Депулокса 30 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕПУЛОКСА (DEPULOXA)

Действующее вещество: дулоксетин (duloxetine); 1 капсула содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина (в форме дулоксетина гидрохлорида); вспомогательные вещества: сахар сферический, сахароза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, гипромеллоза, кросповидон, повидон, тальк, Opadry White YS-1-7003 (состав: титана диоксид (E 171), гипромеллоза (E 464), полиэтиленгликоль (E 1521), полисорбат 80 (E 433)).

Гастрорезистентные капсулы. Основные физико-химические свойства: дозировка 30 мг: капсулы твердые желатиновые размером «3» с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой синего цвета, с маркировкой чернилами золотисто-желтого цвета «Н» на крышечке и «191» – на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета; дозировка 60 мг: капсулы твердые желатиновые размером «1» с непрозрачным корпусом зеленого цвета и непрозрачной крышечкой синего цвета, с маркировкой чернилами белого цвета «Н» на крышечке и «192» – на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета.

Психоаналептики. Другие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Дулоксетин является комбинированным ингибитором обратного захвата серотонина (5-HT) и норадреналина (NA). Он слабо подавляет обратный захват допамина, не проявляя значительного сродства к гистаминергическим, допаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных. Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейropатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что тормозящее действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе. Клиническая эффективность и безопасность Большое депрессивное расстройство. Эффективность дулоксетина в рекомендуемой дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трех из трех исследований с фиксированными дозами у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое превосходство над плацебо по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) на 17 пунктов (включая как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, вошедших в ключевые клинические исследования, имела тяжелую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25). В исследовании по предотвращению рецидива депрессии частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17 % и 29 % для дулоксетина и плацебо соответственно. В течение 52 недель исследования пациенты с рецидивом маниакально-депрессивного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период бессимптомного лечения по сравнению с пациентами группы плацебо. Все пациенты ранее отвечали на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки. Во время 52-недельной плацебо-контролируемой фазы двойного слепого лечения 14,4 % пациентов, получавших дулоксетин, и 33,1 % пациентов, получавших плацебо, испытали возврат симптомов депрессии. Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимую разницу в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность. Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре исследования острых эпизодов и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином. В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо еще на 6 месяцев. Дулоксетин в дозе от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в предотвращении рецидива, измеряемое временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 14 % при применении дулоксетина и 42 % в группе плацебо. Эффективность дулоксетина 30–120 мг (гибкое дозирование) 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с генерализованным тревожным расстройством были сопоставимы с наблюдавшимися в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы пациентам пожилого возраста. Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых (от 22 до 88 лет), страдающих диабетической нейропатической болью в течение не менее 6 месяцев. Пациенты, соответствующие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата был средний недельный показатель средней боли в течение 24 часов, который оценивали пациенты в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта. В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раз в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен уже на первой неделе лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения была незначительной. О не менее чем 30 % снижении боли сообщалось примерно у 65 % пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели снижения боли не менее чем на 50 % составили 50 % и 26 % соответственно. Показатели клинического ответа (снижение боли на 50 % или более) были проанализированы в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. У пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался у 47 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 27 % пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывавших сонливость, составила 60 % при приеме дулоксетина и 30 % при приеме плацебо. Пациенты, не добившиеся снижения боли на 30 % в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня при дальнейшем лечении. В исследовании снижение боли у пациентов, ответивших на 8-недельную неотложную терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в сутки, сохранялось в течение последующих 6 месяцев, что определялось с помощью Краткого опросника шкалы боли (BPI) по 24-часовому среднему показателю боли.

Дулоксетин применяется в виде энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50–60 %), частично из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.

Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (С max) достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Прием пищи замедляет абсорбцию, период достижения С max увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Клинического значения эти изменения не имеют.

Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками.

Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов, глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основании исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, плохо метаболизирующих CYP2D6, специально не изучалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы.

Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. Учитывая схожесть диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у женщин пожилого возраста, хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания коррекции дозы. В соответствии с общими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Чайлда‒Пью) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами кажущийся плазменный клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, кажущийся период полураспада был в 2,3 раза дольше, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Грудное вскармливание. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин в период лактации в течение не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг /сутки при дозировании 40 мг два раза в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Клинические характеристики.

Лечение большого депрессивного расстройства. Лечение диабетической периферической нейропатической боли. Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ препарата. Дулоксетин нельзя назначать вместе с необратимыми неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, так как это может вызвать печеночную недостаточность. Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или еноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) вследствие повышения концентрации дулоксетина в плазме крови. Дулоксетин нельзя назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Дулоксетин нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, так как это может спровоцировать гипертонический криз. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ингибиторы МАО. Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение по меньшей мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по меньшей мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. Одновременное применение препарата Депулокса с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Депулокса (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC 0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в том числе с флувоксамином. Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, особенно с аналогичным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо соблюдать определенные меры предосторожности. Серотонинергические средства. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Препарат Депулокса с осторожностью назначать в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами травы зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном. Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства. Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не влияет на одновременное применение с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки, ежедневно). Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита, и никаких корректировок дозирования не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Депулокса вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [ТЦА], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол). Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились. Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зарегистрировано увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО) при назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО по сравнению с исходным уровнем или к изменению фармакокинетики R- или S-варфарина. Влияние других лекарственных средств на дулоксетин. Антациды и антагонисты Н2. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень всасывания дулоксетина после приема 40 мг пероральной дозы. Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют примерно на 50 % более низкую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с лицами, которые не курят.

Эпилептические припадки и мании. Как и при применении других препаратов, действующих на ЦНС, пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе препарат Депулокса необходимо назначать при условии принятия мер предосторожности. Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать препарат Депулокса пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы нужно с осторожностью. Артериальное давление и сердцебиение. Дулоксетин ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза на фоне дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Депулокса следует применять с осторожностью пациентам, состояние которых может быть поставлено под угрозу увеличением пульса или повышением артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата Депулокса, следует решить вопрос об уменьшении дозы или постепенном прекращении его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией препарат Депулокса не следует применять (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Для информации о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. раздел «Способ применения и дозы». Синдром серотонина/злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты или триптаны), агентов, нарушающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей самой тяжелой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, ригидность мышц, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния. Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при инициации лечения и увеличении дозы. Препараты, содержащие траву зверобоя. Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Депулокса и препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum). Суицид. Большой депрессивный расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей (связанных с суицидальными событиями). Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Поскольку улучшение не может наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациентов следует тщательно контролировать, пока такое улучшение не наступит. Общий клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления. Другие психические заболевания, при которых следует назначать препарат Депулокса, также могут быть связаны с повышенным риском связанных с самоубийством событий. Кроме того, эти состояния могут быть сходными с большим депрессивным расстройством. Поэтому следует соблюдать те же меры предосторожности при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством, что и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Известно, что пациенты с историей связанных с самоубийством событий или те, кто проявляет значительные суицидальные мысли перед началом лечения, имеют больший риск суицидальных мыслей или поведения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантных лекарственных средств при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения его применения были зафиксированы случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами (особенно с высоким риском) во время применения препарата, особенно в начале лечения и при изменении доз. Пациенты (и лица, которые за ними ухаживают) должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и незамедлительно обратиться к врачу при их возникновении. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Зафиксированы единичные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения во время применения дулоксетина или сразу после прекращения его применения, как и при приеме других лекарственных средств со сходным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги. Применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет). Препарат Депулокса не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Связанные с самоубийством поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, учитывая клиническую потребность, решение о лечении все же принимается, пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития. Геморрагии. Сообщалось о нарушениях кровотечения, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ИОЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин увеличивает риск возникновения послеродового кровотечения. Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность. Гипонатриемия. При применении дулоксетина зафиксированы случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у пожилых людей, особенно в сочетании с условиями, приводящими к изменению баланса жидкости. Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациенты пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики. Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при внезапном прекращении лечения. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и ИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость уменьшения дозы. Наиболее часто описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2-3 месяцев или более). Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина 120 мг пациентам пожилого возраста с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует быть осторожными при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальным дозированием (см. раздел «Способ применения и дозы»). Акатизия/психомоторное беспокойство. Проявления акатизии (характеризуется субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождаясь невозможностью сидеть или стоять на месте) возникают в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным. Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин применяется под различными торговыми марками по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать одновременного применения нескольких из этих лекарственных средств. Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. С дулоксетином были зарегистрированы случаи повреждения печени, включая серьезное повышение уровня ферментов печени (>10-кратная верхняя граница нормы), гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них произошли в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Дулоксетин необходимо с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени. Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о длительной половой дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОЗС/ИОЗСН. Наличие сахарозы. Препарат нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции. Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врождённых пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, применявших дулоксетин в I триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, применявших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не дал убедительных результатов. В исследовании, проведённом в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует приблизительно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, применявших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство родов произошло в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведённом в США, эта связь не прослеживалась. Данные наблюдений в США подтвердили повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после приёма дулоксетина в течение месяца до родов. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение ИОЗСН во время беременности, особенно в конце беременности, может увеличивать риск стойкой лёгочной гипертензии у новорождённых (СЛГН). Хотя связь СЛГН с лечением ИЗЗСН не исследовалась, этот потенциальный риск не может быть исключён при применении дулоксетина с учётом соответствующего механизма действия (ингибирование повторного захвата серотонина). Как и при приёме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение первых нескольких дней жизни. Применение препарата во время беременности рекомендуется только в случае, если ожидаемая польза превышает риск. Необходимо рекомендовать женщинам во время приёма дулоксетина сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть. Грудное вскармливание. Согласно данным исследования, проведённого у 6 женщин в период лактации, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко у человека. Установленная доза для ребёнка из расчёта 1 мг на 1 кг массы тела составляет приблизительно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому грудное вскармливание во время приёма препарата Депулокса не рекомендуется. Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших материнскую токсичность.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Поэтому при возникновении седативного эффекта или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Большой депрессивный расстройство. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза – 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Дозировки свыше 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, были оценены с точки зрения безопасности. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, не отвечающие на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от увеличения дозы. Терапевтический ответ обычно наблюдается через 2-4 недель лечения. После закрепления антидепрессивного ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. У пациентов, отвечающих на дулоксетин, и при анамнезе повторных эпизодов большой депрессии следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг в сутки. Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приёма пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу необходимо увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов. Для пациентов с коморбидным большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также рекомендации по дозированию выше). Показано, что дозы до 120 мг в сутки эффективны и оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. При недостаточном эффекте лечения дозой 60 мг можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости. После закрепления ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приёма пищи. Дозы свыше 60 мг один раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределённые равномерно, были оценены с точки зрения безопасности в ходе клинических исследований. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительную межиндивидуальную вариабельность. Таким образом, некоторые пациенты, недостаточно отвечающие на 60 мг, могут получить пользу от более высокой дозы. Терапевтический эффект лечения наблюдается в течение 2 месяцев. У пациентов с неадекватным начальным ответом дополнительный ответ после этого периода маловероятен. Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (не реже чем каждые 3 месяца). Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозы только на основании возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует быть осторожными при лечении пожилых людей, особенно при применении препарата Депулокса в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, для которых данные ограничены. Пациенты с печёночной недостаточностью. Препарат Депулокса нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени. Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Для лечения пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат Депулокса не следует применять. Прекращение лечения. Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения препаратом Депулокса дозу следует постепенно уменьшать в течение не менее 1-2 недель, чтобы снизить риск реакции на отмену. Если нестерпимые симптомы возникают после уменьшения дозы или при прекращении лечения, рекомендуется вернуться к ранее установленной дозе. Впоследствии врач может продолжить уменьшать дозу, но более постепенно.

Дулоксетин не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зарегистрированы летальные случаи, прежде всего при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе примерно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, синдром серотонина, судороги, рвота и тахикардия. Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приёма препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Наиболее часто зарегистрированные побочные реакции у пациентов, получавших дулоксетин: тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых побочных реакций были лёгкими или средними, они обычно начинались на ранней стадии терапии и проходили даже при продолжении терапии. В таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при приёме дулоксетина, согласно данным, полученным из спонтанных сообщений и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьёзности. Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Инфекции и инвазии ларингит Со стороны иммунной системы анафилактическая реакция, повышенная чувствительность Со стороны эндокринной системы гипотиреоз Метаболические нарушения сниженный аппетит гипергликемия (особенно у больных сахарным диабетом) дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ 6 Со стороны психики бессонница, агитация, снижение либидо, тревожность, аномальный оргазм, аномальные видения суицидальное мышление 5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия суицидальное поведение 5,7, мания, галлюцинации, проявления агрессии и злости 4 Со стороны нервной системы головная боль, сонливость головокружение, летаргия, тремор, парестезия миоклония, акатизия 7, нервозность, расстройства внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон серотониновый синдром 6, судороги 1, психомоторное беспокойство 6, экстрапирамидные расстройства 6 Со стороны органов зрения расплывчатость изображения мидриаз, нарушения зрения глаукома Со стороны органов слуха и лабиринта звон в ушах 1 головокружение, боль в ушах Со стороны сердца ощущение сердцебиения тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо) Со стороны сосудов повышение артериального давления 3, приливы потеря сознания 2, артериальная гипертензия 3,7, ортостатическая гипотензия 2, ощущение холода в конечностях гипертонический криз 3,6 Со стороны дыхательной системы зевота ощущение сжатия в горле, носовое кровотечение интерстициальное заболевание лёгких 10, эозинофильная пневмония 6 Со стороны пищеварительного тракта тошнота, сухость во рту запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм желудочно-кишечные кровотечения 7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия стоматит, наличие крови в испражнениях, неприятный запах изо рта, микроскопический колит 9 Со стороны гепатобилиарной системы гепатит 3, повышенный уровень печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени печёночная недостаточность 6, желтуха 6 Со стороны кожи и подкожной клетчатки повышенное потоотделение, высыпания ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, фоточувствительность, повышенная склонность к образованию синяков синдром Стивенса‒Джонсона 6, ангионевротический отёк 6 кожный васкулит Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани мышечно-скелетная боль, мышечный спазм подергивание мышц, ощущение скованности мышц тризм Со стороны почек и мочевого пузыря дизурия, полакиурия задержка мочи, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи аномальный запах мочи Со стороны репродуктивной системы эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции гинекологические кровотечения, нарушения менструального цикла, половые расстройства, тестикулярная боль симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение 6 Общие расстройства падения 8, утомляемость боль в груди 7, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушение походки Проведённые исследования снижение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови повышение уровня холестерина в крови 1 Случаи судорог и звона в ушах наблюдались после прекращения лечения. 2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения. 3 См. раздел «Особенности применения». 4 О случаях агрессии и злости сообщали в начале лечения и после прекращения лечения. 5 О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщали в начале лечения и сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). 6 Установленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. 7 Статистически значимо не отличаются от плацебо. 8 Случаи падений были чаще у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет). 9 Ожидаемая частота на основе всех данных клинического испытания. 10 Прогнозируемая частота на основе плацебо-контролируемых клинических испытаний. Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущения поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), утомление, сонливость, агитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение. Обычно для СИОЗС и ИОЗСН эти события являются лёгкими или средними и самокупирующимися, однако у некоторых пациентов они могут быть серьёзными и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счёт снижения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, принимавших дулоксетин. HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, длившейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, принимавших дулоксетин, тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска. Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось. Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков похож на наблюдаемый у взрослых. У детей при приёме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов, получавших плацебо. Впоследствии в течение 4-6 месяцев пациенты в среднем восстанавливались до ожидаемого базового уровня массы тела, исходя из данных популяции сверстников по возрасту и полу. В исследованиях до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1 % в росте (снижение на 2 % у детей в возрасте 7-11 лет и повышение на 0,3 % у подростков (12-17 лет)) при лечении дулоксетином педиатрических пациентов. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

30 мг: по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке; 60 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистеров в коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited

Юнит III, Формулейшн Плот № № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.