Діфорс 80 5 мг/80 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДИФОРС 80 ДИФОРС 160 ДИФОРС XL (DIFORS 80) (DIFORS 160) (DIFORS XL)

действующие вещества: амлодипина безилат и валсартан ; 1 таблетка содержит амлодипина безилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина безилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина безилата 13,88 мг в пересчете на амлодипин 10 мг и 160 мг валсартана ; вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, дигидрат ; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза ; гидроксипропилцеллюлоза ; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат ; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Код АТХ С09D B01.

Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности. Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и недигидропиридиновых местах связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы. После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного кровотока плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии. Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, леченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям. Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковую проводимость у здоровых животных или людей. Известно, что в клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено. Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически. Применение пациентам с артериальной гипертензией. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности – проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора АПФ) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности было значимо большим в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения. Однако не было отмечено значимых различий по показателю летальности от всех причин между группами применения амлодипина и хлорталидона. Валсартан. Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает эффект AT1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно AT1-рецепторов и имеет намного большее (примерно в 20000 раз) сродство с AT1-рецепторами, чем с AT2-рецепторами. Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Ввиду отсутствия влияния на АПФ и потенцирования активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей (Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, которые ранее лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса. У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2 – 4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям. Установлено, что прием валсартана значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что прием валсартана снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда. Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Известно, что проводилось исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальность по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек). Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипин/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению артериального давления. У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики. Амлодипин. Всасывание. После приёма внутрь терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина. Распределение. Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, страдающих эссенциальной гипертензией, примерно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы. Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (примерно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой. Валсартан. Всасывание. После приёма препарата внутрь пик концентрации (Cmax) валсартана в плазме достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), примерно на 40 %, а пик концентрации в плазме (Cmax) – на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавшей препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Равновесный объём распределения валсартана после внутривенного введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94-97 %), главным образом с сывороточным альбумином. Биотрансформация. Валсартан в значительной мере не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен. Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т 1/2 a < 1 часа и Т 1/2 b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизменённом виде с калом (примерно 83 % от дозы) и мочой (около 13 % от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его почечный клиренс – примерно 0,62 л/ч (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов. Валсартан/амлодипин. После перорального применения препарата Дифорс пик концентрации (Cmax) в плазме крови валсартана и амлодипина достигается через 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания препарата Дифорс эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно. Особые популяции.

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Время достижения С max амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и продлению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы. Почечная недостаточность. Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось в отношении соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось. Нарушения функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (подобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны соблюдать осторожность при применении препарата. Клинические характеристики.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не контролируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

· Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из компонентов препарата. · Тяжёлые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз. · Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м 2). · Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). · Тяжёлая гипотензия. · Шок (включая кардиогенный шок). · Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжёлой степени). · Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Медикаментозные взаимодействия. Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Дифорс с другими лекарственными средствами не проводились. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными. Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации. Взаимодействия, связанные с амлодипином. Сопутствующее применение не рекомендуется. Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта препарата. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными. Ингибиторы CYP3A4. Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут быть необходимы клинический мониторинг и коррекция доз. Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)). При сопутствующем применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозирование во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum). Симвастатин. Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин. Дантролен (инфузии). Известно, что у животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными. Прочие. В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина. Взаимодействия, связанные с валсартаном. Сопутствующее применение не рекомендуется. Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть дополнительно повышен при совместном применении препарата Дифорс с диуретиками. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме. Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сутки) и неселективные НПВП. При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента. Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфflux-переносчика (ритонавир). Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печёночного переносчика накопления OATP 1 B 1 и печёночного эфflux-переносчика MRP 2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфflux-переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана. Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном. Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Прочие. При монотерапии валсартаном не установлено клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены. Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объёма циркулирующей крови. У пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объёмом циркулирующей крови, получающих высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендовано коррекцию этого состояния перед применением препарата Дифорс или тщательный медицинский надзор в начале терапии. При возникновении артериальной гипотензии при применении препарата Дифорс пациента следует уложить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение. Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и другие), а также необходим частый контроль уровня калия в плазме крови. Стеноз почечной артерии. Препарат Дифорс следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться. Трансплантация почки. Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс пациентам с недавно перенесённой трансплантацией почки. Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме – время) выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м 2) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Ангионевротический отёк. Отёк Квинке, в том числе отёк гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отёк лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отёк Квинке при приёме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отёка Квинке, повторное применение не рекомендуется. Ангионевротический отёк кишечника. Сообщалось об ангионевротическом отёке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезли после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отёк, приём валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг состояния пациента до полного исчезновения симптомов. Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием. Сердечная недостаточность/после перенесённого инфаркта миокарда. Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острую почечную недостаточность и/или летальный исход. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесённого инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. Известно, что в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отёка лёгких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев. Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада абсолютно необходима, её следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с проведением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Применение препарата Дифорс не изучали у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Беременность. Диформс противопоказано применять беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если беременность установлена в процессе терапии, прием препарата Диформс следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности при применении беременным. Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не были убедительными; однако некоторое повышение риска исключить нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса. Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если с II триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и состояния костей черепа плода. Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением относительно развития артериальной гипотензии. Период грудного вскармливания. Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Поскольку информация о применении препарата Диформс в период грудного вскармливания отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденных или недоношенных детей. Фертильность. Клинических исследований влияния на фертильность не проводили. Валсартан. Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² 2 (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом массой 60 кг). Амлодипин. У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

У пациентов, применяющих Дифорс, после приёма препарата может возникать головокружение или чувство слабости, поэтому им следует учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами. Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина ощущают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Пациенты, у которых артериальное давление не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Дифорс принимать независимо от приёма пищи, запивая его небольшим количеством воды. Пациентов, которые принимают валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, содержащий те же самые дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами. Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Дифорс 80 или 1 таблетка препарата Дифорс 160, или 1 таблетка препарата Дифорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана). Дозирование в отдельных группах пациентов. Нарушение функции почек. Нет доступных клинических данных о применении пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек. Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы препарата Дифорс. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мг/мин/1,73 м 2). Сахарный диабет. Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом. Нарушение функции печени. Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует применять Дифорс пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендуемых доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии. Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения препарата Дифорс детям (в возрасте до 18 лет) не изучены. Данные отсутствуют.

Симптомы. До сих пор нет опыта изучения передозировки препарата Дифорс. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода. Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как следствии передозировки амлодипина, начало которого может быть отсроченным (через 24-48 часов после приёма) и потребовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку организма жидкостью) для поддержки перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препарата Дифорс, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, приподнятие нижних конечностей, внимание к объёму циркулирующей жидкости и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применять сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконата. Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Известно, что безопасность применения комбинации амлодипин / валсартан была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще всего или были значительными или тяжелыми: назофарингит, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы. Приведенные ниже побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по следующим критериям: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 – ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 – ≤ 1/100); редко (> 1/10000 – ≤ 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Класс системы органов MedDRA Побочная реакция Частота Дифорс Амлодипин Валсартан Инфекции и инвазии Назофарингит Часто -- -- Грипп Часто -- -- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Снижение уровня гемоглобина и гематокрита -- -- Неизвестно Лейкопения -- Очень редко -- Нейтропения -- -- Неизвестно Тромбоцитопения, иногда с пурпурой -- Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Редко Очень редко Неизвестно Нарушения питания и метаболизма Анорексия Нечасто -- -- Гиперкальциемия Нечасто -- -- Гипергликемия -- Очень редко -- Гиперлипидемия Нечасто -- -- Гиперурикемия Нечасто -- -- Гипокалиемия Часто -- -- Гипонатриемия Нечасто -- -- Нарушения психики Депрессия -- Нечасто -- Тревога Редко -- -- Бессонница / расстройства сна -- Нечасто -- Перепады настроения -- Нечасто -- Спутанность сознания -- Редко -- Нарушения со стороны нервной системы Нарушения координации Нечасто -- -- Головокружение Нечасто Часто -- Постуральное головокружение Нечасто -- -- Дисгевзия -- Нечасто -- Экстрапирамидный синдром -- Неизвестно -- Головная боль Часто Часто -- Гипертензия -- Очень редко -- Парестезия Нечасто Нечасто -- Периферическая невропатия, невропатия -- Очень редко -- Сонливость Нечасто Часто -- Обморок -- Нечасто -- Тремор -- Нечасто -- Гипестезия -- Нечасто -- Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения Редко Нечасто -- Ослабление зрения Нечасто Нечасто -- Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Шум в ушах Редко Нечасто -- Головокружение Нечасто -- Нечасто Нарушения со стороны сердца Ощущение сердцебиения Нечасто Часто -- Обморок Редко -- -- Тахикардия Нечасто -- -- Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) -- Очень редко -- Инфаркт миокарда -- Очень редко -- Нарушения со стороны сосудов Гиперемия -- Часто -- Гипотония Редко Нечасто -- Ортостатическая гипотензия Нечасто -- -- Васкулит -- Очень редко Неизвестно Нарушения со стороны дыхательной системы Кашель Нечасто Очень редко Очень редко Одышка -- Нечасто -- Фарингеальная боль Нечасто -- -- Ринит -- Нечасто -- Желудочно-кишечные нарушения Абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота Нечасто Часто Нечасто Изменение ритма дефекации -- Нечасто -- Запор Нечасто -- -- Диарея Нечасто Нечасто -- Сухость во рту Нечасто Нечасто -- Диспепсия -- Нечасто -- Гастрит -- Очень редко -- Гиперплазия десен -- Очень редко -- Тошнота Нечасто Часто -- Панкреатит -- Очень редко -- Рвота -- Нечасто -- Ангионевротический отек кишечника -- -- Очень редко Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови -- Очень редко * Неизвестно Гепатит -- Очень редко -- Внутрипеченочный холестаз, желтуха -- Очень редко -- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция -- Нечасто -- Ангионевротический отек -- Очень редко Неизвестно Буллезный дерматит -- -- Неизвестно Эритема Нечасто -- -- Мультиформная эритема -- Очень редко -- Экзантема Редко Нечасто -- Гипергидроз Редко Нечасто -- Светочувствительность -- Нечасто -- Зуд Редко Нечасто Неизвестно Пурпура -- Нечасто -- Сыпь Нечасто Нечасто Неизвестно Обесцвечивание кожи -- Нечасто -- Крапивница и другие формы сыпи -- Очень редко -- Эксфолиативный дерматит -- Очень редко -- Синдром Стивенса – Джонсона -- Очень редко -- Отек Квинке -- Очень редко -- Токсический эпидермальный некролиз -- Неизвестно -- Нарушения со стороны опорно-двигательной системы Артралгия Нечасто Нечасто -- Боль в спине Нечасто Нечасто -- Припухлость сустава Нечасто -- -- Мышечные спазмы Редко Нечасто -- Боль в мышцах -- Нечасто Неизвестно Припухлость голеностопного сустава -- Часто -- Чувство тяжести Редко -- -- Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Повышение уровня креатинина в крови -- -- Неизвестно Расстройство мочеиспускания -- Нечасто -- Никтурия -- Нечасто -- Полакиурия Редко Нечасто -- Полиурия Редко -- -- Почечная недостаточность и нарушение функции почек -- -- Неизвестно Нарушения со стороны репродуктивной системы Импотенция -- Нечасто -- Эректильная дисфункция Редко -- -- Гинекомастия -- Нечасто -- Общие нарушения Астения Часто Нечасто -- Дискомфорт, недомогание -- Нечасто -- Повышенная утомляемость Часто Часто Нечасто Отек лица Часто -- -- Гиперемия, приливы Часто -- -- Боль в груди, не связанная с сердцем -- Нечасто -- Отеки Часто Часто -- Периферические отеки Часто -- -- Боль -- Нечасто -- Отек мягких тканей Часто -- -- Исследования Увеличение уровня калия в крови -- -- Неизвестно Увеличение массы тела -- Нечасто -- Уменьшение массы тела -- Нечасто -- * В основном связано с холестазом. Дополнительная информация о компонентах препарата. Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Дифорс, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период. Дополнительная информация о комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин / валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, составляла 5,1 % для комбинации амлодипина / валсартана. Амлодипин. Часто: сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость лодыжки. Нечасто: бессонница, перепады настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные спазмы, боль, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела. Редко: спутанность сознания. Очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровней ферментов печени, обычно связанное с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома. Валсартан. Нижеуказанные дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом. Частота неизвестна: снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значений печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушения почечных функций, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °C.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту

ООО «Фарма Старт».

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8. В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333