Діане-35, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИАНЭ-35 (DIANE-35)

диспергированные вещества: этинилэстрадиол, ципротерона ацетат; 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,035 мг, ципротерона ацетата 2 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25000, магния стеарат, сахароза, повидон 700000, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85 %, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид желтый (Е 172), воск монтангликолевый.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: бежевые таблетки, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые.

Гормоны половых желёз и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены. Ципротерон и этинилэстрадиол. Код АТХ G03Н В01.

Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено, в частности, нарушением функции сальных желёз, которое развивается вследствие повышения периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Обе действующие вещества, входящие в состав Диане-35, оказывают положительное терапевтическое действие. Ципротерона ацетат конкурентно замещает андрогены в эффекторном органе и таким образом устраняет андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Такой антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС), в плазме крови. Учитывая это, уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови снижается. При применении препарата Диане-35 (обычно после 3–4 месяцев терапии) исчезают угревые высыпания. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, ещё раньше. Андрогензависимое выпадение волос также уменьшается. При применении препарата Диане-35 женщинам для лечения гирсутизма действие проявляется медленно. Клинически значимых результатов терапии можно ожидать через несколько месяцев после её начала. Ципротерона ацетат также является мощным прогестагеном, который оказывает контрацептивное действие при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых подавление овуляции и изменения цервикального секрета считаются наиболее важными. Кроме того, морфологические и ферментативные изменения, происходящие в эндометрии, создают крайне неблагоприятные условия для имплантации. При применении препарата в соответствии с инструкцией контрацептивная защита имеется с первого дня применения. Менингиома По результатам французского эпидемиологического когортного исследования наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением ципротерона ацетата и образованием менингиом. Это исследование основано на данных французского национального фонда медицинского страхования (CNAM) и включало популяцию из 253777 женщин, принимавших 50–100 мг ципротерона ацетата. Частота развития менингиом, по поводу которых проводилось хирургическое вмешательство или лучевая терапия, сравнивалась у женщин, получавших высокие дозы ципротерона ацетата (кумулятивная доза ≥ 3 г), и у женщин, принимавших ципротерона ацетат в низких дозах (кумулятивная доза < 3 г). Была выявлена корреляция между кумулятивной дозой и развитием менингиомы. Кумулятивная доза ципротерона ацетата Частота возникновения (в пациенто-годах) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) а Низкие дозы (< 3 г) 4,5/100 000 Референсные значения Дозы до ≥ 3 г 23,8/100 000 6,6 [4,0–11,1] 12–36 г 26/100 000 6,4 [3,6–11,5] 36–60 г 54,4/100 000 11,3 [5,8–22,2] Более 60 г 129,1/100 000 21,7 [10,8–43,5] а Скорректировано по возрасту как зависимой от времени переменной и уровню эстрогена на начале применения препарата. Кумулятивная доза, составляющая, например, 12 г, может соответствовать одному году лечения дозой 50 мг в сутки в течение 20 дней в месяц.

Ципротерона ацетат

Абсорбция. После перорального приёма ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг/мл и достигается примерно через 1,6 часа после применения. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет около 88 %. Относительная биодоступность ципротерона ацетата при приёме Диане-35 составила 109 % по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.

Распределение. Ципротерона ацетат в сыворотке крови находится почти полностью в белок-связанной форме. Лишь 3,5–4 % общей концентрации стероида остаётся в несвязанном состоянии, а остальная часть связана с альбумином. Поскольку связывание ципротерона ацетата с ГСПГ носит неспецифический характер, изменения уровня ГСПГ, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм. Ципротерона ацетат метаболизируется различными путями, в том числе в ходе гидроксилирования и конъюгации. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводное.

Выведение из организма. Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке уменьшается двухфазно с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки составляет примерно 3,6 мл/мин -1 /кг -1. Некоторая часть стероида выводится в неизменённом виде с желчью. Большая часть дозы выводится в форме метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с аналогичной скоростью (период полувыведения – 1,7 дня).

Состояние равновесия. Накопление ципротерона ацетата в организме в течение одного курса лечения вполне ожидаемо, учитывая длительный период полувыведения из сыворотки крови в терминальной фазе и его ежедневный приём. Средние показатели максимальных уровней ципротерона ацетата в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней. Учитывая длительный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5. Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приёма максимальная концентрация в сыворотке крови составляет примерно 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часа. При применении Диане-35 относительная биодоступность этинилэстрадиола по сравнению с водной микрокристаллической суспензией была почти полной.

Распределение. Для этинилэстрадиола кажущийся объём распределения был определён на уровне около 5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически связывается с сывороточным альбумином. 2 % от общего уровня присутствуют в несвязанной форме. Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других действующих веществ. Однако взаимодействие с высокими дозами витамина С отсутствует. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печёночный синтез ГСПГ и глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК). Тем не менее, степень индукции ГСПГ зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагена. Во время лечения препаратом Диане-35 отмечалось повышение сывороточного уровня ГСПГ с примерно 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и сывороточного уровня ГСК с почти 50 пг/мл до 95 пг/мл.

Метаболизм. Метаболизм этинилэстрадиола происходит во время абсорбции и первого прохождения через печень, что приводит к снижению абсолютной и вариабельной биодоступности при пероральном применении. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия – ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы с периодами полувыведения 1–2 часа и около 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для высоких доз. Вещество не выводится из организма в неизменённом виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день.

Состояние равновесия. В соответствии с периодом полувыведения этинилэстрадиола из сыворотки крови в терминальной фазе и ежедневным приёмом препарата равновесные концентрации достигаются через 3 – 4 суток и являются на 30 – 40 % выше, чем при однократном применении.

Данные доклинических исследований

Этинилэстрадиол

Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Данных доклинических исследований по безопасности, которые бы указывали на соответствующие риски для человека и дополняли информацию, уже изложенную в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата, нет.

Ципротерона ацетат

По данным доклинических исследований, результаты исследований токсичности при многократном приёме не выявили особых рисков для человека при применении препарата Диане-35. Применение ципротерона ацетата во время гормончувствительной фазы дифференциации половых органов вызывает возникновение признаков феминизации у эмбрионов мужского пола на фоне высоких доз. Наблюдения за новорождёнными особями мужского пола, которые внутриутробно подвергались действию ципротерона ацетата, не выявили никаких признаков феминизации. Однако беременность является противопоказанием к применению Диане-35. После лечения в период органогенеза (лечение было завершено до полной дифференциации наружных половых органов) с целью исследования токсического влияния на эмбриофетальное развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не было выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, которое бы превышало известное влияние на дифференциацию половых органов у особей мужского пола. В ходе тестов первой линии исследования генотоксичности не было выявлено никаких признаков мутагенного действия ципротерона ацетата. Однако в ходе последующих исследований ципротерона ацетат проявлял способность к продуцированию аддуктов с ДНК (и усилению репаративной активности ДНК) в клетках печени животных и человека. Упомянутое формирование ДНК-аддуктов наблюдали при системной экспозиции, что ожидаемо на фоне рекомендованных режимов дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротерона ацетатом in vivo зафиксировано повышение частоты фокальных, возможно, предраковых поражений печени, при которых наблюдали изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола. Клиническая значимость таких результатов до сих пор не определена. Существующие данные, полученные клинически, не указывают на увеличение частоты развития опухолей печени у человека. В ходе исследований канцерогенности ципротерона ацетата у животных не было выявлено никаких результатов, принципиально отличающихся от таковых для других стероидных гормонов. Однако следует учитывать, что половые гормоны могут провоцировать рост определённых гормонозависимых тканей и опухолей. В целом имеющиеся данные не дают оснований для противопоказаний к применению препарата Диане-35 человеку согласно инструкции, в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.

Клинические характеристики.

Лечение андрогензависимых акне средней и тяжёлой степени (сопровождающихся/не сопровождающихся себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста. Диане-35 следует применять только в случае неэффективности средств местной терапии или системной антибиотикотерапии для лечения акне. Поскольку Диане-35 является также гормональным контрацептивом, данный препарат не следует применять в комбинации с другими гормональными средствами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогенов/прогестагенов, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, указанных ниже. Если любое из этих заболеваний возникает впервые во время применения упомянутых лекарственных средств, их приём следует немедленно прекратить. · Одновременное применение другого гормонального контрацептива (см. раздел «Показания»). · Венозные тромботические/тромбоэмболические явления (например тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии) в настоящее время или в анамнезе. · Собственный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (причём семейный анамнез основан на ВТЭ родителей, братьев или сестёр в относительно молодом возрасте). · Артериальные тромботические/тромбоэмболические явления (например инфаркт миокарда) или такие расстройства, как стенокардия и транзиторная ишемическая атака, в настоящее время или в анамнезе. · Наличие в настоящее время или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения. · Наличие тяжёлых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особенности применения»), а именно: o сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; o тяжёлая артериальная гипертензия; o тяжёлая дислипопротеинемия. · Наследственная или приобретённая предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (АПС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт). · Серповидноклеточная анемия. · Тяжёлые заболевания печени (также расстройства желчевыделительной системы, такие как синдром Дубина – Джонсона и синдром Ротора), пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы. · Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных). · Вагинальное кровотечение неясной этиологии. · Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе. · Курение (см. раздел «Особенности применения»). · Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желёз), зависимые от стероидных половых гормонов. · Менингиома в настоящее время или в анамнезе. · Идиопатическая желтуха беременных или тяжёлая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей. · Планирование, известная или подозреваемая беременность. · Период кормления грудью. · Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Диане-35 не применяют для лечения мужчин.

Лекарственное средство Диане-35 противопоказано при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или с лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Диане-35

Возможно возникновение взаимодействия с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, – повышение клиренса половых гормонов и появление прорывного кровотечения и/или неэффективность контрацептивной защиты. Индукция энзимов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться около 4 недель. Женщины, получающие лечение любыми подобными лекарственными средствами, должны в этот период применять барьерный метод контрацепции дополнительно к приёму Диане-35. Барьерным методом контрацепции необходимо пользоваться в течение периода приёма сопутствующих лекарственных средств и в течение 28 дней после этого. Если время применения дополнительного барьерного метода ещё продолжается, когда уже закончились таблетки в упаковке Диане-35, следует продолжить приём таблеток из следующей упаковки лекарственного средства Диане-35 без обычного 7-дневного перерыва.

Вещества, увеличивающие клиренс лекарственного средства Диане-35 (снижение эффективности Диане-35 через ферментативную индукцию)

Это, в частности, барбитураты, рифампицин, противоэпилептические лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).

Вещества с различным влиянием на клиренс лекарственного средства Диане-35

При одновременном применении лекарственного средства Диане-35 со многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеаз и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.

Действующие вещества, снижающие клиренс эстроген-прогестагенных комбинаций (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся не выясненной. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогенов, прогестинов или обоих компонентов.

Этdoricoxib в дозах от 60 до 120 мг в сутки, как было показано, повышает плазменные концентрации этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние комбинаций эстрогена/прогестагена на другие лекарственные средства

Комбинации эстрогена/прогестагена, такие как лекарственное средство Диане-35, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, возможно либо увеличение (например, циклоспорина), либо снижение (например, ламотриджина) их уровня в плазме крови и их концентрации в тканях. Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате влияния на толерантность к глюкозе.

Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без него, было выявлено повышение трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило со значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в том числе комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также при терапии глекапревиром/пибрентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Диане-35, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Диане-35 можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные исследования

Применение лекарственных средств, таких как Диане-35, может влиять на результаты определённых лабораторных исследований. Это, в частности, биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортёров) (например глобулина, связывающего кортикостероиды), липидов/фракций липопротеидов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения, как правило, не выходят за пределы нормативных значений.

Диане-35 нельзя применять вместе с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства необходимо отменить до начала лечения лекарственным средством Диане-35 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Действующими веществами, входящими в состав лекарственного средства Диане-35, являются прогестаген ципротерона ацетат и эстроген этинилэстрадиол, которые применяют в течение 21 дня ежемесячно. По своему составу лекарственное средство подобно комбинированным оральным контрацептивам (КОК). Продолжительность применения Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость в продолжении лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска польза от применения Диане-35 должна быть взвешена против возможного риска с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсуждена с женщиной до того, как она решит применять лекарственное средство. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение о прекращении применения Диане-35. Циркуляторные нарушения У женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, риск развития ВТЭ выше, чем у тех, кто не принимает это лекарственное средство. Наибольший риск ВТЭ проявляется у женщин в течение первого года применения Диане-35 или при возобновлении лечения этим лекарственным средством или переходе на него после перерыва в приеме таблеток, составлявшего не менее 1 месяца. ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев. Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЭ у женщин, принимающих Диане-35, в 1,5–2 раза выше, чем у лиц, использующих КОК с содержанием левоnorgестрела, и может быть такой же, как при применении КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон. Среди пациенток, получающих лечение лекарственным средством Диане-35, могут быть женщины с врожденным повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например при синдроме поликистозных яичников. На основании результатов эпидемиологических исследований выявлена связь между применением КОК и повышением риска возникновения артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака). В редких случаях сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, применяющих гормональные контрацептивы. Симптомами венозных или артериальных тромботических явлений или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отек нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может отдавать в левую руку; внезапная одышка; кашель, начавшийся внезапно; любая необычная, сильная, продолжительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; головокружение; потеря сознания с парциальным эпилептическим приступом или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушения моторики; «острый» живот. Факторы, повышающие риск возникновения венозных тромбоэмболических явлений: - возраст (риск увеличивается с возрастом); - курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35); - отягощенный семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует наследственная предрасположенность или есть подозрение на нее, рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом применения любого гормонального контрацептива; - длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства (при плановой операции не менее чем за 4 недель до ее проведения) и не возобновлять его прием раньше чем через 2 недель после полного восстановления подвижности. Если применение Диане-35 не было прекращено заблаговременно, следует рассмотреть вопрос о назначении антитромботической терапии; - ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м 2). Факторы, повышающие риск возникновения артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства: - возраст (риск увеличивается с возрастом); - курение (при интенсивном курении риск возрастает с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Диане-35); - дислипопротеинемия; - ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м 2); - артериальная гипертензия; - мигрень; - заболевания клапанов сердца; - фибрилляция предсердий; - отягощенный семейный анамнез (например, случаи артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует подозрение на наследственную предрасположенность, рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом применения любого гормонального контрацептива. К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными нарушениями, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия. Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовой период (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Повышение частоты возникновения мигрени или ее обострение в течение применения Диане-35 (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин для возможной немедленной отмены лекарственного средства Диане-35. Женщин, принимающих лекарственное средство Диане-35, следует предупредить о необходимости обращения к своему врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. При подозрении или подтверждении факта тромбоза применение Диане-35 должно быть прекращено. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов), следует применять надлежащие методы контрацепции. Артериальные тромбоэмболические осложнения могут представлять угрозу для жизни или иметь летальные исходы. Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска, если их несколько, или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска. Лекарственное средство Диане-35 не назначать в случае отрицательных результатов оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Противопоказания»). Опухоли Важнейший фактор риска развития рака шейки матки – это персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение эстроген-прогестагенных комбинаций может повышать этот риск, однако это утверждение все еще носит противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например регулярность скрининга шейки матки и половое поведение, включая применение барьерных методов контрацепции. Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения эстроген-прогестагенных комбинаций. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших эстроген-прогестагенные комбинации, незначительно по отношению к уровню общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы, биологическим действием эстроген-прогестагенных комбинаций, так и сочетанием обоих факторов. Отмечается тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо применяли эстроген-прогестагенные комбинации, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял эстроген-прогестагенные комбинации. В единичных случаях у женщин, применявших гормональные вещества, такие как содержащиеся в лекарственном средстве Диане-35, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени. Злокачественные опухоли могут представлять угрозу для жизни или иметь летальные исходы. Менингиома Сообщалось о развитии менингиом (одиночных или множественных), связанном с применением ципротерона ацетата, в частности в высоких дозах – 25 мг в сутки или выше, а также с длительным применением препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если у пациентки диагностирована менингиома, то в качестве меры предосторожности терапию лекарственными средствами, содержащими ципротерона ацетат, включая Диане-35, необходимо прекратить. Другие заболевания У женщин с гипертриглицеридемией или с наличием этого заболевания в семейном анамнезе при применении эстроген-прогестагенных комбинаций может быть повышенный риск развития панкреатита. Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих эстроген-прогестагенные комбинации (такие как, например, КОК или лекарственное средство Диане-35), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если во время приема лекарственного средства Диане-35 развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует прекратить применение лекарственного средства и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применение лекарственного средства Диане-35 можно возобновить, если это будет считаться целесообразным. Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении эстроген-прогестагенных комбинаций, однако их взаимосвязь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия. Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановки применения лекарственного средства Диане-35 до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые возникшего в период беременности или предшествующего применения половых стероидов, также требует прекращения применения Диане-35. Хотя эстроген-прогестагенные комбинации могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, до настоящего времени нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациентов, больных сахарным диабетом, применяющих низкодозовые эстроген-прогестагенные комбинации (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее больные сахарным диабетом во время применения лекарственного средства Диане-35 должны находиться под тщательным наблюдением. Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с применением эстроген-прогестагенных комбинаций. Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема. Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Во время применения Диане-35 женщинам с предрасположенностью к появлению хлоазмы следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения. Снижение эффективности Контрацептивная эффективность Диане-35 может снижаться в случае пропуска приема таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нерегулярные кровотечения При применении всех лекарственных средств, содержащих комбинацию эстроген/прогестаген, возможно появление нерегулярных кровотечений (мажущие или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев приема. Возможно отсутствие менструальноподобного кровотечения у некоторых женщин во время интервала между приемом таблеток (7-дневный перерыв). Наступление беременности маловероятно, если лекарственное средство Диане-35 принимать в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы». Однако, если лекарственное средство Диане-35 не принимали в соответствии с назначением до первого отсутствия менструальноподобного кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить наличие беременности перед тем, как продолжить применение Диане-35. 1 таблетка лекарственного средства содержит 31 мг лактозы моногидрата и 19 мг сахарозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует применять лекарственное средство Диане-35.

Перед началом применения препарата беременность должна быть исключена. Препарат противопоказан в период беременности. В случае наступления беременности во время применения препарата Диане-35 его применение необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Ципротерона ацетат выделяется в грудное молоко. Около 0,2 % материнской дозы может проникать в организм грудного ребёнка, что соответствует примерно 1 мкг/кг. В период грудного вскармливания около 0,02 % суточной материнской дозы этинилэстрадиола может поступать в организм младенца с грудным молоком.

У пациентов, принимавших Диане-35, не отмечалось влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Диане-35 подавляет овуляцию и таким образом проявляет контрацептивное действие. Поэтому пациентки, получающие лечение препаратом Диане-35, не должны применять дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это приводит к передозировке гормонов и не является необходимым для обеспечения эффективной контрацептивной защиты. По этой же причине женщинам, желающим забеременеть, не следует принимать Диане-35. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Диане-35 необходимо принимать регулярно. Способ применения Для приема внутрь. Дозировка Таблетки следует принимать ежедневно в порядке, указанном на блистере, приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно происходит менструальноподобное кровотечение, которое, как правило, начинается на 2–3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблеток из новой упаковки. Контрацептивная защита наступает с первого дня приема таблеток и сохраняется в том числе в течение 7-дневного перерыва в приеме препарата. Поэтому необходимо прекратить одновременное применение гормональных контрацептивов. Медицинское обследование Перед началом применения препарата рекомендуется провести тщательное общее медицинское обследование (включая определение массы тела, измерение артериального давления, исследование сердечно-сосудистой системы, состояния нижних конечностей и кожи, проведение анализа мочи на наличие глюкозы и ацетона и исследование гепатобилиарной системы при необходимости), гинекологический осмотр (в том числе обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (материал целесообразно получать с поверхности вагинальной части шейки матки и со стенок цервикального канала)), а также собрать подробный семейный анамнез с целью выявления заболеваний, требующих лечения, и определения существующих рисков. Следует исключить наличие беременности. Во время применения препарата рекомендуется проводить обследование 1 раз в 6 месяцев. Если у близких родственников в молодом возрасте отмечались тромбоэмболические явления (например тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда), следует исключить возможность нарушения системы свертывания крови. Также необходимо обратить внимание женщины на тот факт, что применение пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем. Начало применения препарата Диане-35 Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись. Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла по 1 таблетке в сутки (то есть в первый день менструального кровотечения). Если прием начат с 2–5-го дня, необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата. Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу, согласно назначению врача; в таком случае первый день применения таблеток считается первым днем менструального цикла, а отсчет продолжается в соответствии с изложенными далее рекомендациями. · При переходе с другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря. Желательно начать прием таблеток препарата Диане-35 на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки предыдущего КОК (или после удаления кольца или пластыря), но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае использования контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать препарат Диане-35 в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов. При переходе с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном. Можно начать прием препарата Диане-35 в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы – в день их удаления, в случае инъекции – вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата. После аборта в I триместре беременности. Можно начинать прием препарата Диане-35 сразу же. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции. После родов или аборта во II триместре. Рекомендуется начинать прием препарата Диане-35 с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации. Продолжительность применения Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость продолжения лечения. Продолжительность применения препарата зависит от тяжести симптомов андрогенизации и их ответа на лечение. Как правило, явления акне и себореи исчезают раньше, чем симптомы гирсутизма. Рекомендуется принимать Диане-35 в течение не менее 3–4 циклов после исчезновения симптомов. В случае отсутствия ответа или достижения недостаточного ответа на лечение тяжелого акне или себореи в течение не менее 6 месяцев или гирсутизма в течение не менее 12 месяцев следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии препаратами Диане-35 и Андрокур®, таблетками по 50 мг, или полностью пересмотреть подход к лечению. Если симптомы андрогенизации исчезли и при этом сохраняется потребность в контрацепции, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на низкодозовый пероральный контрацептив. В случае возникновения рецидивов андрогенных симптомов лечение препаратом Диане-35 может быть возобновлено. При повторном применении терапии Диане-35 (после не менее 4-недельного интервала в приеме таблеток) следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ (см. раздел «Особенности применения»). Что делать в случае пропуска приема таблетки Если женщина, получающая лечение препаратом Диане-35, забыла принять таблетку в обычное время, это необходимо сделать в течение 12 часов. Все последующие таблетки из этой упаковки необходимо принимать в обычное время. В таком случае контрацептивное действие препарата не снижается. Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита снижается. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами, указанными ниже. 1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более 7 дней. 2. Надлежащая контрацептивная защита, то есть адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней. Соответственно этому в повседневной жизни следует руководствоваться нижеуказанными рекомендациями. § 1-я неделя Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности. § 2-я неделя Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают прием таблетки в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней. § 3-я неделя Риск снижения надежности возрастает при приближении перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеприведенных вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные предохранительные средства в течение последующих 7 дней. 1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания таблеток в предыдущей упаковке, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение. 2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать из следующей упаковки. Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого перерыва в приеме препарата, то вероятна беременность. Отсутствие менструальноподобного кровотечения При отсутствии менструальноподобного кровотечения после пропуска приема необходимо прекратить применение препарата до надежного исключения беременности. Рекомендации в случае межменструальных кровянистых выделений В случае межменструальных кровянистых выделений необходимо обязательно продолжать прием Диане-35. Как правило, кровотечение исчезает самостоятельно или может прекратиться в течение 4–5 дней, так же как и межменструальное кровотечение, которое по интенсивности аналогично менструальному (прорывное кровотечение), при вспомогательном применении 25–50 мкг этинилэстрадиола (однако не дополнительно к последней таблетке в упаковке Диане-35). Если прорывное кровотечение не прекращается или повторяется, рекомендуется провести тщательное обследование (включая применение кюретажа) для исключения органических причин кровотечения. Это также касается кровянистых выделений, возникающих нерегулярно в течение нескольких последовательных циклов или проявляющихся впервые после длительного применения Диане-35. В таких случаях кровотечения, как правило, вызваны органическими причинами, а не действием препарата. Рекомендации в случае рвоты или тяжелой диареи Рвота или тяжелая диарея могут приводить к неполной абсорбции действующих веществ препарата. В таком случае необходимо применять дополнительные негормональные средства контрацепции (кроме календарного или температурного методов). Если рвота или тяжелая диарея возникают в течение 3–4 часов после приема таблетки, следует придерживаться процедуры, приведенной выше, применяемой в случае пропуска таблеток. Если женщина не желает отступать от обычного режима приема таблеток, она должна принять заменяющую таблетку(-и) из другой блистерной упаковки. Заболевания печени В случае перенесенного вирусного гепатита (после нормализации показателей функции печени) применение лекарственных средств, таких как Диане-35, можно начинать не ранее чем через 6 месяцев. Пациенты пожилого возраста Препарат Диане-35 не показан после наступления менопаузы. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Диане-35 противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени, пока показатели функции печени не вернутся к норме (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с почечной недостаточностью Препарат Диане-35 специально не изучали у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения этой группе пациентов.

Препарат показан для применения по назначению врача только после установления стабильных менструаций.

Данные о передозировке у человека отсутствуют. Исходя из общих данных, собранных при применении КОК, симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту и вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Антидота нет, лечение симптоматическое.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства Диане-35, являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, угнетенное настроение, изменения настроения, болезненность молочных желез, ощущение их напряженности. Они наблюдаются у от ³ 1% до ˂ 10 % всех пользователей. У всех женщин, применяющих препарат Диане-35, существует повышенный риск развития тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали во время применения Диане-35, однако их связь с приемом препарата не была ни доказана, ни опровергнута. Система/орган/ класс (MedDRA) Частые (от ≥ 1/100 до < 1/10) Нечастые (от ≥ 1/100 до < 1/1000) Единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) Неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным) Нарушения со стороны органов зрения Непереносимость контактных линз Сосудистые нарушения Тромбоэмболия Повышение артериального давления Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, боль в животе Рвота, диарея Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Обострение симптомов наследственного и приобретенного ангионевротического отека Данные обследований Увеличение массы тела Уменьшение массы тела Метаболические нарушения и расстройства питания Задержка жидкости Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Мигрень Психические расстройства Угнетенное настроение, изменение настроения Влияние на либидо Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Болезненность молочных желез, ощущение их напряженности, межменструальные кровотечения Увеличение молочных желез Появление секреции из молочных желез, вагинальные выделения Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания, крапивница, хлоазма Узловатая эритема, мультиформная эритема Описание отдельных побочных реакций У женщин, принимавших эстроген-прогестагенные комбинации, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза и ТЭЛА, которые подробнее описаны в разделе «Особенности применения». Следующие серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации, и также описаны в разделе «Особенности применения»: - венозная тромбоэмболия; - артериальная тромбоэмболия; - артериальная гипертензия; - опухоли печени (доброкачественные или злокачественные); - развитие или обострение заболеваний, для которых связь с приемом эстроген-прогестагенных комбинаций окончательно не установлена: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха; - хлоазма; - острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения эстроген-прогестагенных комбинаций до нормализации показателей функции печени. Частота выявления рака молочной железы несколько повышается у лиц, применяющих эстроген-прогестагенные комбинации. Поскольку рак молочной железы у женщин младше 40 лет встречается редко, дополнительный риск возникновения рака молочной железы незначителен по отношению к общему риску. Причинно-следственная связь с применением эстроген-прогестагенных комбинаций неизвестна. Для получения более подробной информации см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Если у женщин, страдающих гирсутизмом, в последнее время значительно ухудшились симптомы заболевания, причины этого (андрогенпродуцирующая опухоль, нарушения ферментов коры надпочечников) необходимо выяснить с помощью дифференциальной диагностики. Взаимодействия Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с эстроген-прогестагенными комбинациями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на лабораторные показатели Скорость оседания эритроцитов может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описаны случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а также щелочной фосфатазы лейкоцитов. Другие показатели В единичных случаях возможны нарушения обмена фолиевой кислоты и триптофана. При регулярном приеме препарат Диане-35 оказывает контрацептивное действие, обусловленное действующими веществами препарата. Нерегулярный прием препарата Диане-35 может приводить к нерегулярному циклу. Регулярный прием препарата Диане-35 очень важен, поскольку предотвращает нерегулярные циклы, а также наступление беременности (из-за возможного влияния ципротерона ацетата на плод). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность контролировать соотношение польза/риск, связанное с применением лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

5 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Блистер с календарной шкалой с 21 таблеткой, покрытой оболочкой, в картонной коробке.

По рецепту

Байер АГ. Байер Вайсмар ГмбХ и Ко. КГ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия. Доберайнерштрассе 20, 99427 Веймар, Германия.