Діфенда 3 мг/0,02 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИФЕНДА (DIFENDA)

Действующие вещества: дроспиренон; этинилэстрадиол; 1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг и дроспиренона 3 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; повидон; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай II Розовый, содержащий: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172); 1 таблетка плацебо белого цвета содержит: вспомогательные вещества: лактоза безводная, повидон, магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай II белый, содержащий: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, и таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета (плацебо).

Гормоны половых желёз и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол. Код АТХ G03А A12.

Индекс Перля контрацептивных неудач: 0,41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 0,85). Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток): 0,80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 1,30). Контрацептивное действие препарата Дифенда基于 взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции. В ходе трёхциклового клинического исследования по подавлению овуляции сравнение комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме показало, что 24-дневный режим ассоциировался с большей супрессией развития фолликулов. После намеренных ошибок в дозировании в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию, по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, существовавшим до начала терапии, в цикле после терапии у 91,8 % женщин с 24-дневным режимом. Препарат Дифенда — это комбинированный оральный контрацептив с этинилэстрадиолом и прогестагеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с natural прогестероном. Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Дифенда приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту. Были проведены два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата Дифенда женщинам с acne vulgaris средней степени тяжести. Через 6 месяцев терапии, по сравнению с плацебо, препарат продемонстрировал статистически значимый эффект снижения на 15,6 % (49,3 % по сравнению с 33,7 %) количества воспалительных элементов, 18,5 % (40,6 % по сравнению с 22,1 %) количества невоспалительных элементов и 16,5 % (44,6 % по сравнению с 28,1 %) общего количества высыпаний. Также больший процент субъектов, 11,8 % (18,6 % по сравнению с 6,8 %), имели «чистую» и «почти чистую» кожу, оцениваемую по шкале ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).

Дроспиренон. Всасывание. Пероурально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 38 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет 76 − 85 %. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона. Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31-го часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с половыми стероидами (ГПСС) и кортикоидсвязывающим глобулином (ГСК). Только 3-5 % его общего количества в сыворотке крови находятся в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГПСС не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний объём распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг. Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Основными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются путём гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Выведение из организма. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет примерно 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выводится в неизменённом виде только в очень незначительном количестве. Метаболиты выводятся с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 часов. Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови, составляющая примерно 70 нг/мл, достигается после 8 дней применения. Уровни дроспиренона в крови кумулировали в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования. Отдельные группы пациенток. Женщины с нарушениями функции почек. Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) была сопоставима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37 % выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что приём дроспиренона не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. Женщины с нарушениями функции печени. В исследовании однократной дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50 % у лиц с умеренной печёночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц с умеренной печёночной недостаточностью не вызывало каких-либо явных различий в концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Таким образом, дроспиренон хорошо переносится лицами с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (класс В по классификации Чайлда − Пью). Этнические группы. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев. Этинилэстрадиол. Всасывание. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке, равная 33 пкг/мл, достигается в течение 1−2 часов после однократного перорального применения. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет примерно 60 %. Одновременный приём пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно на 25 % у исследуемых. Распределение. Уровни этинилэстрадиола в сыворотке снижаются двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, примерно равным 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки (примерно на 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГПСС и КСГ в сыворотке крови. Кажущийся объём распределения составляет примерно 5 л/кг. Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путём гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Выведение из организма. Этинилэстрадиол почти не выводится в неизменённом виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет почти 1 суток. Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается в 2,0−2,3 раза. Доклинические данные по безопасности. У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены таковыми, ассоциированными с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического воздействия. При экспозиции, превышающей таковую у пользовательниц препарата Дифенда, у некоторых видов животных наблюдали воздействие на половую дифференциацию. Исследования по оценке экологического риска показали, что этинилэстрадиол и дроспиренон потенциально могут представлять угрозу для водной среды (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Клинические характеристики.

Пероральная контрацепция.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеуказанных состояний. В случае если какое-либо из этих состояний возникает впервые во время применения КГК, приём препарата следует немедленно прекратить. · Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ): o ВТЭ в настоящее время, в том числе вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)); o известная наследственная или приобретённая предрасположенность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S; o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»); o высокий риск ВТЭ вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»). · Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ): o наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия); o нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА)); o известная наследственная или приобретённая предрасположенность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт); o мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе; o высокий риск АТЭ вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или вследствие наличия одного серьёзного фактора риска, такого как: - сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; - тяжёлая артериальная гипертензия; - тяжёлая дислипопротеинемия. · Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы. · Наличие в настоящее время или в анамнезе рака молочной железы, который может быть гормончувствительным (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Злокачественные новообразования»). · Почечная недостаточность тяжёлой степени или острая почечная недостаточность. · Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных). · Известные или предполагаемые злокачественные опухоли (например, половых органов), зависимые от половых гормонов. · Вагинальное кровотечение неясной этиологии. · Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата. · Дифенда противопоказана для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые меры безопасности. Данное лекарственное средство может представлять опасность для окружающей среды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий. • Влияние других лекарственных средств на препарат Дифенда. Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или потерю эффективности контрацептива. Терапия Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель. Краткосрочное лечение Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированному оральному контрацептиву (КОК). Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период приёма последних таблеток КОК из упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без приёма таблеток. Долгосрочное лечение Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой подходящий негормональный метод контрацепции. Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным. Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК через индукцию ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и efavirenz); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum). Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КОК При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях. Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеаз или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы. Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов) Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся невыясненной. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов. В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сутки)/этинилэстрадиол (0,002 мг/сутки) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применявшихся одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC(0-24h) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно. Этораксиб в дозах от 60 до 120 мг/сутки продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола. • Влияние препарата Дифенда на другие лекарственные средства КОК могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и в тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин). На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, которые применяли омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцирующими цитохром Р450, маловероятно. Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций. Фармакодинамические взаимодействия Во время клинических исследований с пациентами, получавшими лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило со значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в том числе комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому пациенты должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, только контрацепция прогестагеном или негормональные методы) перед началом такого комбинированного режима лечения. Применение препарата Дифенда можно возобновить через 2 недель после завершения комбинированного режима лечения. У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Дифенда и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови нужно исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»). Другие формы взаимодействия Лабораторные анализы Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Решение о назначении препарата Дифенда следует принимать с учётом индивидуальных факторов риска женщины, существующих на данный момент, в том числе факторов риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приёмом препарата Дифенда, по сравнению с другими КГК (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Предупреждения При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дифенда. В случае обострения или при первых проявлениях любых из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приёма препарата Дифенда. В случае подозреваемой или подтверждённой ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию ввиду тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины). Циркуляторные расстройства Риск развития ВТЭ Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у женщин, которые их применяют, по сравнению с теми, которые их не применяют. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дифенда, может приводить к повышению риска в два раза. Решение о применении препаратов, кроме тех, что имеют наименьший риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознаёт риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Дифенда, степень влияния имеющихся у неё факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является наивысшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недель или дольше. У двух из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у неё факторов риска (см. ниже). Установлено 1, что из 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие дроспиренон, у 9−12 женщин разовьётся ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 6 2 у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел. В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде. ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1−2 % случаев. Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год 1 Эти показатели получены на основании всех данных эпидемиологических исследований с учётом относительных рисков, связанных с приёмом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел. 2 В среднем 5-7 случаев на 10 000 женско-лет на основании расчёта относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3-3,6 случая). Факторы риска развития ВТЭ Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 2). Применение препарата Дифенда противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 2 Факторы риска развития ВТЭ Фактор риска Примечание Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м 2) Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии других факторов риска. Длительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, операция на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, в том числе перелёты > 4 часов, также могут быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с другими факторами риска. В таких ситуациях рекомендуется прекратить применение препарата (в случае планового оперативного вмешательства не менее чем за 4 недель) и не возобновлять применение ранее чем через 2 недель после полного восстановления двигательной активности. С целью избежания нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение препарата Дифенда не было прекращено заблаговременно. Семейный анамнез (ВТЭ у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например в возрасте до 50 лет). При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом. Другие состояния, связанные с ВТЭ Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия. Возраст Особенно в возрасте старше 35 лет Нет единого мнения о возможном влиянии варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза. Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о периоде беременности или грудного вскармливания см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) Женщинам следует посоветовать при появлении нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК. Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге. Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в грудной клетке; предобморочное состояние или головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространённые или менее тяжёлые явления (например, как инфекции дыхательных путей). Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк, острый живот и незначительное посинение конечности. При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно. Риск развития АТЭ По данным эпидемиологических исследований применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (ТИА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход. Факторы риска развития АТЭ При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 3). Применение препарата Дифенда противопоказано, если женщины имеют один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть большим, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 3 Факторы риска развития АТЭ Фактор риска Примечание Увеличение возраста Особенно в возрасте старше 35 лет Курение Женщинам, применяющим КГК, рекомендуется воздерживаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, настоятельно рекомендуется использовать другой метод контрацепции. Артериальная гипертензия Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м 2) Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска. Семейный анамнез (АТЭ у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например в возрасте до 50 лет) При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом. Мигрень Рост частоты возникновения или тяжести течения мигрени во время применения КГК (возможны продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может стать причиной немедленного прекращения приёма КГК. Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка. Симптомы АТЭ Женщинам следует посоветовать при появлении нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК. Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; внезапная, сильная или продолжительная головная боль без определённой причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них. Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТИА. Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение. Злокачественные новообразования Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например сексуальное поведение, и другие факторы, например инфекцию вирусом папилломы человека. Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КОК, является незначительным по отношению к уровню общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КОК. В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже – злокачественные опухоли печени, что в отдельных случаях приводило к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК. Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остаётся подтвердить, могут ли эти данные относиться и к низкодозированным КОК. Рак молочной железы (предупреждения, опубликованные Центром оценки и исследования лекарственных средств (CDER) FDA) Дроспиренон/этинилэстрадиол противопоказан женщинам, у которых имеется в настоящее время или в анамнезе рак молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонозависимым (см. раздел «Противопоказания»). Эпидемиологические исследования не выявили последовательной связи между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между текущим или прошлым применением КОК и риском рака молочной железы. Однако некоторые исследования сообщают о небольшом повышении риска рака молочной железы среди тех, кто в настоящее время принимает или недавно принимал КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), по сравнению с теми, кто никогда не принимал КОК (см. раздел «Побочные реакции»). Другие состояния Прогестиновый компонент препарата Дифенда является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев применения не ожидается повышения уровня калия. В процессе клинических исследований у некоторых пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови несколько, но не существенно, повышался во время применения дроспиренона. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия в течение первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендовано перед началом применения препарата поддерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом по этому нарушению составляют группу риска развития панкреатита при применении КОК. Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в единичных случаях. Немедленное прекращение приёма КОК необходимо лишь в этих единичных случаях. При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. При необходимости применения КОК их можно возобновить после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии. Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их взаимосвязь с применением эстрогенов/прогестинов окончательно не выяснена: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом. Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КОК, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КОК не будет исключена. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, которые ранее возникали во время беременности или при предыдущем приёме половых гормонов, применение КОК следует прекратить. Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, принимающим низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин, страдающих сахарным диабетом, следует тщательно обследовать в течение применения КОК, особенно в начале лечения. Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК. Угнетённое настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма. Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК. 1 таблетка розового цвета препарата содержит 44 мг лактозы, 1 таблетка белого цвета содержит 22 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы. Консультации/медицинское обследование Перед началом или возобновлением приёма препарата Дифенда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе на риск, связанный с применением препарата Дифенда, по сравнению с таковым при применении других КГК, о симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз. Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины. Пациенток необходимо предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и любым другим заболеванием, передающимся половым путём. Снижение эффективности Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения цикла При приёме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Если после трёх менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьёзными. Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование, с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно отнести кюретаж. У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме препарата. При приёме КОК в соответствии с указаниями раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако, если приём КОК происходил нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности. В случае наступления беременности во время применения препарата Дифенда его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, так же как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности. Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов во время беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты вследствие гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК в период беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека. Имеющиеся данные о приёме препарата в период беременности слишком ограничены, чтобы делать выводы о негативном влиянии препарата Дифенда на течение беременности, здоровье плода и новорождённого. До настоящего времени никаких соответствующих эпидемиологических данных нет. При возобновлении применения препарата Дифенда следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Период грудного вскармливания. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Учитывая это, КОК не рекомендуется принимать в период грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко во время применения КОК и могут повлиять на ребёнка. Фертильность. Препарат Дифенда показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе «Фармакологические свойства».

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. Что касается женщин, принимающих КОК, сообщений о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не поступало.

Применяют внутрь. Дозирование Как применять препарат Дифенда Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, приблизительно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости. Таблетки применять непрерывно. Препарат принимать по 1 таблетке/сутки в течение 28 дней подряд. Приём таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки. Обычно кровотечение отмены начинается на 2-3-й день после начала применения таблеток плацебо (последний ряд) и может не закончиться до начала приёма таблеток из следующей упаковки. Начало применения препарата Дифенда Гормональных контрацептивов в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли Приём таблеток следует начинать на 1-й день естественного цикла (то есть на 1-й день менструального кровотечения). Переход с другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря. Желательно начать приём таблеток препарата Дифенда на следующий день после приёма последней гормонсодержащей таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приёме таблеток или после приёма таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае применения контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать приём препарата Дифенда в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов. Переход с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном. Можно начать приём препарата Дифенда в любой день после прекращения приёма «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы – в день их удаления, в случае инъекции – вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата. После аборта в первом триместре беременности. Можно начинать приём препарата Дифенда сразу же. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции. После родов или аборта во втором триместре. Рекомендуется начинать приём препарата Дифенда с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приёма таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации. В случае кормления грудью см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». Что делать в случае пропуска приёма таблетки Пропуском в приёме таблеток плацебо из последнего (4-го) ряда можно пренебречь. Однако их следует извлечь из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного продления фазы применения плацебо. Нижеуказанные указания касаются только пропущенных активных таблеток, содержащих действующие вещества. Если опоздание в приёме таблетки не превышает 24 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку нужно принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время. Если опоздание с приёмом забытой таблетки превышает 24 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами: 1. рекомендуется перерыв в приёме гормонсодержащих таблеток, который длится 4 дни, перерыв в приёме таблеток никогда не может превышать 7 дней; 2. адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приёмом таблеток в течение 7 дней. Соответственно этому в повседневной жизни следует руководствоваться нижеуказанными рекомендациями: · День 1-7 Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе период применения таблеток плацебо, тем больше риск беременности. · День 8-14 Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Если это не так или пропущено более 1 таблеток, рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней. · День 15-24 Риск снижения надёжности возрастает при приближении периода применения таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приёма таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеприведённых вариантов, то не возникнет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приёма таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеприведённых вариантов и использовать дополнительные предохранительные методы в течение следующих 7 дней. 1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время до окончания применения активных таблеток. 4 таблетками плацебо из последнего ряда необходимо пренебречь. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после применения последней активной таблетки. Маловероятно, что кровотечение отмены начнётся до окончания приёма всех активных таблеток из второй упаковки, хотя во время приёма таблеток могут наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение. 2. Можно также прекратить приём активных таблеток из текущей упаковки. Затем следует принимать таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток; приём таблеток следует начать из следующей упаковки. Если после пропуска в приёме таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого нормального перерыва в приёме препарата, то вероятна беременность. Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта В случае тяжёлых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3-4 часов после приёма активной таблетки, то как можно скорее необходимо принять новую (замещающую) таблетку. Следующую таблетку, если возможно, следует принять в течение 24 часов в рамках режима обычного приёма таблетки. Если прошло более 24 часов, приемлемой является рекомендация, приведённая выше в разделе «Способ применения и дозы» подпункт «Что делать в случае пропуска приёма таблетки». Если женщина не хочет менять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки. Как отсрочить наступление кровотечения отмены Чтобы затянуть период наступления кровотечения отмены, следует продолжать принимать таблетки препарата Дифенда из новой упаковки и не принимать таблетки плацебо из текущей упаковки. Если есть желание, срок приёма можно продлить вплоть до окончания активных таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Обычно приём препарата Дифенда возобновляют после приёма таблеток плацебо. Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приёме таблеток плацебо на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и появление прорывного кровотечения или кровянистых выделений во время приёма таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации кровотечения отмены). Дополнительная информация относительно особых групп пациенток Пациентки пожилого возраста. Дифенда не показан к применению после наступления менопаузы. Пациентки с печеночной недостаточностью. Дифенда противопоказан к применению женщинам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). Пациентки с почечной недостаточностью. Дифенда противопоказан к применению женщинам с тяжёлой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления устойчивых менструаций.

До настоящего времени отсутствуют какие-либо данные клинических исследований в отношении передозировки таблеток препарата Дифенда. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Относительно серьёзных побочных реакций у пациенток, применяющих КОК, см. также раздел «Особенности применения». Нижеперечисленные побочные реакции наблюдались при применении препарата Дифенда (см. таблицу 4). В таблице 4 приведены побочные реакции согласно классам и системам органов MedDRA. Частота приведена на основе клинических данных. Наиболее подходящие термины MedDRA использованы для описания определённых реакций, их синонимов и связанных состояний. Таблица 4 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в процессе клинических исследований препарата Дифенда как орального контрацептива и для лечения нетяжёлой формы акне согласно терминам, классам и системам органов MedDRA. Классы и системы органов (MedDRA, версия 9.1) Часто (≥1/100 и <1/10) Нечасто (≥1/1000 и <1/100) Редко (≥1/10000 и <1/1000) Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным) Инфекции и инвазии Кандидоз Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Анемия, тромбоцитемия Со стороны иммунной системы Аллергические реакции Гиперчувствительность Обострение симптомов наследственного и приобретённого ангионевротического отёка Со стороны эндокринной системы Эндокринные расстройства Со стороны обмена веществ и питания Повышение аппетита, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия Психические расстройства Эмоциональная лабильность Депрессия, нервозность, сонливость Аноргазмия, бессонница Со стороны нервной системы Головная боль Головокружение, парестезия Вертиго, тремор Со стороны органов зрения Конъюнктивит, сухость глаз, нарушение зрения Со стороны сердца Тахикардия Со стороны сосудов Мигрень, варикозное расширение вен, артериальная гипертензия Флебит, сосудистые расстройства, носовое кровотечение, обморок, ВТЭ, АТЭ Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Абдоминальная боль, рвота, диспепсия, метеоризм, гастрит, диарея Увеличение живота, желудочно-кишечные расстройства, ощущение наполнения желудочно-кишечного тракта, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту Со стороны гепатобилиарной системы Боль в желчном пузыре, холецистит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне, зуд, высыпания Хлазма, экзема, алопеция, акнеформный дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, расстройства со стороны кожи, растяжки, контактный дерматит, фоточувствительный дерматит, нодулярная кожа Мультиформная эритема Со стороны мышечной и соединительной ткани Боль в спине, боль в конечностях, судороги мышц Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Болезненность молочных желёз, метроррагия*, аменорея Вагинальный кандидоз, тазовая боль, увеличение молочных желёз, фиброзно-кистозная мастопатия, маточные/вагинальные кровотечения*, выделения из половых органов, приливы, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гиполименорея, меноррагия, вагинальная сухость, сомнительный мазок Папаниколау, снижение либидо Диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразование в молочной железе, полип шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки Общие расстройства Астения, повышенное потоотделение, отёк (генерализованный отёк, периферический отёк, отёк лица) Недомогание Исследования Увеличение массы тела Уменьшение массы тела *нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии. Описание отдельных побочных реакций У женщин, принимающих КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, ТИА, венозного тромбоза и ТЭЛА, которые подробнее описаны в разделе «Особенности применения». Нижеперечисленные серьёзные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»: венозные тромбоэмболические расстройства; артериальные тромбоэмболические расстройства; артериальная гипертензия; опухоли печени; развитие или обострение заболеваний, связь которых с приёмом КОК окончательно не установлена: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха; хлазма; острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК до нормализации показателей функции печени; Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, применяющих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КОК, незначительно по отношению к уровню общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Взаимодействия Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Постмаркетинговые данные (предупреждения, опубликованные Центром оценки и исследования лекарственных средств (CDER) FDA) В 5 исследованиях, в которых сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто когда-либо применял (принимает сейчас или принимал в прошлом) КОК, и тех, кто никогда не применял КОК, не было выявлено связи между использованием КОК и риском возникновения рака молочной железы (с оценками эффекта от 0,90 до 1,12). В трёх исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто принимает КОК или недавно принимал КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), и тех, кто никогда КОК не применял. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и приёмом КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении, причём относительный риск колеблется от 1,03 при применении КОК менее 1 года до примерно 1,4 при применении КОК более 8–10 лет. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщения о предполагаемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это даёт возможность контролировать соотношение польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере (24 таблетки розового и 4 таблетки плацебо белого цвета); по 1 блистера вместе со стикером с нанесенными днями недели в картонной пачке.

По рецепту. Заявитель. Зентива, а.о. Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности. Прага-10 Долни Мехолупы, У Кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Лаборатории Леон Фарма С.А.

С/Ла Вальина с/н, Полигоно Индастриал Наватехера, Вильякилабре, 24193 Леон, Испания. В случае возникновения нежелательных явлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02002, г. Киев, Броварский проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес PV-Ukraine@zentiva.com.