Децитабін-Мілі 50 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕЦИТАБИН-МИЛИ (DECITABIN - MILI)

действующее вещество: децитабин; 1 флакон содержит 50 мг децитабина; вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, ацетонитрил особой очистки, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или порошок в виде таблетки.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Децитабин. Код АТХ L01B С08.

Децитабин является аналогом деоксинуклеозида цитидина, который в малых дозах селективно ингибирует активность ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию промоторного участка гена и последующей реактивации генов — супрессоров опухолей, индукции клеточной дифференцировки или старения клеток с последующей запрограммированной гибелью. Считается, что децитабин оказывает антинеопластическое действие после фосфорилирования путем прямого встраивания в ДНК и подавления ДНК-метилтрансфераз, что вызывает гипометилирование ДНК и клеточную дифференцировку или апоптоз. Децитабин подавляет метилирование ДНК in vitro, которое достигается при концентрациях, не вызывающих значительной супрессии синтеза ДНК. Гипометилирование, индуцированное децитабином в неопластических клетках, может восстанавливать нормальную функцию генов, критичных для контроля клеточной дифференцировки и пролиферации. В быстро делящихся клетках цитотоксичность децитабина может также достигаться образованием ковалентных связей между ДНК-метилтрансферазами и децитабином, встроенным в ДНК. Непролиферативные клетки относительно нечувствительны к децитабину.

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в 3 клинических исследованиях с участием 45 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС) при применении 5-дневного режима лечения. В каждом исследовании фармакокинетические показатели оценивались на 5-й день первого цикла лечения. Распределение Фармакокинетику децитабина после внутривенного введения путём 1-часовой инфузии описывали линейной двухкомпонентной моделью, характеризующейся быстрым выведением действующего вещества из центрального компартмента и относительно медленным распределением из периферического компартмента. Фармакокинетические параметры типичного пациента (масса тела 70 кг/площадь поверхности тела 1,73 м 2) приведены в таблице 1. Таблица 1 Параметр а Прогнозное значение 95 % доверительный интервал C max (нг/мл) 107 88,5–129 AUC cum (нг × ч/мл) 580 480–695 t 1/2 (мин) 68,2 54,2–79,6 Vd ss (л) 116 84,1–153 CL (л/ч) 298 249–359 а Общая доза за цикл составляла 100 мг/м 2. Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику после внутривенной инфузии, состояние равновесных концентраций достигается в течение 0,5 часа. Моделирование показало независимость фармакокинетических параметров от времени (не изменялись от цикла к циклу), при таких режимах дозирования не наблюдалось кумуляции. Связывание децитабина с белками плазмы крови незначительно (˂ 1 %). Средний объём распределения в равновесном состоянии (Vd ss) децитабина у онкологических больных высокий, что характеризует объём распределения лекарственного средства в периферических тканях. Не было выявлено зависимости от возраста, клиренса креатинина, уровня общего билирубина в крови или стадии заболевания. Биотрансформация Внутриклеточно децитабин активируется путём последовательного фосфорилирования с участием фосфокиназы до соответствующего трифосфата, который затем встраивается ДНК-полимеразой. Данные исследования метаболизма in vitro и результаты исследований баланса масс у людей продемонстрировали, что система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Вероятнее всего, основным путём метаболизма является дезаминирование цитидиндезаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Результаты исследований баланса масс у людей показали, что уровень неизменённого децитабина в плазме крови составляет приблизительно 2,4 % от общего содержания радиоактивного материала в плазме крови. Считается, что основные циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Наличие этих метаболитов в моче вместе с высоким общим клиренсом и низким выведением активного вещества в неизменённом виде с мочой (~ 4 % от дозы) указывает на то, что децитабин значительно метаболизируется in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что децитабин в концентрациях, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме крови (C max) в 20 раз, не подавляет и не индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, не ожидается CYP-опосредованных взаимодействий с лекарственными средствами, метаболизирующимися этими путями. Также данные исследований in vitro демонстрируют, что децитабин является слабым субстратом Р-гликопротеина. Выведение Средний плазменный клиренс после внутривенного введения у онкологических больных составил ˃ 200 л/ч при умеренной межиндивидуальной вариабельности (коэффициент вариабельности (CV) составляет приблизительно 50 %). Экскреция активного вещества в неизменённом виде играет незначительную роль в выведении децитабина. Результаты исследований баланса масс с радиоактивным 14 С-меченым децитабином у больных раком показали, что 90 % дозы децитабина (4 % в неизменённом виде) выводится с мочой. Особые категории пациентов Влияние почечной или печеночной недостаточности, пола, возраста или расы на фармакокинетику децитабина формально не исследовалось. Фармакокинетические данные особых категорий пациентов получены в ходе трёх клинических исследований, упомянутых выше, и одного исследования у пациентов с МДС (n = 14; применение в дозе 15 мг/м 2 в виде 3-часовых инфузий каждые 8 часов продолжительностью 3 дней). Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон от 40 до 87 лет, средний возраст — 70 лет). Дети Популяционный фармакокинетический анализ децитабина показал, что нет различий между фармакокинетическими параметрами децитабина у детей с ОМЛ по сравнению со взрослыми с ОМЛ или МДС. Пол Популяционный фармакокинетический анализ не показал клинически значимой разницы между фармакокинетикой децитабина у женщин и мужчин. Расовая принадлежность Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, были представителями европеоидной расы. Однако, по данным популяционного фармакокинетического анализа, явного влияния расы на концентрацию децитабина не наблюдалось. Печеночная недостаточность Фармакокинетика децитабина формально не исследовалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты исследования баланса масс и исследование in vitro, упомянутые выше, показали, что ферменты CYP, вероятнее всего, не участвуют в метаболизме децитабина. Кроме того, некоторые данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии существенной зависимости фармакокинетических показателей от уровня общего билирубина. Поэтому не ожидается влияния нарушений функции печени на концентрацию децитабина в плазме крови. Почечная недостаточность Фармакокинетика децитабина формально не исследовалась у пациентов с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ на основании ограниченных данных не выявил значительной зависимости фармакокинетических показателей от клиренса креатинина, показателя функции почек. Поэтому не ожидается, что нарушения функции почек будут влиять на концентрацию децитабина в плазме крови. Доклинические данные безопасности Формальных исследований канцерогенности с децитабином не проводилось. Данные научных публикаций свидетельствуют, что децитабин обладает канцерогенными свойствами. В исследованиях in vitro и in vivo найдено достаточно доказательств того, что децитабин проявляет генотоксический эффект. По данным научной литературы, децитабин оказывает неблагоприятное влияние на все аспекты репродуктивного цикла, включая фертильность, развитие эмбриона и плода и постнатальное развитие. Исследования токсичности многократных доз у крыс и кроликов показали, что первичным проявлением токсичности была миелосупрессия, включая влияние на костный мозг, которая была обратимой после прекращения лечения. Токсичность в отношении пищеварительной системы наблюдалась также у крыс мужского пола, атрофия яичек которых не изменялась в течение запланированных периодов восстановления. Введение децитабина новорождённым/молодым крысам показало сопоставимый общий профиль токсичности, как у взрослых крыс. Нейроповеденческое развитие и репродуктивная способность не подвергались влиянию при лечении новорождённых/молодых крыс в дозах, вызывающих миелосупрессию. Клинические характеристики.

Препарат Децитабин-Мили показан для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированным de novo или вторичным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которые согласно классификации ВОЗ не подлежат стандартной индукционной химиотерапии.

Гиперчувствительность к децитабину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Беременность и период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры предосторожности. Следует избегать контакта лекарственного средства с кожей и надевать перчатки. Необходимо соблюдать стандартную процедуру обращения с противоопухолевыми средствами. Лекарственный препарат Децитабин-Мили нельзя вводить через общую с другими лекарственными средствами систему для внутривенного применения. Утилизация Содержимое флакона предназначено только для однократного применения. Неиспользованный остаток продукта утилизируют в соответствии с государственными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Специальные исследования взаимодействия децитабина с другими лекарственными средствами не проводились. Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, которые также активируются путём последовательного фосфорилирования (с участием внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизируются ферментами, задействованными в инактивации децитабина (например, цитидин-деаминаза). Такие лекарственные средства следует назначать с осторожностью одновременно с децитабином. Влияние других лекарственных средств на децитабин Не ожидается CYP-опосредованных взаимодействий децитабина с другими лекарственными средствами, поскольку метаболизм децитабина не опосредован системой цитохрома CYP450, а происходит путём окислительного дезаминирования. Влияние децитабина на другие лекарственные средства Поскольку уровень связывания с белками плазмы крови in vitro низкий (< 1 %), маловероятно, что децитабин будет вытеснять другие лекарственные средства из их связей с белками плазмы крови. По данным исследований in vitro, децитабин является слабым ингибитором Р-гп-опосредованного транспорта, поэтому не ожидается влияния на Р-гп-опосредованный транспорт других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Миелосупрессия Миелосупрессия и её осложнения, включая инфекции и кровотечения, наблюдаемые у пациентов с ОМЛ, могут усиливаться во время лечения децитабином. Поэтому существует повышенный риск развития серьёзных инфекций (любого патогенеза: бактериального, грибкового или вирусного), с потенциально летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов на предмет симптомов инфекции и при необходимости немедленно начинать лечение. Известно, что во время проведения клинических исследований большинство пациентов имели исходную миелосупрессию 3 или 4 степени тяжести. Усиление тяжести миелосупрессии наблюдалось у большинства пациентов, которые имели миелосупрессию 2 степени в начале лечения, и чаще, чем у пациентов с исходной миелосупрессией 1 или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная децитабином, является обратимой. Следует регулярно проводить полный анализ крови и анализ количества тромбоцитов по клиническим показаниям и перед каждым курсом лечения. При усилении миелосупрессии или её осложнений терапию децитабином можно прекратить, снизить дозу или начать поддерживающее лечение согласно рекомендациям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Нарушения со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Сообщалось о случаях интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ) (включая лёгочные инфильтраты, вызывающие пневмонию и лёгочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, применявших децитабин. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением лёгочных симптомов, чтобы исключить ИБЛ. Если ИБЛ подтверждена, следует начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения функции печени Применение децитабина пациентам с нарушениями функции печени не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении децитабина пациентам с нарушениями функции печени и пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы нарушения печени. Тесты функции печени необходимо проводить до начала терапии и перед каждым циклом лечения в соответствии с клиническими показаниями (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Нарушения функции почек Применение децитабина пациентам с выраженными нарушениями функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении децитабина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Исследования функции почек следует проводить до начала терапии и перед каждым циклом лечения в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»). Заболевания сердца Пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильной болезнью сердца были исключены из клинических исследований, поэтому безопасность и эффективность децитабина для этих пациентов не установлены. Сообщалось о случаях кардиомиопатии с декомпенсацией сердца, иногда обратимой, после прекращения лечения, снижения дозы или корригирующего лечения. Состояние пациентов, особенно имеющих в анамнезе сердечные заболевания, следует контролировать на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности. Синдром дифференцировки Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, применявших децитабин. Синдром дифференцировки может привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинг гемодинамики следует рассмотреть при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференцировки. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения препарата до исчезновения симптомов и, если оно возобновлено, рекомендуется соблюдать осторожность. Вспомогательные вещества Этот лекарственный препарат содержит 0,5 ммоль калия во флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия в расчёте на 1 дозу, то есть практически не содержит калия. Этот лекарственный препарат содержит 0,29 ммоль натрия во флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии этот лекарственный препарат содержит от 0,6 ммоль до 6 ммоль натрия в расчёте на 1 дозу (в зависимости от растворителя для инфузии). Следует с осторожностью применять пациентам, которые контролируют потребление натрия.

Контрацепция у мужчин и женщин

Из-за генотоксического потенциала децитабина женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать средства контрацепции и избегать наступления беременности в процессе лечения децитабином и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам необходимо применять эффективные средства контрацепции и избегать зачатия ребенка в процессе лечения децитабином и в течение 3 месяцев после применения последней дозы децитабина. Одновременное применение децитабина и гормональных контрацептивов не изучалось.

Беременность

Нет достаточных данных о применении препарата беременным женщинам. Исследования показали, что децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей. Потенциальный риск для человека неизвестен. Учитывая данные исследований на животных и механизм действия, лекарственное средство нельзя применять во время беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не используют адекватных методов контрацепции. Перед началом лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность. Если женщина забеременела в процессе лечения, следует проинформировать ее о потенциальной опасности для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли децитабин или его метаболиты в грудное молоко. Препарат противопоказан во время грудного вскармливания, при необходимости лечения децитабином грудное вскармливание необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Способность к зачатию

Данные о влиянии децитабина на способность к зачатию у людей отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали влияние децитабина на фертильность самцов, а также его мутагенность. Поскольку существует риск наступления бесплодия вследствие лечения децитабином, мужчинам необходимо рассмотреть возможность консервации спермы, а женщинам — криоконсервации ооцитов перед началом терапии децитабином.

Децитабин может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения у них могут возникать побочные реакции, такие как анемия. Поэтому необходимо рекомендовать соблюдать меры безопасности при управлении автомобилем и работе с другими механизмами.

Децитабин является цитотоксическим лекарственным средством, поэтому необходимо соблюдать осторожность при обращении с препаратом. Децитабин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств. В цикле лечения децитабин рекомендовано вводить в дозе 20 мг/м 2 площади поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью более 1 часа в течение 5 последовательных дней (то есть всего 5 доз в цикле). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м 2, а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м 2. В случае пропуска введения очередной дозы лечение должно быть возобновлено как можно скорее. Цикл необходимо повторять каждые 4 недель в зависимости от клинического ответа пациента и наблюдаемой токсичности. Рекомендуется лечить пациентов в течение минимум 4 циклов, однако полная или частичная ремиссия может продолжаться дольше, чем 4 циклов. Лечение может продолжаться до тех пор, пока наблюдается ответ, польза от лечения или стабильность заболевания, то есть при отсутствии его явного прогрессирования. Если после 4 курсов лечения гематологические показатели (количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не восстанавливаются до уровня до лечения или заболевание прогрессирует (увеличение количества бластных клеток периферической крови или ухудшение показателей бластных клеток костного мозга), пациента можно считать нечувствительным к лечению. Следует рассмотреть вопрос о проведении альтернативной терапии. Премедикация с целью профилактики тошноты и рвоты не рекомендована как рутинная процедура, но при необходимости может быть применена. Лечение миелосупрессии и связанных с ней осложнений Миелосупрессия и побочные реакции, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), часты как у леченных, так и у нелеченных пациентов с ОМЛ. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечение. Для пациентов, у которых развивается миелосупрессия и связанные с ней осложнения, лечение может быть модифицировано, как описано ниже. Лечение может быть отложено по решению врача, если у пациента развиваются следующие осложнения: - фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5 °С, абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл); - активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения антибактериальных средств или системной поддерживающей терапии); - кровотечение (желудочно-кишечное, урогенитальное, легочное с количеством тромбоцитов < 25000/мкл или геморрагические поражения центральной нервной системы). Возобновление лечения следует начинать после улучшения состояния или стабилизации соответствующим лечением (противоинфекционная терапия, гемотрансфузии или факторы роста). В клинических исследованиях примерно одна треть пациентов, получавших децитабин, нуждалась в отсрочке лечения. Снижение дозы не рекомендуется. Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, необходимость коррекции дозы не установлена. Если функция печени ухудшается, за пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились, необходимость коррекции дозы не установлена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Способ применения Лекарственное средство Децитабин-Мили вводят путем внутривенной инфузии, не обязательно через центральный венозный катетер. Процедура разведения Лекарственное средство следует растворить в асептических условиях в 10 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры. После растворения конечная концентрация восстановленного раствора препарата составляет 5 мг/мл с рН от 6,7 до 7,3. В течение 15 минут после растворения раствор необходимо далее разбавить прохладными инфузионными жидкостями (0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций с концентрацией 9 мг/мл или 5 % раствором глюкозы для инъекций) до конечной концентрации 0,15–1,0 мг/мл. Восстановленный и разведенный раствор В течение 15 минут после разведения (в 10 мл стерильной воды для инъекций) концентрат необходимо далее разбавить прохладными (2 – 8 °C) инфузионными жидкостями. Полученный разведенный раствор для внутривенной инфузии можно хранить при температуре 2 – 8 °C максимум 3 часов, перед введением его следует выдержать до 1 часов при комнатной температуре (20 – 25 °C). Перед применением парентеральные лекарственные средства следует визуально осмотреть на отсутствие частиц и изменения цвета раствора. Не использовать раствор, если в нем есть твердые частицы или если его цвет изменился. С учетом микробиологической чистоты лекарственное средство следует использовать в течение рекомендованного выше периода времени. Пользователь обязан соблюдать рекомендованные сроки и условия хранения и должен обеспечить, чтобы разведение лекарственного средства происходило в асептических условиях.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет с ГМЛ не установлены.

Прямого опыта передозировки у человека нет, специфического антидота при передозировке не существует. Однако из данных клинических исследований и научных публикаций известно об усилении миелосупрессии, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению, при введении доз, превышающих текущую терапевтическую дозу в 20 раз. Токсичность, вероятно, проявляется как обострение побочных реакций, прежде всего миелосупрессии. Терапия при передозировке должна быть поддерживающей.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 35 %), о которых сообщалось в ходе лечения децитабином, были пирексия, анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 20 %) были пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия. В ходе клинических исследований у 30 % пациентов, получавших децитабин, и у 25 % пациентов в группе сравнения были побочные реакции с летальным исходом, которые возникали в течение лечения или в течение 30 дней после получения последней дозы препарата. В группе децитабина наблюдалась более высокая частота прекращения лечения из-за возникновения побочных реакций у женщин (43 %) по сравнению с мужчинами (32 %). Побочные реакции, наблюдавшиеся у 293 пациентов с ОМЛ, получавших децитабин, обобщены в таблице 2. В таблице 2 отражены данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения. Побочные реакции перечислены по частоте. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции на препарат приводятся в порядке убывания серьезности. Таблица 2 Нежелательные побочные реакции, связанные с децитабином Побочные реакции, выявленные при применении децитабина Системы органов Частота (все степени) Побочная реакция Частота Все степени a (%) Степени 3–4 a (%) Инфекции и инвазии Очень часто пневмония * 24 20 инфекции мочевыводящих путей * 15 7 другие инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые) *, b, c, d 63 39 Часто септический шок * 6 4 сепсис * 9 8 синусит 3 1 Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы) Частота неизвестна Синдром дифференцировки Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто фебрильная нейтропения * 34 32 нейтропения * 32 30 тромбоцитопения *, e 41 38 анемия 38 31 лейкопения 20 18 Нечасто панцитопения * < 1 < 1 Со стороны иммунной системы Часто гиперчувствительность, включая анафилактическую реакцию f 1 < 1 Нарушения метаболизма и питания Очень часто гипергликемия 13 3 Со стороны нервной системы Очень часто головная боль 16 1 Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто кардиомиопатия < 1 < 1 Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто эпистаксис 14 2 Частота неизвестна интерстициальная болезнь легких Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны пищеварительной системы Очень часто диарея 31 2 рвота 18 1 тошнота 33 <1 Часто стоматит 7 1 Частота неизвестна энтероколит, в том числе нейтропеническй колит, воспаление слепой кишки* Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны печени Очень часто аномальная функция печени 11 3 Часто гипербилирубинемия g 5 < 1 Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) < 1 NA Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто пирексия 48 9 a Общая терминология критериев для степеней побочных реакций Национального института онкологии США. b За исключением пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита. c Наиболее частыми «другими инфекциями», о которых сообщалось в ходе исследования DACO-16, были herpes полости рта, кандидоз полости рта, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит. d Включая инфекционный энтероколит. e Включая кровотечение, ассоциированное с тромбоцитопенией, в том числе с летальным исходом. f Включая гиперчувствительность, гиперчувствительность к действующему веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок. g В клинических исследованиях по ОМЛ и миелодиспластическому синдрому (МДС) частота гипербилирубинемии составляла 11 % для всех классов и 2 % для 3–4 класса. * Включая побочные реакции с летальным исходом. NA – не предусмотрено. Описание отдельных побочных реакций Гематологические побочные реакции Наиболее частые гематологические побочные реакции, ассоциированные с лечением децитабином, о которых сообщалось, включали фебрильную нейтропению, тромбоцитопению, нейтропению, анемию и лейкопению. У пациентов, получавших децитабин, наблюдалось развитие тяжелых побочных реакций, некоторые с летальным исходом, таких как кровоизлияние в мозг (2 %) или желудочно-кишечное кровотечение (2 %), вследствие тяжелой тромбоцитопении. Ведение гематологических побочных реакций необходимо осуществлять путем мониторинга количественных показателей полного анализа крови и, при необходимости, раннего применения поддерживающего лечения. Методы поддерживающего лечения включают профилактическое применение антибиотиков и/или назначение факторов роста (в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — Г-КСФ) при нейтропении и гемотрансфузию при анемии или тромбоцитопении согласно принятым в лечебном учреждении рекомендациям (о ситуациях, в которых применение децитабина следует отложить, см. в разделе «Способ применения и дозы»). Инфекции и инвазии У пациентов, получавших децитабин, наблюдалось возникновение тяжелых побочных реакций, связанных с инфекциями, с потенциально летальным результатом, таких как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые). Расстройства со стороны пищеварительной системы Сообщалось о возникновении энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки во время лечения децитабином. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может быть связан с летальным исходом. Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (включая легочные инфильтраты, вызывающие пневмонию, и легочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших децитабин. Синдром дифференцировки Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших децитабин. Синдром дифференцировки может быть летальным, а симптомы и клинические проявления включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, артериальную гипотензию и нарушения функции почек. Синдром дифференцировки может возникать с или без сопутствующего лейкоцитоза. Также может возникнуть синдром утечки капилляров и коагулопатия. Дети Оценка безопасности для детей основывается на ограниченных данных исследования I/II фазы, в котором изучали фармакокинетику, безопасность и эффективность децитабина у детей (в возрасте от 1 до 14 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ (n = 17) (см. раздел «Фармакодинамика»). В этом педиатрическом исследовании новых данных о безопасности не выявлено. Сообщения о побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Просим медицинских представителей сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 50 мг децитабина в виде лиофилизата во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

К сожалению, я не могу перевести этот фрагмент. В сообщении нет самого текста инструкции — только фраза «За рецептом», которая не содержит ничего для перевода.

Пришлите, пожалуйста, текст секции медицинской инструкции, который нужно перевести с украинского на русский, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и количестве.

Шилпа Медикеа Лимитед /Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahab оо bnagar, Telangana, 509301, India. Заявитель. Милли Хелскере Лимитед. Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.