Доксорубіцин Аккорд 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОКСОРУБИЦИН АККОРД (DOXORUBICIN ACCORD)

активное вещество: доксорубицина гидрохлорид (doxorubicin hydrochloride); 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида; вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 37 %, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B01.

Доксорубицин является цитостатическим антибиотиком ряда антрациклинов, выделенным из культур Streptomyces peuceticus var. caesius. Механизм действия доксорубицина связан с его способностью связываться с ДНК и угнетать синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик проникает внутрь клетки, где непосредственно связывается с околоядрышковым хроматином. Наблюдаются также быстрое угнетение синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций.

Распределение Объём распределения доксорубицина явно ниже объёма общей тканевой жидкости, в связи с чем сообщалось о значительной вариабельности показателей у разных пациентов от 500 до 2900 л л/м 2 площади поверхности тела. Соответственно этому, после внутривенного введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Наибольшие концентрации были выявлены у человека в печени, селезёнке, почках, лёгких и сердце. Период полураспада после внутривенного введения составляет 12 минут. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 75 %. Доксорубицин быстро распределяется в асците и достигает там концентраций, превышающих уровень в плазме крови («третье пространство», повышенный уровень токсичности). Уровень проницаемости в ликвор представляется настолько малым, что им можно пренебречь, однако в случае метастазов в головной мозг и лейкозных поражений головного мозга он возрастает. Доксорубицин проникает в грудное молоко. Биотрансформация (метаболизм) Происходит главным образом в печени. Важнейшим метаболитом является доксорубицинол, которому также присуща цитотоксическая активность. Кроме того, были выявлены другие неактивные метаболиты. Выведение Результаты фармакокинетических исследований с внутривенным введением меченого доксорубицина свидетельствуют о быстром снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови. Уровень неизменённого доксорубицина в плазме крови является трёхфазным с такими периодами полураспада: 12 минут, 3 часа и 30 часов. Относительно длительный окончательный период полувыведения отражает интенсивное связывание с тканями. Доксорубицин в основном выводится с желчью. Выведение препарата с желчью в течение 7 дней составляет 40–50 % от введённой дозы. Очевидно, остатки доксорубицина и его метаболитов в течение длительного времени остаются в тканях. Ограниченная функция печени или нарушение оттока желчи приводят к более медленному выведению препарата и, соответственно, вызывают его накопление в плазме крови и тканях. Почками выводится приблизительно 2–10 % препарата. Клинические характеристики.

Доксорубицин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии показан при системном лечении различных видов злокачественных новообразований: · рак молочной железы; · неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы; · прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых; · саркома Юинга; · мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ); · лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); · неходжкинская лимфома высокой степени злокачественности; · индукционная и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе; · острый миелобластный лейкоз; · прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный/фолликулярный рак щитовидной железы; · анапластический рак щитовидной железы; · системное лечение локально прогрессирующего или метастазирующего рака мочевого пузыря; · интравезикальная профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидивов; · рецидивирующий рак яичников; · опухоль Вильмса (стадия II в случаях высокой степени злокачественности, все прогрессирующие стадии [III - IV]); · прогрессирующая нейробластома.

Гиперчувствительность к доксорубицину или к другим компонентам препарата, других антрациклинов или антрацендионов. Применение доксорубицина во время беременности и кормления грудью противопоказано (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказания для внутривенного применения. Доксорубицин противопоказан: · пациентам, у которых наблюдается выраженная миелосупрессия (в т.ч. у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям); · при наличии кардиологических патологий в анамнезе (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения сердечного ритма и проведения импульса, острые воспалительные сердечные заболевания, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, кардиомиопатия); · у пациентов с тяжелыми поражениями почек и печени; · у пациентов, прошедших предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (например, эпирубицином, идарубицином или даунорубицином); · при острых инфекционных заболеваниях. Противопоказания для интравезикального применения: · пролиферирующие опухоли, проникающие в мышечный слой стенок мочевого пузыря; · инфекции мочевыводящих путей и воспаление мочевого пузыря; · гематурия. Особые меры безопасности. В связи с токсичностью вещества персоналу рекомендуется соблюдать следующие меры безопасности: · Персонал должен быть ознакомлен с техникой разведения и применения препарата. · Беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом. · Использование защитной одежды (защитные очки, халат, одноразовые перчатки и маска) обязательно. · Соответствующая рабочая поверхность (предпочтение отдается ламинарному боксу или боксу для работы с цитостатическими препаратами) должна быть предназначена для растворения препарата и покрыта одноразовой гигроскопической подкладкой на основе непроницаемой для жидкости пленки. · Все предметы, используемые для применения препарата или мытья, в том числе перчатки, следует хранить в контейнерах для отходов повышенного уровня риска, предназначенных для сжигания при высоких температурах. · В случае розлива или утечки вещества загрязненные предметы необходимо вымочить в 1 % растворе гипохлорита натрия, после чего промыть водой. · В случае контакта вещества с кожей пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. При этом растирать кожу щеткой не рекомендуется. · В случае контакта вещества с глазами следует оттянуть веко и промывать глаз водой в течение 15 минут. После этого рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Необходимо всегда мыть руки после снятия перчаток. Необходимо соблюдать предписания по утилизации цитостатических веществ.

Доксорубицин входит в состав систем цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Сообщалось о клинически значимых проявлениях взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться под действием индукторов CYP3A4 (например, фенобарбитала, фенитоина, зверобоя) и индукторов P-gp. Сочетание циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, в связи со снижением клиренса исходного вещества препарата и уменьшением метаболизма доксорубицинола. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином вызывает более стойкую и продолжительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в виде монотерапии. Также сообщалось о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина. Доксорубицин применяют в комбинации с противоопухолевой химиотерапией. Аддитивный токсический эффект чаще всего проявляется со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Применение доксорубицина в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также одновременное применение с другими кардиоактивными препаратами (например, с блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца на протяжении всего периода лечения. Одновременное применение с препаратами, влияющими на функцию печени, может изменить метаболизм, фармакокинетику и терапевтическую эффективность доксорубицина. Доксорубицин угнетает функцию костного мозга. Соответственно, в случае комбинированной химиотерапии, включающей вещества с аналогичным действием, следует ожидать аддитивного миелосупрессивного действия (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным повышением уровней различных показателей крови. Возможно, потребуется пересмотреть дозирование при одновременном применении доксорубицина и циклоспорина. Циметидин, с одной стороны, снижает плазменный клиренс доксорубицина, а с другой — при его применении повышается уровень показателя AUC доксорубицина. Фенобарбитал же снижает уровень доксорубицина в крови и, соответственно, может уменьшить эффективность препарата. Доксорубицин повышает эффективность лучевой терапии. Даже когда применение препарата осуществляется через значительный промежуток времени после завершения лучевой терапии, в соответствующих областях организма могут возникать серьезные симптомы. Доксорубицин является сильным радиосенсибилизирующим веществом (радиосенсибилизатором), и вызванные доксорубицином анамнестические радиационные феномены могут быть опасны для жизни. Любое предшествующее, одновременное или последующее применение лучевой терапии может вызвать усиление кардиотоксичности и гепатотоксичности доксорубицина. Если терапия доксорубицином применяется параллельно с лечением циклофосфамидом, наряду с усилением кардиотоксичности может также наблюдаться ухудшение симптомов геморрагического цистита. Терапия доксорубицином может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться пересмотр дозирования лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты в крови. Всасывание противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) после одновременного применения доксорубицина гидрохлорида снижается. Доксорубицин может уменьшать пероральное всасывание дигоксина. Соответственно, во время терапии доксорубицином следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови. Применение живых вакцин или вакцин, содержащих живые ослабленные микроорганизмы, у пациентов с поражением иммунной системы вследствие проведения химиотерапии, в том числе терапии доксорубицином, может привести к возникновению тяжелых или потенциально летальных инфекций. Соответственно, пациентам, проходящим терапию доксорубицином, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Применение убитых или инактивированных вакцин допускается, однако реакция на эти вакцины может быть сниженной. Во время лечения доксорубицином пациентам следует также избегать контактов с лицами, недавно получившими живую вакцину против полиомиелита. Доксорубицин связывается с гепарином. Поэтому при одновременном применении может наблюдаться выпадение осадка и потеря эффективности обоих веществ. Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами, такими как доксорубицин, связано с высоким риском кардиотоксичности. Не рекомендуется применять трастузумаб и антрациклины одновременно, разве что в условиях хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом функции сердца. У пациентов, которые начали лечение антрациклинами после окончания приема других кардиотоксичных веществ (прежде всего веществ с длительным периодом полувыведения, таких как трастузумаб), также может существовать высокий риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба, о котором сообщалось, составляет примерно 28-38 дней, и вещество может оставаться в крови до 27 недель. Поэтому врачам следует по возможности начинать терапию на основе антрациклинов не ранее чем через 27 недель после окончания приема трастузумаба. Если антрациклины применялись ранее, необходимо осуществлять тщательный контроль функции сердца. Следует избегать сочетания доксорубицина с амфотерицином B, поскольку это может привести к выраженной нефротоксичности. При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышенном уровне доксорубицина в сыворотке крови. При одновременном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раз в сутки наблюдались как случаи повышения показателя AUC на 21−47 %, так и случаи отсутствия изменения показателя AUC. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Сообщалось о случаях некротического колита, иногда с тяжелыми последствиями в виде инфекций, при сочетании доксорубицина с цитарабином. Если до начала применения доксорубицина применялся паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов в сыворотке крови. Определенные данные указывают на меньшее повышение концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

До начала применения доксорубицина пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предшествующей терапии цитотоксическими средствами. Во время терапии доксорубицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента и лабораторных показателей. До и во время терапии необходимо контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует также контролировать уровень мочевой кислоты в крови, при гиперурикемии необходимо начать соответствующую терапию. Перед началом терапии следует принять необходимые меры для контроля возможных генерализованных инфекций. Доксорубицин следует применять исключительно путем внутрисосудистой инъекции, поскольку паравенозная инъекция может привести к локальному некрозу и тромбофлебиту. У пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина уменьшается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сердце Риск миокардиальной токсичности может повыситься после одновременной или предшествующей лучевой терапии медиастинально-перикардиальной зоны или после лечения другими потенциально кардиотоксичными веществами, а также у пациентов с особым, обусловленным заболеванием, состоянием, таким как анемия, лейкемический перикардит и/или миокардит. Перед началом лечения следует провести точное обследование функции сердца, а во время лечения обеспечить тщательный контроль с целью снижения риска кардиотоксичности, как и описано для других соединений антрациклинов. Заболевания сердца в анамнезе или предшествующая терапия антрациклинами в высокой суммарной дозе или другими потенциально кардиотоксичными веществами являются дополнительным фактором повышенного риска кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. У детей и подростков наблюдается повышенный риск кардиотоксичности с отсроченными проявлениями. У женщин был выявлен более высокий риск, чем у мужчин. Для контроля этого действия препарата рекомендуется проведение дополнительных кардиологических обследований. Кардиотоксичность может проявляться в двух различных формах: Острая (ранняя) кардиотоксичность не зависит от дозирования и характеризуется неспецифическими изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы). Также есть данные о тахиаритмиях, в том числе преждевременном сокращении желудочков и желудочковой тахикардии, брадикардии, а также об атриовентрикулярных блокадах и блокадах ножек пучка Гиса. Эти проявления обычно не приводят к возникновению поздней кардиотоксичности, они редко имеют клиническое значение и, вообще, не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность дозозависима и обычно возникает в конце курса лечения или в течение 2–3 месяцев после завершения терапии. Также сообщалось о случаях еще более поздних проявлений в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения терапии. Она проявляется преимущественно в форме левожелудочковой сердечной недостаточности и/или признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также наблюдались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет собой кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата. Поскольку до сих пор не существует надежного метода прогнозирования возникновения острой сердечной недостаточности, то вызванная антрациклинами кардиомиопатия соотносится со стойким снижением напряжения QRS, увеличением систолического интервала (длительность фазы преобразования/длительность периода выброса крови из левого желудочка) сверх нормальных пределов и снижением длительности периода выброса крови из левого желудочка по сравнению с исходными значениями до начала лечения. До начала лечения и во время лечения следует проводить электрокардиографию, эхокардиографию и многопроекционное радиоизотопное обследование сердца, а также определять длительность периода выброса крови из левого желудочка. Ранняя клиническая диагностика повреждений миокарда, вызванных применением доксорубицина, считается важной составляющей лечения. В соответствующих случаях показано лечение наперстянкой, диуретиками, а также диета с ограниченным употреблением соли и постельный режим. Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, оцениваемая в пределах примерно 1-2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м 2, медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м 2. Далее риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно возрастает, поэтому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м 2. Кроме того, факторами риска кардиотоксичности являются активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предшествующая или одновременная лучевая терапия медиастинальной или перикардиальной зоны, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, которые могут угнетать сократительную функцию сердца (например, трастузумаб), а также возраст старше 70 лет. У пациентов, которые после применения других кардиотоксичных веществ, особенно с длительным периодом полувыведения, таких как трастузумаб, получают лечение антрациклинами, также может наблюдаться повышенный риск кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьируется. Трастузумаб может оставаться в системе кровообращения до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. Если это невозможно, следует тщательно контролировать сердечную функцию пациентов. В таких случаях общая суммарная доза у взрослых не должна превышать 400 мг/м 2. У пациентов, получающих высокую кумулятивную дозу, а также у тех, у которых проявляются факторы риска, необходим тщательный контроль сердечной функции. Однако доксорубицин может вызывать кардиотоксичность и при применении низких суммарных доз, а также тогда, когда не прогнозируются никакие факторы риска. Вероятно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антрацендионов аддитивна. Костный мозг Как и другие цитотоксические вещества, доксорубицин может вызывать угнетение функции костного мозга. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и наиболее частым проявлением дозолимитирующей токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения в целом достигают минимального уровня через 10-14 дней после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается к 21 дню. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом. Возникновение вторичного лейкоза с предшествующей прелейкемической фазой или без нее наблюдалось у пациентов, которые лечились антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще всего возникает при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсичными антинеопластическими средствами, в комбинации с радиотерапией, в случаях осложнений предшествующего лечения цитотоксическими средствами или в случаях значительного повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет. Желудочно-кишечный тракт Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит/стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых оболочках. Чаще всего эти проявления исчезают на 3-й неделе лечения. Функция печени Основной путь выведения доксорубицина проходит через гепатобилиарную систему. До начала и во время лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина присущ более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендовано уменьшить дозу препарата. В случаях тяжелого поражения функции печени доксорубицин назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»). Кожные реакции в месте введения Флебосклероз может возникнуть в случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену. Четкое соблюдение рекомендаций по технике введения препарата поможет минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых высыпаний, тяжелое воспаление рыхлой клетчатки), некроз и тромбофлебит. Если в зоне введения иглы возникает ощущение жжения, это свидетельствует о паравенозном введении. Если во время внутривенного введения доксорубицина появляются проявления экстравазации, инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу необходимо сначала оставить, а затем, после короткого всасывания, удалить. Рекомендуется не позднее чем через 6 часов после экстравазации провести внутривенное вливание дексразоксана (по вопросам дозирования и дальнейшей информации ознакомьтесь с информацией о лекарственном средстве дексразоксан). В случаях, когда дексразоксан противопоказан, рекомендуется локально нанести диметилсульфоксид 99 % на площадь поверхности кожи, в два раза большую, чем поражённый участок (4 капли на 10 см 2 поверхности кожи), и повторять 3 раз в сутки в течение по меньшей мере 14 дней. В соответствующих случаях следует удалить отмершие ткани. С целью достижения противоположного эффекта необходимо последовательно обеспечить охлаждение поражённой зоны, например для уменьшения боли, путем применения диметилсульфоксида (вазоконстрикция против вазодилатации). Другие меры рассматриваются в литературе как спорные и неоднозначные. Прочее Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Также отмечается токсическое воздействие лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень. Сообщалось также о токсических реакциях (со стороны миокарда, слизистых оболочек, кожи и печени) на лучевую терапию. Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в том числе летальные), включая эмболии легочных сосудов. В связи с катаболизмом пурина, который обычно сопровождает быстрый лизис злокачественных клеток (синдром лизиса опухоли), лечение доксорубицином может вызвать гиперурикемию. После начального лечения необходимо провести контроль показателей мочевой кислоты в крови, калия, кальция, фосфата и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика с применением аллопуринола для предотвращения гиперурикемии может минимизировать риск возможных осложнений в виде синдрома лизиса опухоли. Дополнительные предостережения и меры безопасности при других видах введения Интравезикальное введение Интравезикальное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (в частности дизурию, полиурию, никтурию, болезненное мочеиспускание, гематурию, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры, в связи с опухолями мочевого пузыря. Эмбриофетальная токсичность Доксорубицин может вызывать генотоксичность. Пациенты мужского и женского пола должны использовать надежные средства контрацепции во время и в течение определенного периода времени после лечения доксорубицином. Пациентам, желающим иметь детей после завершения терапии, следует рекомендовать обратиться за генетической консультацией, если это целесообразно и возможно (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»). Натрий Этот лекарственный препарат содержит 0,15 ммоль (3,5 мг) натрия на мл. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем содержания натрия. Различные размеры упаковки этого лекарственного средства содержат следующее количество натрия: Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 5 мл во флаконе, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически свободен от натрия. Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 10 мл во флаконе, содержит 35,42 мг натрия, что эквивалентно 1,77% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г). Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 25 мл во флаконе, содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г). Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 50 мл во флаконе, содержит 177,10 мг натрия, что эквивалентно 8,85% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г). Лекарственное средство Доксорубицин Аккорд, по 100 мл во флаконе, содержит 354,20 мг натрия, что эквивалентно 17,71% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека (2 г).

Беременность Доксорубицин проявил тератогенное и эмбриотоксическое воздействие на крыс. Доксорубицин нельзя применять во время беременности. Женщины детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Женщины детородного возраста должны избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение не менее 6 месяцев и 10 дней после приема последней дозы. Мужчины с партнершами детородного возраста должны быть проинформированы об использовании эффективных методов контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение не менее 3 месяцев и 10 дней после приема последней дозы. Грудное вскармливание Доксорубицин экскретируется в грудное молоко (см. раздел «Фармакокинетика»). Ввиду возможности возникновения серьезных реакций, вызванных доксорубицином, у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания в течение лечения доксорубицином и не менее 10 дней после приема последней дозы. Фертильность У женщин доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие во время лечения. Как правило, овуляция и менструации нормализуются после окончания лечения, но также сообщалось о преждевременной менопаузе. Исследования на животных показали токсическое воздействие доксорубицина на мужские репродуктивные органы (атрофия яичек, диффузная дегенерация семявыносящих протоков и гипоспермия). Доказано, что доксорубицин является мутагенным и может вызывать хромосомные повреждения в сперме человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми. В некоторых случаях происходит нормализация показателей, иногда спустя годы после окончания терапии. Мужчины, получающие лечение доксорубицином, должны использовать эффективные методы контрацепции. И мужчинам, и женщинам следует обратиться за консультацией по сохранению фертильности до начала лечения.

Способность к активному участию в дорожном движении или управлению механизмами может быть нарушена.

Доксорубицин должны назначать исключительно врачи, имеющие опыт лечения цитостатическими препаратами. Дозирование обычно рассчитывают на основании площади поверхности тела. Общая доза доксорубицина в пределах одного цикла зависит от показаний и от того, применяется ли он в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии. Пероральное, подкожное, внутримышечное и интратекальное введение доксорубицина противопоказано! Доксорубицин во флаконе для инъекций не является инфузионным флаконом; для извлечения его содержимого следует использовать стерильную иглу и шприц. Особенности применения лекарственного средства см. в разделе «Особые меры предосторожности». Обратите внимание, что дозирование S-липосомального доксорубицина отличается от дозирования обычного доксорубицина. Запрещено взаимно заменять соответствующие указания по дозированию. Внутривенное введение Обычно доксорубицин применяют внутривенно. Раствор вводят в трубку системы внутривенного вливания со свободным потоком (0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы). Введение должно длиться от 3 до 20 минут, это позволит минимизировать риск возникновения тромбоза или перивенозной экстравазации. Не рекомендуется вводить лекарственное средство путём прямого укола из-за риска экстравазации, поскольку он существует даже тогда, когда при всасывании имеется достаточный обратный кровоток. Стандартное дозирование при начальной терапии В случае монотерапии рекомендуемая начальная стандартная доза у взрослых составляет 60–75 мг/м 2 поверхности тела на каждый цикл. Общая начальная доза на цикл может быть применена в виде разовой дозы, разделена на три дня подряд или может применяться в 1-й и 8-й дни. При нормальном восстановлении организма после токсического действия (в частности, депрессии костного мозга и стоматита) лечебные курсы можно повторять каждые 3–4 недель. Еженедельное применение в пределах 10–20 мг/м 2 поверхности тела также оказалось эффективным. При комбинированной терапии с применением других цитотоксических препаратов с перекрывающимся токсическим потенциалом рекомендуемая доза составляет 30–60 мг/м 2 поверхности тела на каждый цикл. На основании многолетнего клинического опыта рекомендуются следующие снижения дозирования: а) на основании анализа крови: лейкоциты тромбоциты доксорубицин более 5000 более 150 000 100 % 4000–5000 100 000–150 000 75 % 3000–4000 75 000–100 000 50 % 2000–3000 50 000–75 000 25 % менее 2000 менее 50 000 0 % б) на основании функции печени и почек: У пациентов с повышенными уровнями в сыворотке крови - билирубин 1,2–3 мг/дл ½ начальной дозы - билирубин > 3–5 мг/дл ¼ начальной дозы При тяжёлых нарушениях функции печени (более 5 мг/дл) применять доксорубицин не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»). При почечной недостаточности с показателем скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин следует применять 75 % рассчитанной дозы. Во время лечения поверхностного рака мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов опухоли после трансуретральной резекции может быть назначено внутрипузырное введение доксорубицина. Рекомендуется проводить инстилляцию 30–50 мг в 25–50 мл соляного раствора. При локальной токсичности (химический цистит) дозу необходимо вводить в 50–100 мл соляного раствора. Инстилляции можно повторять с недельными или месячными интервалами. Для предотвращения нежелательного разведения препарата мочой пациенту следует в течение 12 часов перед инстилляцией не употреблять жидкость; благодаря этому можно уменьшить выделение мочи до 50 мл в час. Во время действия лекарственного средства in situ необходимо переворачивать пациента на 90°. В целом, рекомендуемое время действия составляет 1 час. После этого пациенту следует опорожнить мочевой пузырь. Внутрипузырное введение не назначается при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенок мочевого пузыря. Особые группы пациентов Пациентам, которые перед этим прошли интенсивный курс лечения, детям, пациентам пожилого возраста, пациентам с избыточной массой тела или с опухолевой инфильтрацией костного мозга необходимо применять сниженные начальные дозы или придерживаться более длительного интервала между циклами лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется применять доксорубицин (см. раздел «Противопоказания»). Способ применения: предназначен для внутривенного и внутрипузырного применения.

Может потребоваться снижение дозировки. У детей выше риск возникновения проявлений отдалённой кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. У детей максимальная суммарная общая доза составляет 400 мг/м 2.

Очень высокие разовые дозы лекарственного средства вызывают острое поражение сердечной мышцы, в том числе стенокардию, коронарную недостаточность и инфаркт миокарда в течение 24 часов, тяжелое угнетение деятельности костного мозга (в частности лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10–14 дней и желудочно-кишечную токсичность (прежде всего мукозит). При возникновении слабости сердечной мышцы необходимо прекратить лечение доксорубицином. При тяжелом угнетении деятельности костного мозга может потребоваться применение общих мер противодействия, таких как переливание крови, антибиотикотерапия и перевод пациента в асептическое помещение. Доксорубицин не подлежит диализу. Специфический антидот для доксорубицина неизвестен. Хроническая передозировка суммарной дозой свыше 550 мг/м 2 повышает риск возникновения кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую необходимо лечить традиционными методами. Отсроченная сердечная недостаточность может возникнуть в течение 6 месяцев после передозировки.

Классификация побочных эффектов, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам поражённых органов (MedDRA) и частоте. При оценке побочных действий использовались следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до ≤l/100), редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1 000), очень редко (≤1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто: инфекция; часто: сепсис/септицемия; нечасто: септический шок.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неспецифические образования (включая кисты и полипы): нечасто: острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тканевая гипоксия или смерть, фебрильная нейтропения; нечасто: вторичные лейкозы.

Со стороны иммунной системы: редко: ангионевротический отёк век и языка с респираторными нарушениями; очень редко: анафилаксия; частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто: анорексия; нечасто: обезвоживание; очень редко: гиперурикемия; частота неизвестна: синдром лизиса опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: часто: конъюнктивит; частота неизвестна: кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: часто: кардиотоксичность, которая может проявляться в форме кардиомиопатии, синусовой тахикардии, тахиаритмии, брадикардии, застойной сердечной недостаточности; очень редко: атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудов: очень часто: тромбофлебит; часто: флебит, геморрагия; нечасто: тромбоэмболия; очень редко: шок; частота неизвестна: приливы крови.

Со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения: редко: респираторные нарушения, отёк слизистой оболочки носа, учащённое дыхание и одышка, лучевой пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота/рвота, мукозит, стоматит, диарея; часто: эзофагит, боль в животе или ощущение жжения; нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, эрозивный гастрит, некротический колит, иногда с тяжёлыми последствиями в форме инфекций при сочетании доксорубицина с цитарабином; очень редко: эрозии, изменение цвета слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: локальная токсичность, онихолизис, экзантема, эритема, фотосенсибилизация, эритродизестезия ладоней и подошв, алопеция; часто: зуд, гиперчувствительность кожи к облучению, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница; очень редко: акральная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей: очень редко: общая мышечная слабость; частота неизвестна: боль в суставах.

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто: после интравезикального введения: цистит с дизурией, полакиурией, гематурией, полиурией, никturией, странгурией; некроз и спазмы мочевого пузыря; частота неизвестна: красный оттенок мочи через 1–2 дня после приёма, острое нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: очень редко: аменорея, олигоспермия, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: повышенная температура, астения, озноб; часто: реакции в месте введения; очень редко: общее плохое самочувствие/слабость; неизвестно: флебосклероз (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования: очень часто: бессимптомное уменьшение продолжительности периода изгнания крови из левого желудочка, изменения на ЭКГ, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела.

а У пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, получавших адъювантную терапию доксорубицином (исследование B-15 Национальной программы США по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки).

Описанные выше побочные эффекты терапии доксорубицином обычно обратимы.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности закрытого флакона - 18 месяцев. Предлагаемый срок годности (после первого вскрытия упаковки/контейнера). Подготовленные растворы для инфузий: Химическая и физическая стабильность после вскрытия флакона была продемонстрирована в течение периода: до 28 дней - при температуре от 2° до 8 °C в 0,9 % растворе натрия хлорида; до 7 дней - при температуре 25 °C в 5 % инъекции (растворе) глюкозы при условии приготовления в стеклянных контейнерах, в защищённом от света месте. С микробиологической точки зрения, продукт следует использовать немедленно. Если он сразу не используется, ответственность за время хранения и условия использования возлагается на пользователя, обычно этот период не может длиться дольше, чем 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, за исключением разведения в контролируемых и валидированных асептических условиях. Предлагаемый срок годности (после восстановления/растворения или разведения). Открытые флаконы: продукт следует применить немедленно после вскрытия флакона.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Доксорубицин не следует смешивать с другими веществами. Избегайте контакта со щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина. В связи с химической несовместимостью не следует смешивать доксорубицин с гепарином. Доксорубицин не следует смешивать с фторурацилом (например, в одном флаконе для инфузии или в Y-образной части системы инфузии), поскольку эти лекарственные средства несовместимы, ибо при их сочетании может образовываться осадок. Если необходима одновременная терапия доксорубицином и фторурацилом, то рекомендуется промывать систему внутривенной инфузии между приёмом обоих лекарственных средств.

По 5 мл или 10 мл, или 25 мл, или 50 мл, или 100 мл концентрата для раствора для инфузий в стеклянном флаконе (тип I). Флакон укупорен пробкой из хлорбутилового каучука и обжат алюминиевым колпачком. По 1 флакону в коробке из картона.

По рецепту

Аккорд Хелскеа Лимитед/Accord Healthcare Limited. Или Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom / Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Харроу, HA1 4HF, Великобритания.

Или ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.