардиотоксичности. Следует предусмотреть риск миелотоксичности, пик которой достигается через 10–14 дней после начала лечения. Дополнительную информацию см. в действующих протоколах лечения и научной литературе.

Очень высокие разовые дозы доксорубицина могут вызвать сердечную недостаточность, включая стенокардию, инфаркт миокарда в течение 24 часов, а также тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), которая, как правило, развивается через 10-14 дней после применения. Острая передозировка доксорубицина приводит также к токсическому воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно к мукозиту). Следует тщательно контролировать состояние пациентов, а при появлении симптомов сердечной недостаточности применение доксорубицина следует немедленно прекратить. Лечение миелосупрессии необходимо проводить только в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо переместить в стерильную палату. Гемодиализ при передозировке неэффективен. Специфический антидот доксорубицина неизвестен. Длительная интоксикация при кумулятивной дозе более 550 мг/м 2 увеличивает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую следует лечить по общепринятым правилам. Отдаленная сердечная недостаточность может проявиться уже через 6 месяцев после передозировки.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций довольно тяжелые, поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата. Дозолимитирующим токсическим эффектом является угнетение функции костного мозга, но в большинстве случаев оно имеет преходящий характер. Клиническими проявлениями тяжелого токсического действия доксорубицина на функцию костного мозга и гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, гипоксия тканей или смерть. Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех пациентов. Экстравазация доксорубицина может вызвать местную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых высыпаний, тяжелый целлюлит), некроз и тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении доксорубицина, классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивают следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100); единичные (≥ 1/10 000 до < 1/1000); редкие (< 1/10 000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии. Очень частые: инфекции; частые: сепсис, септицемия; нечастые: септический шок. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы). Нечастые: острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень частые: миелосупрессия *, в том числе лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тканевая гипоксия или летальный исход⃰; нечастые: вторичный миелоидный лейкоз. Со стороны иммунной системы. Единичные: ангионевротический отек век и языка с дыхательной недостаточностью; редкие: анафилаксия. Со стороны метаболизма и питания. Очень частые: анорексия; частые: дегидратация; редкие: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; неизвестно: синдром лизиса опухоли. Со стороны органов зрения. Частые: конъюнктивит; неизвестно: усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит. Со стороны сердечной системы. Очень частые: кардиотоксичность **; частые: конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия, угрожающая жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м 2), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолы, брадикардия, аритмия, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; редкие: неспецифические изменения на ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), отдельные случаи аритмии, угрожающей жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса. Сообщалось о возникновении кардиомиопатии. Со стороны сосудистой системы. Очень частые: тромбофлебит; частые: кровотечение, флебит; нечастые: тромбоэмболия; единичные: шок; неизвестно: приливы крови. Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения. Единичные: нарушение дыхания, отек слизистой оболочки носа, учащенное дыхание, одышка, лучевой пневмонит**; неизвестно: бронхоспазм. Со стороны пищеварительного тракта. Очень частые: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта***, в т.ч. тошнота и рвота, диарея, мукозит, стоматит, эзофагит; частые: боль в животе или ощущение жжения; нечастые: гастроинтестинальное кровотечение, колит, эрозивный гастрит, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями при сопутствующем введении доксорубицина и цитарабина; редкие: язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт); гиперпигментация слизистой оболочки полости рта. Со стороны гепатобилиарной системы. Неизвестно: гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня печеночных ферментов, трансаминаз, повышение уровня общего билирубина. Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень частые: алопеция (в большинстве случаев дозозависимая и обратимая), онихолиз, покраснение (эритема), фотосенсибилизация, экзантема, локальная токсичность; частые: местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница; единичные: экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей); редкие: акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия; неизвестно: старческий кератоз. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Редкие: генерализованная миастения; неизвестно: артралгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень частые: окрашивание мочи в красный цвет через 1–2 дня после введения; частые: после внутрипузырного введения: цистит с жалобами на дизурию, везикальное раздражение, уретральное раздражение, полиурию, никтурию, странгурию, полакиурию, гематурию, спазмы мочевого пузыря, некрозы, геморрагический цистит; редкие: острая почечная недостаточность (отдельные случаи), гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли. Со стороны репродуктивной системы. Неизвестно: аменорея, олигоспермия или азоспермия. Эффекты общего характера и реакции в месте введения. Очень частые: лихорадка, астения, озноб; частые: реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); единичные: головокружение; редкие: общее недомогание. Обследования. Очень частые: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, отклонения показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела¹. Хирургические и медицинские процедуры. Неизвестно: повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать вновь. Со стороны нервной системы. Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения вкуса. 1 У женщин с ранними стадиями рака молочной железы, получающих адъювантную терапию доксорубицином (исследование NSABP B-15). Побочные эффекты, зарегистрированные во время терапии доксорубицином, в основном обратимы. *Одним из дозообмениваемых эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75 % пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение с применением дозы препарата 60 мг/м 2 площади поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10–14 день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в тот же период, но обычно они менее тяжелые. **Доксорубицин кардиотоксичен. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения потенциально кардиотоксичными средствами (например антрациклинами, циклофосфамидами), а также у пациентов старше 70 лет и младше 15 лет, а также пациентов со специфическим, вызванным болезнью клиническим состоянием. ***Доксорубицин обладает сильным эметогенным эффектом; относительно тяжелая тошнота и рвота возникает примерно у 80 % пациентов в первый день лечения и позже. ****Лучевой пневмонит с летальным исходом наблюдался при исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицином с метотрексатом и циклофосфамидами. При развитии диспноэ его следует сначала рассматривать как признак антрациклин-индуцированного кардиомускулярного нарушения. Кроме того, в отдельных случаях сообщалось о миастении.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицина. Без проведения исследований совместимости Доксорубицин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами. Особенно его не следует смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) или 100 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла с пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ или ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия