Децисан 50 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕЦИСАН (D ECISUN)

действующее вещество: децитабин (decitabine); 1 флакон содержит 50 мг децитабина; состав растворителя: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета. Растворитель: бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Код АТХ L01B С08.

Децитабин (5-аза-2′-дезоксицитидин) является аналогом дезоксинуклеозида цитидина, который в малых дозах селективно ингибирует ДНК-метилтрансферазы, в результате чего происходит гипометилирование промоторного участка генов, что может приводить к реактивации гена-супрессора опухолей, индукции клеточной дифференцировки или старения с последующей запрограммированной гибелью клеток. Клинический опыт Применение децитабина изучалось в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (DACO-016) с участием пациентов с впервые диагностированным de novo или вторичным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) согласно классификации ВОЗ. Децитабин (n = 242) сравнивали с выбором лечения (TC, n = 243), который состоял из выбора пациентом по рекомендации врача только поддерживающей терапии (n = 28, 11,5 %) или 20 мг/м 2 цитарабина подкожно 1 раз в сутки в течение 10 последовательных дней, повторяющихся каждые 4 недель (n = 215, 88,5 %). Децитабин вводили в виде 1-часовой внутривенной инфузии 20 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд, повторяя каждые 4 недель. Пациенты, которые считались кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию, в исследование не включались, о чем свидетельствуют следующие исходные характеристики. Средний возраст для популяции, которая намеревалась получать лечение (ITT), составлял 73 лет (диапазон от 64 до 91 лет). Тридцать шесть процентов пациентов имели цитогенетику низкого риска на исходном уровне. Остальные пациенты имели цитогенетику среднего риска. Пациенты с благоприятной цитогенетикой в исследование не включались. Двадцать пять процентов пациентов имели статус эффективности по ECOG ≥ 2. Восемьдесят один процент пациентов имели значимые сопутствующие заболевания (например, инфекцию, сердечную недостаточность, легочную недостаточность). Количество пациентов, получавших децитабин, по расовому распределению составило 209 человек европеоидной расы (86,4 %) и 33 человек монголоидной расы (13,6 %). Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Вторичной конечной точкой был уровень полной ремиссии, который оценивал независимый экспертный обзор. Выживаемость без прогрессирования и выживаемость без событий были третичными конечными точками. Средняя общая выживаемость в популяции ITT составила 7,7 месяца у пациентов, получавших децитабин, по сравнению с 5,0 месяцами у пациентов группы TC (HR (отношение рисков) = 0,85; 95 % ДИ: 0,69; 1,04, p = 0,1079). Разница не достигла статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к улучшению выживаемости со снижением риска смерти на 15 % для пациентов в группе децитабина (рис. 1). При проверке последующей терапии, которая потенциально может модифицировать заболевание (например, индукционная химиотерапия или гипометилирующий агент), анализ общей выживаемости показал 20 % снижение риска смерти для пациентов в группе децитабина (HR = 0,80; 95 % ДИ: 0,64; 0,99, p = 0,0437). Рисунок 1. В анализе с дополнительными 1-летними данными о выживаемости в зрелом возрасте эффект децитабина на общую выживаемость продемонстрировал клиническое улучшение по сравнению с группой TC (7,7 месяца против 5,0 месяцев соответственно, HR = 0,82, 95 % ДИ: 0,68; 0,99, p = 0,0373, рис. 2). Рисунок 2. На основании первоначального анализа в популяции ITT была достигнута статистически значимая разница в частоте полной ремиссии (CR + CRp) в пользу пациентов в группе децитабина, 17,8 % (43/242) по сравнению с группой TC, 7,8 % (19/243); разница лечения 9,9 % (95 % ДИ: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Среднее время достижения наилучшего ответа и средняя продолжительность наилучшего ответа у пациентов, достигших CR или CRp, составили 4,3 месяца и 8,3 месяца соответственно. Выживаемость без прогрессирования была значительно длиннее для пациентов в группе децитабина: 3,7 месяца (95 % ДИ: 2,7; 4,6) по сравнению с пациентами в группе TC 2,1 месяца (95 % ДИ: 1,9; 3,1); HR = 0,75, 95 % ДИ: 0,62; 0,91, p = 0,0031. Эти результаты, а также другие конечные точки приведены в таблице 1. Таблица 1 Другие конечные точки эффективности для исследования DACO-016 (популяция ITT) Результаты Дакоген (n = 242) ТК (объединенная группа) (n = 243) p-значение CR + CRp 43 (17, 8 %) 19 (7, 8 %) 0, 0011 OR = 2,5 (1,40; 4,78) b CR 38 (15, 7 %) 18 (7, 4 %) - EFS a 3,5 (2,5; 4,1) b 2,1 (1,9; 2,8) b 0, 0025 HR = 0,75 (0,62; 0,90) b PFS a 3,7 (2,7; 4,6) b 2,1 (1,9; 3,1) b 0, 0031 HR = 0,75 (0,62; 0,91) b CR – полная ремиссия. CRp – полная ремиссия с неполным восстановлением тромбоцитов. EFS – выживаемость без событий. PFS – выживаемость без прогрессирования. OR – отношение шансов. HR – отношение рисков. - Не подлежит оценке. a Сообщено как среднее число месяцев. b 95 % доверительный интервал. Показатели общей выживаемости и полной ремиссии в предварительно определенных подгруппах, связанных с заболеванием (то есть цитогенетический риск, оценка Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG], возраст, тип ОМЛ и исходное количество бластов костного мозга), соответствовали результатам исследования общей популяции. Применение децитабина в качестве начальной терапии также оценивали в открытом исследовании II фазы с одной группой (DACO-017) с участием 55 пациентов в возрасте от 60 лет с ОМЛ согласно классификации ВОЗ. Первичной конечной точкой была частота полной ремиссии (CR), оцененная независимым экспертным обзором. Вторичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Децитабин вводили в виде одночасовой внутривенной инфузии 20 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд, повторяя каждые 4 недель. В анализе ITT частота CR составила 23,6 % (95 % ДИ: 13,2; 37) наблюдалась у 13/55 пациентов, получавших дакоген. Среднее время до CR составило 4,1 месяца, а средняя продолжительность CR составила 18,2 месяца. Средняя общая выживаемость в популяции ITT составила 7,6 месяца (95 % ДИ: 5,7; 11,5). Эффективность и безопасность применения децитабина не оценивались у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом или лейкозом ЦНС. Педиатрическая популяция В ходе открытого многоцентрового исследования фазы I/II оценивали безопасность и эффективность децитабина при последовательном применении с цитарабином у детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет с рецидивом или рефрактерным AML. В этом исследовании было привлечено в общей сложности 17 пациентов, получавших децитабин в дозе 20 мг/м 2, из которых 9 пациентов получали цитарабин 1 г/м 2, а 8 пациентов получали цитарабин в максимально допустимой дозе 2 г/м 2. Все участники прекратили приём исследуемого препарата. Причины прекращения лечения: прогрессирование заболевания – 12 пациентов (70,6 %); пациенты продолжили трансплантацию – 3 человек (17,6 %); решение исследователя – 1 человек (5,9 %); другое – 1 человек (5,9 %). Зафиксированные побочные реакции соответствовали известному профилю.

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были собраны из трёх клинических исследований с участием 45 пациентов с ОМЛ или миелодиспластическим синдромом (МДС) с применением пятидневного режима дозирования. В каждом исследовании фармакокинетические показатели оценивались на пятый день каждого цикла лечения. Распределение Фармакокинетику децитабина после внутривенного введения путём однечасовой инфузии описывали линейной двухкомпонентной моделью, характеризующейся быстрым выведением действующего вещества из центрального компартмента и относительно медленным распределением из периферического компартмента. Фармакокинетические параметры типичного пациента (масса тела 70 кг/площадь поверхности тела 1,73 м 2) сгруппированы в таблице 2. Таблица 2 Параметр а Прогнозируемое значение 95 % доверительный интервал C max (нг/мл) 107 88,5-129 AUC cum (нг•ч/мл) 580 480-695 t 1/2 (мин) 68,2 54,2-79,6 Vd ss (л) 116 84,1-153 CL (л/ч) 298 249-359 а Общая доза за цикл составляла 100 мг/м 2. У децитабина линейная фармакокинетика после внутривенной инфузии, и состояние равновесных концентраций достигается в течение получаса. На основании модельных расчётов фармакокинетические параметры были независимыми от времени (не изменялись от цикла к циклу), при этом при данном режиме дозирования кумуляции не наблюдалось. Связывание децитабина с белками плазмы крови незначительно (˂ 1 %). Значение Vd ss децитабина у пациентов с раком является высоким, что указывает на распределение лекарственного средства в периферических тканях. Не было выявлено зависимости от возраста, клиренса креатинина, общего билирубина или заболевания. Биотрансформация Внутриклеточно децитабин активируется путём последовательного фосфорилирования с участием фосфокиназы до соответствующего трифосфата, который затем включается ДНК-полимеразой. Исследования метаболизма in vitro и результаты исследований баланса масс у людей продемонстрировали, что система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной метаболизм происходит путём дезаминирования цитидин-деаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Результаты исследований баланса масс у людей показали, что уровень неизменённого децитабина в плазме крови составляет примерно 2,4 % от содержания общего радиоактивного материала в плазме крови. Считается, что главные метаболиты не обладают фармакологической активностью. Наличие этих метаболитов в моче наряду с высоким общим клиренсом и низким выведением активного вещества в неизменённом виде с мочой (~ 4 % от дозы) указывает на то, что децитабин значительно метаболизируется in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что децитабин в концентрациях, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме крови (C max) в 20 раз, не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP 450. Таким образом, не ожидается CYP-опосредованного взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися этими путями. Также данные исследований in vitro демонстрируют, что децитабин является слабым субстратом Р-гликопротеина. Выведение Средний плазменный клиренс после внутривенного введения у пациентов, больных раком, составлял ˃ 200 л/ч с умеренной межиндивидуальной вариабельностью (коэффициент вариабельности (CV) – примерно 50 %). Экскреция активного вещества в неизменённом виде играет незначительную роль в выведении децитабина. Результаты исследований баланса масс с радиоактивным 14 C-меченым децитабином у пациентов, больных раком, показали, что 90 % дозы децитабина (4 % в неизменённом виде) выводится с мочой. Особые категории пациентов Влияние почечной или печёночной недостаточности, пола, возраста или расы на фармакокинетику децитабина формально не исследовали. Информацию об особых категориях пациентов собрали из фармакокинетических данных, полученных в ходе трёх исследований, а также из исследования I фазы пациентов с МДС (n = 14). Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (диапазон – 40‑87 лет, средний возраст – 70 лет). Педиатрическая популяция Популяционный фармакокинетический анализ децитабина показал, что после учёта размера тела нет разницы между параметрами фармакокинетики децитабина у педиатрических пациентов с ОМЛ и взрослых с ОМЛ или МДС. Пол В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически важной разницы между женщинами и мужчинами. Расовая принадлежность Большинство пациентов были представителями европеоидной расы, хотя популяционный фармакокинетический анализ не выявил значительного влияния на концентрацию децитабина. Печёночная недостаточность Фармакокинетика децитабина формально не исследовалась у пациентов с печёночной недостаточностью. Результаты исследований баланса масс и исследования in vitro, упомянутые выше, показали, что ферменты CYP не участвуют в метаболизме децитабина. Также ограниченные данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что фармакокинетические показатели децитабина не зависят от уровня общего билирубина. Поэтому не ожидается, что нарушения функции печени будут влиять на концентрацию децитабина в плазме крови. Почечная недостаточность Фармакокинетика децитабина формально не исследовалась у пациентов с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ на основании ограниченных данных не выявил значительной зависимости фармакокинетических показателей от клиренса креатинина, показателя функции почек. Поэтому не ожидается, что нарушения функции почек будут влиять на концентрацию децитабина. Клинические характеристики.

Препарат Децисан показан для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированным первичным или вторичным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которые не являются кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию.

Известная гиперчувствительность к децитабину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Беременность. Период грудного вскармливания. Особые меры предосторожности. Следует избегать контакта с кожей и надевать перчатки. Необходимо соблюдать стандартную процедуру обращения с противоопухолевыми средствами и их утилизации. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Не проводили никаких формальных исследований по взаимодействию децитабина с другими лекарственными средствами. Возможно взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое также активируется последовательным фосфорилированием (за счет активности внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизируется ферментами, задействованными в инактивации децитабина (например, цитидиндезаминаза). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств с лекарственным средством Децисан. Влияние на децитабин других лекарственных средств. Развития метаболического лекарственного взаимодействия, опосредованного системой цитохрома CYP450, не ожидается, поскольку метаболизм децитабина не опосредован этой системой, а происходит с помощью окислительного дезаминирования. Влияние децитабина на другие лекарственные средства. Поскольку уровень связывания с белками плазмы крови in vitro низкий (< 1 %), маловероятно, что децитабин будет вытеснять другие лекарственные средства из их связей с белками плазмы крови. Децитабин оказался слабым ингибитором Р‑gp‑опосредованного транспорта in vitro, поэтому не ожидается, что он будет влиять на Р‑gp‑опосредованный транспорт других лекарственных средств (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Миелосупрессия

Миелосупрессия и осложнения миелосупрессии, включая инфекции и кровотечения, наблюдаемые у пациентов с МДС и ОМЛ, могут усиливаться во время лечения децитабином. Поэтому существует повышенный риск возникновения серьёзных инфекций (любого патогенеза – бактериального, грибкового или вирусного) с потенциально летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует наблюдать за симптомами инфекций у пациентов и незамедлительно начинать лечение. В процессе клинических исследований у большинства пациентов была исходная миелосупрессия III–IV степени тяжести. При наличии миелосупрессии II степени в начале лечения ухудшение наблюдалось у большинства пациентов и чаще, чем у пациентов с исходной миелосупрессией I или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная децитабином, обратима. Следует регулярно проводить полный анализ крови и анализ количества тромбоцитов по клиническим показаниям и перед каждым курсом лечения. При миелосупрессии или её осложнениях лечение Децисаном можно прекратить, можно уменьшить дозу или начать поддерживающее лечение согласно рекомендациям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Респираторные, торакальные расстройства и расстройства средостения

У пациентов, применявших децитабин, сообщалось о случаях интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ), включая лёгочные инфильтраты, пневмонию и лёгочный фиброз, без признаков инфекционной этиологии. Необходимо тщательно обследовать пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением лёгочных симптомов, чтобы исключить ИЗЛ. Если ИЗЛ подтверждено, следует начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции печени

Применение препарата Децисан пациентам с нарушениями функции печени не изучалось. Следует быть осторожными при применении препарата Децисан пациентам с нарушениями функции печени; за этими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение. Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения, а также по клиническим показаниям следует проводить определение функции печени (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Применение препарата Децисан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек не изучалось. Следует быть осторожными при введении препарата Децисан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение. Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения, а также по клиническим показаниям следует проводить проверку функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания сердца

Пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильной болезнью сердца в анамнезе были исключены из клинических испытаний, поэтому безопасность и эффективность препарата Децисан для таких пациентов не установлены. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях кардиомиопатии с сердечной декомпенсацией, в некоторых случаях обратимой после прекращения лечения, уменьшения дозы или коррекции лечения. За пациентами, особенно с сердечными заболеваниями в анамнезе, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Дифференцировочный синдром

Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, применявших децитабин. Дифференцировочный синдром может быть летальным (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение высокими дозами внутривенных кортикостероидов и контроль гемодинамики следует рассматривать при первых проявлениях симптомов или признаков, свидетельствующих о дифференцировочном синдроме. Нужно рассмотреть вопрос о временном прекращении приёма децитабина до устранения симптомов, а в случае возобновления применения препарата рекомендуется применять его с осторожностью.

Вспомогательные вещества

После разведения раствор для внутривенного введения содержит приблизительно 1–10 ммоль калия в расчёте на 1 дозу, в зависимости от растворителя. Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с нарушениями функции почек или пациентам, контролирующим потребление калия. Количество натрия во флаконе составляет 0,29 ммоль. После разведения раствор для внутривенного введения содержит приблизительно 0,6–6 ммоль натрия в расчёте на 1 дозу, в зависимости от растворителя. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Децисан пациентам, контролирующим потребление натрия.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать средства контрацепции и избегать наступления беременности в процессе лечения препаратом Децисан и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам необходимо использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия ребёнка в процессе лечения Децисаном и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Одновременное применение лекарственного средства Децисан и гормональных контрацептивов не исследовали.

Беременность

Нет достаточных данных о применении препарата Децисан беременным женщинам. Исследования показали существование тератогенного эффекта децитабина у крыс и мышей. Потенциальный риск для человека неизвестен. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия препарата, децитабин нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции. Перед началом лечения всем женщинам детородного возраста необходимо провести тест на беременность. Если лекарственное средство Децисан применяли в период беременности или если женщина забеременела в процессе лечения, следует проинформировать пациентку о потенциальной опасности для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли децитабин или его метаболиты в грудное молоко. Лекарственное средство Децисан противопоказано в период грудного вскармливания. Если назначено лечение Децисаном, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии децитабина на способность к зачатию у людей отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали влияние децитабина на фертильность самцов, а также его мутагенность. Поскольку существует риск наступления бесплодия вследствие лечения децитабином, мужчинам необходимо рассмотреть возможность криоконсервации спермы, а женщинам – криоконсервации ооцитов перед началом терапии Децисаном.

Лекарственное средство Децисан может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения у них могут возникать побочные реакции, такие как анемия. Поэтому необходимо рекомендовать соблюдать меры безопасности при управлении автомобилем и работе с другими механизмами.

Лекарственный препарат Децисан следует вводить под наблюдением врача с опытом применения химиотерапевтических средств. В цикле лечения децитабин рекомендовано вводить в дозе 20 мг/м 2 площади поверхности тела путём внутривенной инфузии продолжительностью более 1 часа в течение 5 последовательных дней (то есть всего 5 доз в цикле). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м 2, а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м 2. В случае пропуска введения очередной дозы лечение должно быть возобновлено как можно скорее. Цикл необходимо повторять каждые 4 недель в зависимости от клинического ответа пациента и наблюдаемой токсичности. Рекомендуется лечить пациентов в течение минимум 4 циклов, однако полная или частичная ремиссия может длиться дольше, чем 4 циклов. Лечение может быть продолжено до тех пор, пока наблюдается ответ, польза от лечения или стабильность заболевания, то есть при отсутствии его явного прогрессирования. Если после 4 курсов лечения гематологические показатели (такие как количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не восстанавливаются до уровня перед лечением или заболевание прогрессирует (увеличение количества бластных клеток периферической крови или ухудшение показателей бластных клеток костного мозга), пациента можно считать нечувствительным к лечению. Следует рассмотреть вопрос о проведении альтернативной терапии. Премедикация с целью профилактики тошноты и рвоты не рекомендуется как рутинная процедура, но при необходимости может быть применена. Лечение миелосупрессии и связанных осложнений Миелосупрессия и побочные реакции, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), часты как у ранее леченных пациентов, так и у пациентов, не получавших лечения. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечение, а также состояния, описанные ниже: - фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5 °С, абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл); - активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения антибактериальных средств или системной поддерживающей терапии); - кровотечения (желудочно-кишечные, урогенитальные, легочные при количестве тромбоцитов < 25000/мкл, или геморрагические поражения ЦНС). Лечение Децисаном можно возобновить, когда состояние пациента улучшится или стабилизируется с помощью адекватного лечения (противоинфекционной терапии, переливания крови или факторов роста). В клинических исследованиях приблизительно одна треть пациентов, получавших децитабин, нуждалась в отсрочке дозы. Снижение дозы не рекомендуется. Педиатрическая популяция Лекарственный препарат Децисан не следует применять детям с ОМЛ в возрасте < 18 лет, поскольку эффективность не установлена. На данный момент доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции». Пациенты с печёночной недостаточностью Исследования с участием пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Необходимость коррекции дозы для пациентов с печёночной недостаточностью не установлена. Если функция печени ухудшается, за пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью Применение лекарственного препарата Децисан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не изучали. Необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не оценивали (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Способ применения Лекарственный препарат Децисан вводят путём внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется. Рекомендации по безопасному обращению Следует избегать контакта раствора с кожей и надевать защитные перчатки. Необходимо соблюдать стандартные процедуры обращения с цитотоксическими лекарственными средствами. Инструкции по растворению и разведению лекарственного препарата перед применением Процедура восстановления Порошок необходимо асептически растворить в 10 мл воды для инъекций. После растворения каждый миллилитр содержит приблизительно 5 мг децитабина при рН от 6,7 до 7,3. В течение 15 минут после растворения раствор необходимо дополнительно разбавить холодной жидкостью для инфузий (раствор натрия хлорида 9 мг/мл [0,9 %] раствор для инъекций или 5 % раствор глюкозы для инъекций) до конечной концентрации 0,15–1,0 мг/мл. Срок годности и предостережения относительно хранения после растворения Восстановленный и разведённый раствор В течение 15 минут после растворения концентрат (в 10 мл стерильной воды для инъекций) необходимо дополнительно разбавить холодной (2 - 8 °C) жидкостью для инфузий. Этот приготовленный разведённый раствор для внутривенной инфузии можно хранить при температуре 2 - 8 °C не более 3 часов, затем до 1 часа при комнатной температуре (20 - 25 °C) перед введением. С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует использовать в течение рекомендованного выше периода времени. Пользователь несёт ответственность за соблюдение рекомендованного времени и условий хранения и за то, что восстановление происходило в асептических условиях. Лекарственный препарат Децисан не следует вводить через один и тот же внутривенный доступ/линию с другими лекарственными средствами. Утилизация Данный лекарственный препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат Децисан не следует применять детям с ГМЛ в возрасте < 18 лет, поскольку эффективность не установлена. На данный момент доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Прямого опыта передозировки у человека нет, специфического антидота при передозировке не существует. Однако данные клинических исследований и опубликованной литературы описывают усиление миелосупрессии, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению при введении высоких доз, превышающих текущую терапевтическую дозу в 20 раз. Вероятно, что токсичность будет проявляться как обострение побочных реакций, преимущественно миелосупрессии. Терапия при передозировке должна быть поддерживающей.

Профиль безопасности Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в ходе лечения децитабином (≥ 35 %), являются пирексия, анемия и тромбоцитопения. Наиболее частыми побочными реакциями 3‑4 степени тяжести (≥ 20 %) были пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия. В ходе клинических исследований у 30 % пациентов, получавших децитабин, и у 25 % пациентов в группе сравнения были побочные реакции с летальным исходом, возникавшие в течение лечения или в течение 30 дней после получения последней дозы препарата. В группе децитабина наблюдалась более высокая частота прерывания лечения из-за возникновения побочных реакций у женщин (43 %) по сравнению с мужчинами (32 %). Резюме побочных реакций Побочные реакции, наблюдавшиеся у 293 пациентов с ОМЛ, получавших децитабин, обобщены в таблице 3. В таблице отражены данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения. Побочные реакции обобщены и классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (˂ 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции на препарат приводятся в порядке убывания серьезности. Таблица 3 Побочные реакции, выявленные при применении децитабина Системы органов Частота (все степени) Побочная реакция Частота Все степени a (%) Степени 3‑4 a (%) Инфекции и инвазии очень часто пневмония* 24 20 инфекции мочевыводящих путей* 15 7 другие инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые) *, b, c 63 39 часто септический шок* 6 4 сепсис* 9 8 синусит 3 1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) частота неизвестна дифференцировочный синдром частота неизвестна частота неизвестна Со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто фебрильная нейтропения* 34 32 нейтропения* 32 30 тромбоцитопения d * 41 38 анемия 38 31 лейкопения 20 18 часто панцитопения* < 1 < 1 Со стороны иммунной системы часто гиперчувствительность, включая анафилактическую реакцию е 1 < 1 Нарушения метаболизма и питания очень часто гипергликемия 13 3 Со стороны нервной системы очень часто головная боль 16 1 Со стороны сердечно-сосудистой системы нечасто кардиомиопатия < 1 < 1 Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения очень часто носовое кровотечение 14 2 частота неизвестна интерстициальная болезнь легких частота неизвестна частота неизвестна Со стороны пищеварительной системы очень часто диарея 31 2 рвота 18 1 тошнота 33 < 1 стоматит 7 1 частота неизвестна энтероколит, в том числе нейтропенический колит, воспаление слепой кишки* частота неизвестна частота неизвестна Нарушения функции печени очень часто аномальная функция печени 11 3 часто гипербилирубинемия g 5 < 1 Со стороны кожи и подкожных тканей нечасто острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) < 1 NA Общие нарушения и нарушения в месте введения очень часто пирексия 48 9 a Общая терминология критериев для степеней нежелательных явлений Национального института злокачественных заболеваний США. b За исключением пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита. c Наиболее частыми «другими инфекциями» были герпес ротовой полости, кандидоз ротовой полости, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит. d Включая кровотечение, ассоциированное с тромбоцитопенией, в том числе с летальным исходом. e Включая гиперчувствительность, гиперчувствительность к действующему веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок. f Включая гиперчувствительность, гиперчувствительность к действующему веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок. g В клинических исследованиях по ОМЛ и миелодиспластическому синдрому (МДС) частота гипербилирубинемии составила 11 % для всех классов и 2 % для 3–4 класса. * Включая побочные реакции с летальным исходом. NA – не предусмотрено. Описание отдельных побочных реакций Гематологические побочные реакции Наиболее частыми гематологическими побочными реакциями, ассоциированными с лечением децитабином, о которых сообщалось, были фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения. У пациентов, получавших децитабин, зафиксировано развитие тяжелых побочных реакций, некоторые из которых с летальным исходом, таких как кровоизлияние в мозг (2 %) или желудочно-кишечное кровотечение (2 %), вследствие тяжелой тромбоцитопении. Ведение гематологических побочных реакций следует осуществлять путем мониторинга количественных показателей полного анализа крови и, при необходимости, раннего применения поддерживающего лечения. Методы поддерживающего лечения включают профилактическое применение антибиотиков и/или назначение факторов роста (в частности гранулоцитарного колониестимулирующего фактора – Г‑КСФ) при нейтропении и гемотрансфузии при анемии или тромбоцитопении согласно принятым в лечебном учреждении рекомендациям (информацию о ситуациях, в которых применение децитабина нужно отложить, см. в разделе «Способ применения и дозы»). Инфекции и инвазии У пациентов, получавших децитабин, сообщалось о возникновении тяжелых побочных реакций, связанных с инфекциями, вероятно – с летальным исходом, таких как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые). Нарушения со стороны пищеварительной системы Сообщалось о возникновении энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки во время лечения децитабином. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может быть связан с летальным исходом. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (включая легочные инфильтраты, вызывающие пневмонию и легочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших децитабин. Дифференцировочный синдром Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших децитабин. Дифференцировочный синдром может быть летальным, а симптомы и клинические данные включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотонию и почечную дисфункцию. Дифференцировочный синдром может возникнуть с сопутствующим лейкоцитозом или без него. Также могут возникать синдром повышенной проницаемости капилляров и коагулопатия (см. раздел «Особенности применения»). Дети Оценка безопасности для детей основана на ограниченных данных исследования I/II фазы, в котором изучали фармакокинетику, безопасность и эффективность децитабина у детей (в возрасте от 1 до 14 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ (n = 17) (см. раздел «Фармакодинамика»). В этом педиатрическом исследовании новых сведений о безопасности не выявлено. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

1 флакон с лиофилизатом в комплекте с 1 флаконом с растворителем по 10 мл в картонной коробке.

За рецептом.

Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

Примечание: в исходном тексте приведено только название компании, поэтому перевод этой строки совпадает с оригиналом, так как это собственное наименование и оно не переводится.

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия.